7 - AMPCfusion

UE11 – Parcours
Pharmacogénétique - n°5
23/03/16
Jean Marc Treluyer
RT : Marie Adeline Migeon
RL :
Pharmacologie de la douleur
variabilité de la réponse aux médicaments dans les cas
de l’enfance et de la grossesse
I.
Pharmacologie de la douleur
A. Définition de la douleur
B. Physiologie de la douleur
C. Traitement de la douleur
a) Les antalgiques
b) Quelques exemples
D. Raisonner face à une réponse variable à un médicament
II.
Spécificité pharmacologiques de la réanimation pédiatrique
A. Evaluer la dose pédiatrique
B. Facteurs de différences aux étapes ADME
a) Maturation des CYP : différences à la phase I
b) Maturation des transporteurs : différences à l’absorption
c) Autres enzymes : différences à la phase II
III.
Médicaments et grossesse
A. Quelques réflexions sur la recherches
B. Quelques exemples et problèmes de la
médicaments
C. De nouvelles perspectives de recherche
réponse aux
Mot du RT :
Le prof a dit que POUR SES COURS UNIQUEMENT le partiel sera soit sous forme de QCM, soit trois
questions courtes (en fonction du temps qu’il aura pour préparer). Il a rappelé que le message de
ce parcours est de comprendre qu’il y a une variabilité inter-individuelle dans la réponse aux
médicaments, et quels sont les moyens que l’on peut mettre en œuvre pour mettre en évidence et
exprimer cette variabilité.
La première partie du cours est exactement celui qu’il nous a fait le premier jour de l’année (sur
la douleur), donc mes notes proviennent surtout de ce cours là, car il est passé très vite
I.
Pharmacologie de la douleur
A. Définition de la douleur
Définition de la douleur: expérience sensorielle et émotionnelle subjective désagréable
transmise par le système nerveux
Cette définition implique que pour un stimulus donné on peut avoir différentes réactions
entre les patients et pour un même patient selon son état
B. Physiologie de la douleur
Stimuli algogène : mécanique, thermique, chimique ; Les nocicepteurs sont connectés à
des fibres nerveuses amyéliniques caractérisées par une vitesse de conduction lente
Substance algogènes : libérées par les lésions tissulaires (histamine, sérotonine) et vont
stimuler les nocicepteurs
3 types de douleurs :
- Nociceptive : générée par des nocicepteurs
- Neurogènes : par le nerf lui-même (section du nerf lors d’une amputation)
- Psychogène : existe en l’absence de lésion, peut être réellement ressentie par le
patient
Nocirécepteurs : terminaison des fibres nerveuses sensitives
Différentes sensibilités :Thermique, mécanique, chimique, électriques, distension et
traction dans les viscères
Peau, viscères, muscles ; Très bonne distribution dans la peau, plus précis ; peu précis
dans les viscère, douleur plus diffuse
3 fibres nociceptives :
A bêta : myélinisée, conduction rapide (proprioception)
A delta : myélinisés, (thermique)
C : plus lentes, amyélinisées
Transmission de la douleur : succession de trois fibres nociceptives, la première entre le
lieu de la sensation et le ganglion rachidien (qui contient les corps cellulaires), puis une
dans la moelle épinière jusque dans le thalamus, enfin la troisième entre le thalamus et la
zone du cerveau concernée.
C. Traitement de la douleur
Evaluation de la douleur par échelle visuelle analogique (EVA) (réglette qui permet de
quantifier la douleur, par autoévaluation, sur une échelle de 0 à 10), au départ pour
prescrire, et ensuite pour évaluer l’effet d’un antalgique
D’autres échelles chez les enfants (EVENDOL : mimiques, mouvements, positions,
relations avec l’environnement)
Comment traiter la douleur ?
Prise en charge psychologique (rassurer les patients, expliquer)
Moyens non médicamenteux (traitement de la cause, immobilisation d’un membre en cas
de fracture, utilisation d’eau sucrée chez les enfants et nouveaux nés)
Traitements locaux : crème Emla,
Traitements associés
Traitements adjuvants (myorelaxant, antispasmodiques,…)
a) Les antalgiques
Classification des antalgiques
Centraux/périphérique (difficile à faire car souvent deux à la fois)
Morphiniques/non morphiniques
Fort/faible
Classification de l’OMS :
Niveau 1 : non opioïdes (paracétamol, AINS, aspirine)
Niveau 2 : opioïdes pour douleurs faibles (codéine, mais presque tous retirés du marché)
Niveau 3 : morphiniques
Notion d’efficacité et de puissance
Efficacité : niveau d’antalgie maximum que l’on peut obtenir
Puissance : concentration pour obtenir 50% de l’effet antalgique maximum ; liée à la dose
nécessaire pour obtenir un effet (caractéristiques pharmacocinétique et affinité pour le
site d’action)
b) Quelques exemples
Protoxyde d’azote (Meopa) : analgésique de surface, inhalation, agit très rapidement, pas
de dépression respiratoire
Crème EMLA : anesthésique de surface pour ponctions
Traitements adjuvants
Codéine : métabolisé en norcodéine par le CYP3A4 (inactif) et morphine par le CYP2D6
(actif) -> c’est la quantité de CYP2D6 qui influent sur l’efficacité, inefficacité ou toxicité de
la codéine
Ne devrait pas être très utilisé, car en fonction du métabolisme du patient, on peut avoir
une inefficacité ou une accumulation de morphine ; de nombreux effets indésirables
(décès par détresse respiratoire chez des enfants traités ou allaités par une mère traitée
et métaboliseur ultra rapide) ; la morphine est éliminée par glucuroconjugaison qui est
inactive chez l’enfant ;
La mise en évidence des effets indésirables est difficile à faire, car ils ne surviennent que
pour 1/5000 patients
Tramadol : antalgique encore très utilisé, métabolisé par un mécanisme compliqué et
impliquant des polymorphismes génétiques sur les CYP, influence génétique très
importante, présente certainement les mêmes effets indésirables que la codéine, mais il
est encore pas mal utilisé
Antalgiques de niveau 2,par voie orale -> bon compromis avant de prescrire de la
morphine, pas beaucoup d’autres solutions à offrir pour les patients douloureux en ville
Pour savoir si le patient est métaboliseur rapide, on n’a pas le temps de faire un test
génétique (la douleur est une situation aigue), il est plus utile pour les pathologies
chroniques
Autre source de variabilité
- Pharmacocinétique (administration-récepteurs) et
pharmacodynamique
(récepteur-effet)
- Variation aux 4 étapes ADME
- Variabilité dans les récepteurs morphiniques : difficile à percevoir (biopsie
cérébrale…)
- Pharmacogénétique (au niveau des cytochromes)
- Passage au niveau de la barrière hématoencéphalique qui dépend de
transporteurs qui la régule
D. Raisonner face à une réponse variable à un antalgique
Un patient qui répond mal à la morphine :
 Variations au niveau ADME
- Molécule antagoniste des récepteurs de la morphine (narcan) -> problème
d’absorption
- Distribution : liaison aux protéines transporteurs dans le sang, interactions
normalement augmentent la forme libre, et donc augmentent l’efficacité
-

-

-
Induction de la glucuroconjugaison (anti-épileptiques : phénobarbital,
antibiotiques : rifampicine, antirétroviraux) -> augmentation de l’élimination
Insuffisance rénale -> augmentation de la biodisponibilité, augmentation de
l’efficacité (donc pas dans ce cas là)
Facteurs environnementaux
Pathologies associées : diarrhée
Médicaments qui modifient le pH gastrique (IPP ou pansements gastriques :
empêchent l’absorption -> toujours vérifier parce que c’est très fréquent)
Etat nutritionnel : obésité ou anorexie, posologies sont les mêmes, mais ça n’a pas
la même conséquence en terme de concentration plasmatique
Facteurs génétiques
Causes génétiques constitutionnelles
Pharmacogénétique
Causes liées au développement : âge, grossesse
 Problème de l’observance
Il ne prend pas le médicament, problème d’observance dans les traitements chroniques
(10% ne le prennent pas d’emblée, puis le nombre baisse progressivement jusqu’à 50%
environ), pour des maladies graves (diabètes, HTA, épileptiques), avec des formes
intermédiaires (ne le prennent pas très bien, changent leurs habitudes, horaires,
quantité,…) -> explique une grande partie de la variabilité, difficile à appréhender parce
que le patient ne veut pas vous décevoir, interrogatoire peu fiable, carnets où le patient
note, ramener les boîtes à la consultation, pilulier électronique
II.
Spécificités pharmacologiques en réanimation pédiatrique
Notion de variabilité : entre efficacité et toxicité
La variabilité génétique concerne les transporteurs et les enzymes du métabolisme
Ex : influence du polymorphisme du CYP2C19 (10% des patients sont métaboliseurs
lents), métabolise les AVK notamment, le voriconazole (antifongique utilisé chez les
patients immunodéprimés qui font des infections fongiques plus facilement) -> les
polymorphismes induisent des concentrations plus ou moins grandes, et donc des effets
et une toxicité variable
A.
Evaluation de la dose pédiatrique
Est-ce que le médicament a une efficacité élective chez l’enfant ? Quelle posologie chez
l’enfant ?
On utilise les données adultes et on adapte avec une règle de trois mais c’est pas la bonne
méthode
Dose pédiatrique=dose adulte x poids de l’enfant/70
La dose pédiatrique dépend d’un facteur F qui n’est pas proportionnel, mais prend en
compte l’allométrie, ce qui le rend difficile à prévoir ; facteur 0,75 en exposant ce qui crée
une sous exposition chez le petit enfant et une sur exposition chez le grand enfant
Dose pédiatrique = dose chez l’adulte x (poids/70)0,75
Le poids relatif des organes par rapport au poids total est plus important chez les petits
enfants -> plus d’élimination -> il faut donner plus de médicament
On peut arriver à prédire avec la règle allométrique pour les enfants au délà de 6 mois
(courbes confondues entre la prédiction et la dose efficace), mais on n’arrive pas à bien
prédire pour les enfants de moins de 6 mois -> pourquoi ?
B.
Facteurs de différences aux étapes ADME
a) Maturation des CYP : différences à la phase I
Les plus grandes différences entre l’enfant et l’adulte face aux médicaments se trouvent
au niveau du métabolisme. En effet, il implique les CYP450 dont la quantité et l’expression
varie beaucoup entre les enfants et les adultes, avec des modifications très importantes
dans les premiers mois de vie.
Ex : CYP2C non présent à la naissance, puis augmente très rapidement après la naissance
(en quelques mois) -> il faut tenir compte de ça pour calculer les posologies
Ibuprofen : permet de fermer le canal artériel entre l’aorte et l’artère pulmonaire si le
shunt persiste ; les AINS inhibent les prostaglandines qui interviennent dans l’ouverture
du canal artériel -> l’ibuprofen est donné comme traitement avant d’envisager une
fermeture chirurgicale
Très efficace dans les premiers jours de vie et moins ensuite (avant 50h de vie la clairance
est très faible comparativement à après)
Recommandations : 10 mg/kg pour les enfants de moins de 70h de vie et 14 mg/kg après
-> tenir compte de l’âge
Chaque CYP450 a un profil de maturation différent : pas de relation mathématique unique
qui permet de prédire le devenir des médicaments jusqu’à 6 mois de vie
4A vie fœtale, 1A2 après quelques mois
Ex des CYP3A : métabolise beaucoup de médicaments
Plusieurs isoenzymes du CYP3A qui évoluent différemment, switch entre le CYP3A7 et
CYP3A4 entre la vie fœtale -> problème pour les médicaments qui ne sont métabolisés
que par un type de CYP3A, même si globalement la quantité de CYP3A reste la même entre
la vie fœtale et les premiers mois de vie
Ex : cisapride contre le RGO -> augmente le risque de QT long
Métabolisé par le 3A4 mais pas le 3A7 -> le cisapride va s’accumuler chez le nouveau né
alors qu’il est bien métabolisé et éliminé chez l’enfant plus âgé
Régulation par des mécanismes de méthylation de l’ADN, échange entre le 3A4 et le 3A7
b) Maturation des transporteurs : différences d’absorption
différence de la P lipoprotéine, diminuée chez l’enfant -> barrière intestinale moins forte
-> médicament passe plus, plus efficace et plus toxique
c) Autres enzymes : métabolisme de phase II
Différence au niveau des enzymes de phase II (glucuroconjugaison) : plus active chez le
nourrisson et l’adulte par rapport au nouveau né
Maturation des enzymes du métabolisme variable selon les enzymes, maturation
différentes en fonction de l’âge post natal
En bref : Limiter les prescriptions, évaluer (plus facile, car maintenant il est obligatoire de
l’évaluer chez l’enfant pour les nouveaux médicaments)
III. Médicaments et grossesse
On prescrit beaucoup de médicaments aux femmes enceintes en France, alors que la
grossesse n’est pas une maladie et les enfants n’en sont pas moins malades ; on leur
prescrit tous les types de médicaments, alors qu’on sait peu de choses sur ces
médicaments (sur leurs effets, effets indésirables sur la femme et le fœtus) -> paradoxe
A.
Quelques réflexions sur la recherche
Test des médicaments : d’abord sur l’animal en gestation ; pose des problèmes éthiques
de le tester sur des femmes enceintes
Peu de situations aussi extrêmes telles que la femme enceinte doive absolument prendre
le médicament car il y a risque de mort pour elle
Essais cliniques : contraignants à causes des protocoles à établir ; les femmes enceintes
sont systématiquement exclues des essais cliniques pour des raisons éthiques, sauf si c’est
un médicament destiné à une pathologie spécifique de la grossesse, mais il y en a peu
Pharmacocinétique de population : suivi de femmes enceintes qui ont pris le médicament
Limiter les prescriptions chez les femmes enceintes dans tous les cas
Comment évaluer les médicaments au cours de la grossesse ?
- utiliser les prescriptions déjà utilisées : récupérer toutes les informations sur ces
médicaments et leurs effets, nécessite des cohortes de patient, beaucoup de temps
et d’argent, difficile à évaluer quand ce ne sont pas des malformations visibles à la
naissance, ou qui augmentent le risque de cancers à l’âge adulte -> très compliqué
à mettre en évidence, croiser la prise de médicaments pris par la femme enceinte
et la consultation de l’enfant devenu adulte, donc sur le long terme
- essais cliniques : difficile chez les femmes enceintes, mais peuvent être utiles,
exemple du VIH et ZT -> on a montré qu’on passait de 25% à 5% de risque de
contamination
- études de phase 4 (à long terme) sur des grandes cohortes
stratégie actuelle : Développement du médicaments sans essais sur femmes enceintes,
utilisation hors AMM et études rétrospectives
Thalidomide, distilbène -> médicaments à foetoxicité qui ont été découvert en post –AMM
face aux malformations visibles qu’ils ont induit
Statistiquement dans les cohortes, très peu contiennent des informations sur l’enfant
nouveau né et un peu plus grand
B.
Quelques exemples et problèmes dans la réponse des femmes
enceintes
Fuconazole : cohorte danoise, 1 millions d’enfants de mères traités
Ont regardé les malformations à la naissance uniquement ; une différence significative
uniquement
Ondansetron (anti vomitif) : pas de différence significative en fonction de la prise ou non
Relation entre le statut génétique des patients et les effets indésirables : ex du tabac,
influence sur la prématurité, prend en compte la GST (détoxification) -> interaction entre
les deux facteurs pour la prématurité, et la GST influe beaucoup sur la toxicité du tabac
Polymorphisme génétique des transporteurs : un médicament peut être toxique chez une
femme et pas une autre
Une femme qui exprime peu la P lipo protéine, augmentation x6 du risque de fente
palatine si elle prend des médicaments -> concerne au moins 30% de la population
C.
de nouvelles perspectives de recherche
Approches expérimentales : mécanismes du transport des médicaments au niveau du
placenta, large famille de protéines transmembranaires, grande variété de substrats
P lipoprotéine : dépend du terme (augmentation de l’expression en fonction du terme) et
différence entre l’homme et la souris -> mauvaise utilisation de modèles animaux
Transporteurs induits : dexaméthasone, corticoïde qui fait maturer le poumon, donné
souvent en fin de grossesse lorsqu’il y a un risque de prématurité -> augmente
l’expression de P lipoproténe -> les médicaments passeront moins dans le placenta
Etudes ex vivo : on prend un placenta, on reconstitue la perfusion placentaire des deux
côtés permet d’observer le passage de la barrière placentaire, comparaison de
médicaments -> limite la prise de risque
Modèles mathématiques pour simuler et prédire la réaction chez une femme enceinte
FICHE RECAPITULATIVE
Blabla blabla c’est très important
Et ne pas oublier blabla !