Mécanismes de l’immunosurveillance anti-tumorale
Quelques définitions
Caractéristiques générales des ₵ tumorales
Caractéristiques générales

Le cancer est dû à des altérations génétiques qui perturbent l’équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération ₵ᴿ




Rupture de dialogue avec son environnement
Autosuffisance
Capacité réplicative et expansion
Immortalité







Autosuffisance en signaux de croissance
Echappement à l’apoptose
Insensibilité aux signaux antiprolifératif
Angiogénèse
Développement des capacités invasives et métastases
Capacité à échapper à la reconnaissance par le SI
Potentiel réplicatif illimité
Homéostasie tissulaire repose sur le contrôle de la division ₵ᴿ

L’homéostasie est un équilibre entre prolifération (division) et différenciation des ₵

La division ₵ᴿ est régulée, + ou -, par l’intégration des signaux de l’environnement par la ₵ et par l’expression de nombreux gènes

Dans ce processus, tout gène pouvant devenir transformant par mutation ou par surexpression est un oncogène
Oncogène
Oncogène

Un oncogène est un gène dont l’expression favorise la survenue d’un cancer

L’oncogène résulte de la modification ou de la surexpression d’un gène normal, de ce fait baptisé proto-oncogène qui engendre une
transformation physiologique de la ȼ. Il peut s’agit de gène dont les propriétés des produits sont modifiés par mutation ou dont
l’expression n’est pas corrélée au cycle ȼʳ normal (gène impliqué dans le contrôle de la division ȼʳ)
Proto-oncogène : protéines de régulation de la croissance ₵ᴿ
Gène suppresseur de tumeur : protéines qui préviennent la croissance ₵ᴿ incontrôlée
Addictions
Addiction oncogénique

Dépendance de la ₵ tumorale vis-à-vis des modifications générées par l’oncogène en terme de prolifération de survie et d’invasion

La suppression de l’oncogène induit une restauration partielle des propriétés natives de la ₵

On parle également de « driver oncogénique »
Dérégulations et conséquences

Mutation et autonomisation du récepteur

Activation continue du cycle ₵ᴿ

Activation constitutive des protéines de signalisation e absence de signal en amont

Résistance vis-à-vis de la † ₵ᴿ programmée

Modification phénotypiques et structurale, perte d’adhérence
 Rupture du dialogue entre la ₵ tumorale et les signaux classiques de l’environnement.
Le modèle historique de l’addiction oncogénique
Leucémie Myéloïde Chronique





600 nouveaux cas en France par an
Hémopathie maligne du groupe des Σ myéloprolifératifs chroniques
Prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granuleuse
Anomalie acquise monoclonale d’une ₵ souche pluripotente
Translocation t(9,22) ou chromosome Philadelphie avec association du gène ABL (chr 9), et du gène BCR (chr 22)
BCR (22q11)

Fonction
Localisation cytoplasmique
Sérine/thréonine kinase possédant un domaine d’oligomérisation
Activation ȼʳ passant par les protéines Ras
ABL (9q34)

Fonction
Localisation nucléaire et cytoplasmique
o Nucléaire : rôle majeur dans la régulation de l’apoptose après dommages de l’ADN
o Cytoplasmique : fonction possible dans les signaux d’adhésion ȼʳ
Oligomérisation de la protéine de fusion BCR-ABL → ↗ activité kinase d’ABL ++

Induction de la prolifération ₵ᴿ (Ras/MAPK)

Inhibition de l’apoptose (↗ production Bcl2)

Anomalie d’adhésion ₵ᴿ : perte d’adhérence aux ₵ stromales (prolifération anarchique des progéniteurs leucémiques)
Imatinib (Glivec®) : inhibiteur de l’activité tyrosine kinase

1996 : identification d’un inhibiteur des molécules à activité tyrosine kinase (TK)
Agit au niveau de la poche ATP de la portion ABL de BCR-ABL
Aucun effet inhibiteur sur l’activité TK d’autres récepteurs (VEGFR et EGFR)

1998 : introduction de cet inhibiteur (initialement appelé CGP57148, STI571 puis l’imatinib mésylate) en clinique
Principe de l’immunosurveillance anti-tumorale
Immunosurveillance : propriété du SI à reconnaître et détruire les ₵ transformées



1909 : Paul Ehrlich : postulat : cancer survient spontanément in vivo et le SI est capable à la fois de le reconnaître et aussi de s’en
protéger
1950 : Lewis Thomas et McFarlane Burnett. Théorie : les effecteurs ₵ᴿ du SI patrouillent activement le corps afin d’identifier et
d’éradiquer les ₵ tumorales naissantes
1970 : identification des ₵ T : ₵ effectrices responsables de l’immunosurveillance
Arguments pour et contre
Arguments pour
Expérience 1

Injection de ₵ tumorales dans des souris syngéniques (= clones)

Développement tumoral (sans métastases)

Exérèse de la tumeur

2ème injection de ₵ tumorales

Absence de développement tumoral
 Immunisation de souris par des ₵ tumorales prévient la réimplantation de ces tumeurs
Expérience 2

Injection de ₵ tumorales

Développement tumoral

Prélèvement des cellules circulantes (LT) et injection des LT de la souris A à la souris B

Injection de ₵ tumorales à la souris B

Absence de développement tumorale
 Protection médiée et transférée par les lymphocytes
 Concept controversé et abandonné jusqu’en 1990
Arguments récents et modèles animaux

↗ du taux d’apparition de tumeurs spontanées ou induites chez des souris immunodéficientes
Alymphoïde (RAG -/-) ou déficits spécifiques : LT, LNK
IL12/IFN γ
Perforine…
Arguments contre


Peu d’évidences de cancer spontané chez les souris nude athymiques → mais présence de ₵ NK
Incidence ↗ de cancers chez des patients présentant un déficit immunitaire acquis de type ₵ᴿ touchant les LT → mais principalement des
cancers viro-induits
Σ de Kaposi (HHV8) LMNH et SIDA
Lymphome et EBV
Cancer du col de l’utérus et papillomavirus

Incapacité de l’organisme atteint de déficit de l’immunité ₵ᴿ à éliminer ces virus et leur persistance prolongée chez l’hôte
favoriserait le développement de tumeurs
Les données actuelles sur l’immunosurveillance chez l’Homme
Cancers et déficits immunitaires primitifs

↗ de l’incidence des cancers, chez les patients présentant un DIH
Ataxie télengiectasie : anomalies qualitatives et quantitatives des LT (hypoplasie thymique) et déficit en IgG2, IgG4 et IgA →
incidence accrue de lymphomes, leucémies T et maladies de Hodgkin
Σ de Wiskott-Aldrich (mutation de WAS codant pourla protéine WASP, intervenant dans la polymérisation de l’actine) → déficit
immunitaire combiné → risque accru de développer un Σ lymphoprolifératif secondaire à une infection par EBV
Cancers et TT immunosuppresseurs



Incidence accrue de cancer au cours de certaines immunodéficiences induites
Transplantés cardiaques : cancer pulmonaire X2 à 25, LMNH x20
Transplantés rénaux : cancer de la peau (non-mélanome) x200
Présence de ȼ tumorales de manière infra-clinique contrôlées par le SI (phase d’équilibre) et l’immunosuppression a déclenché
l’apparition du cancer
Certains LMNH régressent spontanément lors de l’arrêt des immunosuppresseurs

Relation entre le développement de ces cancers et l’immunosuppression
Effet GVL


Les allogreffes MO non déplétées en LT du donneur : plus faible risque de rechute leucémique que les allogreffes déplétées en LT
Effet anti-leucémique des LT → ↘ risque de récidive
TT des rechutes par DLI (donor lymphocyte infusion)
Régression tumorale


Spontanée (cancer rein et mélanome) corrélée à la présence de LT cytotoxique dirigés contre les ₵ tumorale
Après radiothérapie : régression des métastases non-traitées
Infiltrat lymphocytaire tumoral


Présence d’infiltrats inflammatoires de lymphocytes dans les tumeurs
Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL)
Corrélatin avec le pronostic (cancer du sein, ovaire, mélanome, adénocarcinome colique) notamment la présence de T CD8 mémoire
Présence de nombreux lymphocytes activés dans les ganglions draînants

Composante immunitaire intra-tumorale (nature ₵ᴿ) = nouveau biomarqueur
Reconnaissance des ₵ tumorales par le SI
Mise en évidence d’Ag associés aux tumeurs

Les ₵ tumorales non immunogènes portent un Ag « trop faible » pour induire une RI mais cet Ag peut servir de cible à une RI
préalablement induite
Les Ag tumoraux
Immunogénicité des tumeurs : Ag associés aux tumeurs

Des centaines d’Ag associés aux tumeurs et reconnus par le SI ont ensuite été identifiés
Ils sont classés en 5 groupes
Ag du groupe « cancer-testis »



Ag non exprimés dans les tissus normaux (expression ectopique par les ₵ germinales)
Expression dans les tissus sains testiculaires, pas de présentation CMH-1
Expression partagée par différents types histologiques de tumeurs et présentation CMH-1
Ag de différenciation

Ag de lignées, exprimés par les tissus sains et pathologiques → expression parfois dérégulée
Mélanocytaire
Prostatique
Gènes normaux surexprimés ou exprimés de façon aberrante




Exprimés à des niveaux faibles dans les tissus sains
Surexprimés dans différentes tumeurs
HER2/neu : cancer du sein
MUC-1 : différents cancer
Ces Ag de tumeurs peuvent servie de cibles de LT chez de nombreux patients, naturellement ou de façon thérapeutique
Risque d’auto-immunité pour les Ag de différenciation, voire surexprimés
Ag uniques et/ou spécifiques

Exclusivement exprimés par les ₵ tumorales : NéoAg
Mutations ponctuelles
Protéines chimériques
Ag dérivés d’agents pathogènes



VHB et VHc : cancer du foie
HPV : cancer du col de l’utérus
H. Pÿlori : cancer de l’estomac
Les acteurs de l’immunité anti-tumorale
La RI innée : 1ère ligne de défense

Facteurs solubles (complément)

₵ dont les granulocytes, mastocytes, macrophages, ₵ dendritiques (DC) et les ₵ NK
La RI adaptative se développe plus lentement mais se caractérise par une ↗ de la spécificité antigénique et une mémoire

LB

LT CD4 et CD8
Des ₵ cytotoxiques se trouvent à l’interface de l’immunité innée et adaptative

₵ T NK (NKT) et les LT invariants
Mécanismes effecteurs de la réponse anti-tumorale

Ȼ cytotoxique
LT CD8
T γδ
NK
Perforine/granzyme


Moindre rôle pour les ȼ B et les AC
Cytokine : IFN γ
Activation ȼʳ
Action anti-tumorale et anti-proliférative
Action sur la présentation antigénique
Récepteurs de l’immunité innée (PRRs)

Induction
LT CD4 Th1 (IFN γ)
IL12 (IFN γ)
CPA
RI innée anti-tumorale : activation des CPA
L’activation du SI inné est nécessaire à l’induction de la RI adaptative
DAMPS : signaux de danger produits par les cellules tumorales
Conséquences de l’activation des phagocytes
Les DC matures peuvent activer les TCD4 et les TCD8

Les ȼ dendritiques peuvent internaliser des particules
exogènes via après reconnaissance par les PRR
→ Dégradation par la voie endo-lysosomale et présentation
par les molécules CMH de classe II aux TCD4

Certains antigènes (< 200nm) peuvent être internalisés par la
ȼ par une voie non-endocytique
→ Dégradation par le protéasome et présentés par les
molécules CMH de classe I aux TCD8
Activation des ȼ NK
Les lymphocytes T innés : LTγδ



LT innés
Populations homogènes avec répertoires restreints
Tissu : Vδ1 activés par des molécules non identifiées tumorales
Sang : Vδ2 activés par des métabolites phosphatés des tumeurs
Costimulation par NKG2D
Les lymphocytes NKT





LT innés
0.01 à 1% des LTCD3+
Répertoire TCR semi-invariant
Restreints par CD1d (monomorphe) + glycolipides
Deux modes d’activation
Ag exogène
Ag endogène
Interaction des ȼ de l’immunité innée au cours de la réponse anti-tumorale


Recrutement des ȼ innées par des signaux inflammatoires
Activation réciproque des macrophages / ȼ dendritiques et des lymphocytes innés
Par la tumeur (signaux de danger, ligands de NKG2D)
Par l’axe IL-12/ IFNγ

IFN γ
Action directe anti-proliférative et apoptotique
Activation des macrophages
↗ de l’inflammation et production de chimiokines (recrutement ȼʳ)
↗ présentation Ag

Destruction tumorale
Macrophage : TNFα, radicaux oxygénés
LT innés : perforine
Les deux phases de la RI anti-tumorale
Phase initiale : recrutement au sein de la tumeur de ȼ innées



NK, macrophages, DC, LT γδ, LT NKT
Molécules de stress activent les NK et γδ: effet lytique direct
Communication inter-ȼʳ activant une boucle d’amplification positive
Phase secondaire





Les DC phagocytent des débris ȼʳ et maturent
Migration dans les ganglions drainant
Activation des LT CD4 (Th1) et CD8 (présentation croisée)
Migration des LT effecteurs dans la tumeur
Destruction des ȼ tumorales par les LT CD8 cytotoxiques (perforine)
Les DC matures peuvent activer les TCD4 et TCD8 et stimuler la réponse adaptative
1ère ligne de défense contre la progression des ȼ cancéreuses
→ les ȼ de l’immunité innée (macrophages, NK et NKT)





Les PAMPs à la surface des ȼ tumorales sont reconnus par les récepteurs PRR des précurseurs des DC, macrophages, NK, NKT
Les DC sécrètent de l’IFNα, qui active les ȼ de l’immunité innée
Suite à l’internalisation d’antigènes présents dans le milieu extra-ȼʳ
Les DC subissent un processus de maturation essentiel pour l’activation des ȼ de l’immunité adaptative
L’activation des LT CD8 cytotoxiques conduit ainsi à la lyse spécifique (TCR/CMHI-peptide dépendant) des ȼ tumorales
L’échappement des tumeurs à la RI
Immunogénécité





Certains Ag tumoraux sont faiblement immunogènes
Répression de l’expression de ces Ag
Inhibition de l’apprêtement de l’Ag
Au niveau des protéines transporteurs TAP
Au niveau du protéasome
Inhibition de l’expression des CMH
Mutation génique
Au niveau de la B2M
Perte de réponse à l’IFN
Au niveau des mécanismes effecteurs
Inhibition des lymphocytes effecteurs

IDO (indoleamine 2,3 dioxygénase) : catabolise le tryptophane

IL10, TGF-β : cytokine immunosuppressive

Galectine 1 : inhibe l’activation des LT

Formes solubles des ligands de NKG2D (MIC) : inhibe la cytotoxicité

Sur-expression de FasL : tue les lymphocytes activés (exprimant Fas)

PD*L1 : inhibe les LT CD8 effecteurs PD-1+
Résistance des ȼ tumorales à l’apoptose

Surexpression des protéines anti-apoptotiques
Génération d’un environnement suppresseur de RI



DC suppressives (tolérogènes) et LT reg
Macrophages M2 et Th2
Myeloid-derived suppressor cells
→ inhibition de la réponse immunitaire

Les 3 E de la RI anti-tumorale : Elimination, Equilibre, Evasion
Concept d’immunoediting
Observations expérimentales

Les tumeurs qui évoluent dans un animal immunocompétent sont plus résistantes à la réponse anti-tumorale que celles qui poussent
dans un animal immunodéficient
La RI anti-tumorale exerce une pression de sélection sur les ȼ tumorales

† des ȼ sensibles

Sélection par mutation des clones moins immunogéniques et plus immunosuppresseurs pouvant échapper au système immunitaire
Instabilité génétique ?
Effets délétères de l’inflammation : angiogénèse par ex

Le SI sculpte la tumeur qui devient progressivement insensible à la RI
→ analogie avec les microorganismes, en particulier les virus (VIH)
Conclusion et points à retenir
Les tumeurs peuvent être reconnues et détruites par le SI

Signaux de danger

Ag des tumeurs


Intérêt pronostic : TIL
Possibilités d’intervention à visée thérapeutique
Les principaux acteurs de la RI anti-tumorale sont les Lymphocytes NK et LT CD8 (perforine), et l’axe IL12/IFNγ
Le SI a également un effet délétère : l’inflammation chronique favorise la carcinogénèse et l’angiogénèse, et la RI sélectionne les tumeurs
agressives
 Règle des 3 E : élimination, équilibre, évasion
Nombreuses possibilités d’intervention thérapeutique

AC monoclonaux : avancée majeure

Thérapie ȼʳ : plus complexe mais prometteuse
Trouver les schémas thérapeutiques adaptés à chaque cancer et à chaque patient
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Les acteurs de l`immunité anti