RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1 Page 1 sur 22 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Fentanyl Matrix Mylan 12 microgrammes/heure, dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan 25 microgrammes/heure, dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan 50 microgrammes/heure, dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan 75 microgrammes/heure, dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan 100 microgrammes/heure, dispositif transdermique 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 12 microgrammes/heure contient 2,1 mg de fentanyl sur une surface de 5,25 cm2, libérant 12,5 microgrammes de fentanyl par heure (le dosage est défini à 12 microgrammes/heure mais la vitesse de libération du dispositif transdermique est de 12,5 microgrammes/heure). Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 25 microgrammes/heure contient 4,2 mg de fentanyl sur une surface de 10,5 cm2, libérant 25 microgrammes de fentanyl par heure. Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 50 microgrammes/heure contient 8,4 mg de fentanyl sur une surface de 21,0 cm2, libérant 50 microgrammes de fentanyl par heure. Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 75 microgrammes/heure contient 12,6 mg de fentanyl sur une surface de 31,5 cm2, libérant 75 microgrammes de fentanyl par heure. Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 100 microgrammes/heure contient 16,8 mg de fentanyl sur une surface de 42,0 cm2, libérant 100 microgrammes de fentanyl par heure. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Dispositif transdermique Dispositif transdermique rectangulaire translucide portant une inscription à l’encre blanche sur un film amovible. L’inscription suivante est reproduite sur chaque dispositif transdermique : Fentanyl 12 µg/h Fentanyl 25 µg/h Fentanyl 50 µg/h Fentanyl 75 µg/h Fentanyl 100 µg/h 4. INFORMATIONS CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes Fentanyl Matrix Mylan est indiqué dans la prise en charge de douleurs chroniques intenses nécessitant une administration d’opioïdes continue sur le long cours. Enfants Prise en charge au long cours de douleurs chroniques intenses chez l’enfant à partir de 2 ans déjà sous administration d’un traitement opioïde. 2 Page 2 sur 22 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Les doses de Fentanyl Matrix Mylan doivent être personnalisées en fonction de l’état du patient et doivent être revues à intervalles réguliers après leur application. La dose efficace la plus faible doit être utilisée. Les dispositifs transdermiques sont conçus pour libérer environ 12, 25, 50, 75 et 100 µg/h de fentanyl dans la circulation systémique, ce qui représente respectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg par jour. Sélection initiale de la posologie La dose initiale appropriée de Fentanyl Matrix Mylan doit reposer sur le traitement opioïde de l’actuel patient. Il est recommandé d’utiliser Fentanyl Matrix Mylan chez les patients dont la tolérance aux opioïdes a été démontrée. Les autres facteurs à prendre en compte sont l’état général actuel et l’état médical du patient, notamment sa corpulence, son âge et son niveau d’invalidité ainsi que son degré de tolérance aux opioïdes. Adultes Patients tolérants aux opioïdes Pour basculer sur Fentanyl Matrix Mylan en relais des opioïdes oraux ou parentéraux chez les patients tolérants aux opioïdes, consultez le tableau ci-dessous de conversion de puissance équianalgésique. La posologie peut ensuite être augmentée ou diminuée si nécessaire par paliers de 12 ou 25 µg/h afin d’obtenir la posologie la plus faible appropriée de Fentanyl Matrix Mylan selon la réponse et les besoins supplémentaires en analgésiques. Patients naïfs d’opioïdes En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez les patients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale, parentérale) doivent être envisagées. Pour éviter tout surdosage, il est recommandé d’administrer de faibles doses d’opioïdes à libération immédiate (p. ex. morphine, hydromorphone, oxycodone, tramadol et codéine) aux patients naïfs d’opioïdes pour déterminer la dose, puis de l’adapter jusqu’à ce qu’une posologie analgésique équivalente à Fentanyl Matrix Mylan pour une vitesse de libération de 12 µg/h ou 25 µg/h soit atteinte. Les patients peuvent alors basculer sur le traitement par Fentanyl Matrix Mylan. Dans les cas où il n’est pas possible de commencer par des opioïdes oraux et que Fentanyl Matrix Mylan est considéré comme la seule option thérapeutique appropriée pour des patients naïfs d’opioïdes, seule la dose initiale la plus faible (soit 12 µg/h) peut être envisagée. Dans un tel cas, le patient doit être étroitement surveillé. Tout patient naïf d’opioïdes encourt un risque d’hypoventilation potentiellement grave ou fatale, même en cas d’utilisation de la dose la plus faible de Fentanyl Matrix Mylan pour démarrer le traitement (voir rubriques 4.4. et 4.9). Conversion de puissance équianalgésique Chez les patients déjà sous analgésiques opioïdes, la dose initiale de Fentanyl Matrix Mylan doit être basée sur la dose quotidienne de l’opioïde précédent. Pour calculer la dose initiale de Fentanyl Matrix Mylan adaptée, suivez les étapes ci-dessous. 1. Calculez la dose sur 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellement utilisé. 2. Convertissez cette quantité en dose de morphine orale équianalgésique sur 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication du tableau 1 pour la voie d’administration qui convient. 3. Pour en déduire la posologie correspondante de Fentanyl Matrix Mylan par rapport à la dose de morphine équianalgésique calculée sur 24 heures, servez-vous de la manière suivante des tableaux de conversion 2 ou 3 : a. Le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotation des opioïdes ou moins stables cliniquement (rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant environ à 150:1). 3 Page 3 sur 22 b. Le tableau 3 est destiné aux patients adultes sous traitement opioïde stable et bien toléré (rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant environ à 100:1). Tableau 1 : Tableau de conversion - Facteurs de multiplication pour la conversion de la dose quotidienne des opioïdes antérieurs à la dose équianalgésique de morphine par voie orale sur 24 heures (mg/jour d’opioïde antérieur x facteur = dose équianalgésique de morphine orale sur 24 heures) Opioïde antérieur morphine buprénorphine codéine diamorphine fentany l hydromorphone cétobémidone lévorphanol méthadone oxycodone oxymorphone péthidine tapentadol tramadol a Voie d’administration Facteur de multiplication 1a orale parentérale 3 sublinguale parentérale orale parentérale orale parentérale orale parentérale orale parentérale orale parentérale orale parentérale orale parentérale orale parentérale rectale parentérale orale parentérale orale parentérale orale parentérale 75 100 0,15 0,23b 0,5 6b 300 4 20b 1 3 7,5 15b 1,5 3b 1,5 3 3 30b 0,4 0,4 0,25 0,3 b La puissance orale / IM de la morphine repose sur l’expérience clinique chez des patients souffrant de douleurs chroniques. b D’après les études dans lesquelles une seule dose IM de chaque substance active énumérée était comparée à la morphine pour établir sa puissance relative. Les doses orales correspondent aux doses recommandées lors du passage d’une voie parentérale à une voie orale. Référence : d’après 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15. 4 Page 4 sur 22 Tableau 2 : Posologie initiale recommandée pour Fentanyl Matrix Mylan d’après la dose quotidienne orale de morphine (pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes ou moins stables cliniquement : rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant environ à 150:1) 1 Morphine orale sur 24 heures (mg/jour) < 90 90-134 135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124 Fentanyl Matrix Mylan Posologie (µg/h) 12 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 Dans les études cliniques, ces plages de doses de morphine quotidienne par voie orale servaient de base pour la conversion en fentanyl. 1 Tableau 3 : Posologie initiale recommandée pour Fentanyl Matrix Mylan d’après la posologie quotidienne orale de morphine (pour les patients sous traitement opioïde stable et bien toléré : rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant environ à 100:1) Morphine orale sur 24 heures (mg/jour) ≤ 44 45-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749 Fentanyl Matrix Mylan Posologie (µg/h) 12 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de Fentanyl Matrix Mylan ne peut être réalisée avant 24 heures de port du dispositif transdermique. Ce délai est nécessaire au vu de l’augmentation progressive de la concentration de fentanyl dans le sérum au cours des 24 heures qui suivent la première application du dispositif transdermique. Le traitement analgésique précédent doit donc être progressivement diminué après la première application de la dose jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de Fentanyl Matrix Mylan soit atteinte. 5 Page 5 sur 22 Titration de la dose et traitement d’entretien Le dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose doit être définie individuellement en fonction de l’utilisation quotidienne moyenne d’analgésiques supplémentaires, jusqu’à atteindre un équilibre entre l’efficacité analgésique et la tolérance. La titration de la dose doit normalement être effectuée par paliers de 12 ou 25 µg/h, tout en tenant compte des besoins analgésiques supplémentaires (morphine orale 45/90 mg/jour ≈ Fentanyl Matrix Mylan 12/25 µg/h) et de l’état douloureux du patient. Après une augmentation de la dose, il peut s’écouler jusqu’à 6 jours pour que le patient atteigne l’équilibre à la nouvelle dose. En conséquence, après une augmentation de dose, les patients doivent porter le dispositif transdermique à dose supérieure pendant deux applications de 72 heures avant de procéder à une nouvelle augmentation de la dose. Il est possible d’utiliser plusieurs dispositifs transdermiques de Fentanyl Matrix Mylan pour les doses supérieures à 100 µg/h. Les patients peuvent avoir besoin de doses supplémentaires ponctuelles d’un analgésique à courte durée d’action en cas d’accès douloureux paroxystique. Certains patients peuvent nécessiter des méthodes supplémentaires ou d’autres méthodes d’administration d’opioïdes si la dose de Fentanyl Matrix Mylan dépasse 300 µg/h. Si l’analgésie est insuffisante, pendant la première application uniquement, le dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan peut être remplacé au bout de 48 heures par un dispositif transdermique de la même dose, ou la dose peut être augmentée au bout de 72 heures. Si le dispositif transdermique doit être remplacé (p. ex. s’il se décolle) avant 72 heures, un dispositif du même dosage doit être appliqué sur une autre zone de peau. Les concentrations sériques peuvent alors être augmentées (voir rubrique 5.2) et le patient doit être étroitement surveillé. Interruption de Fentanyl Matrix Mylan S’il s’avère nécessaire d’interrompre le traitement par Fentanyl Matrix Mylan, il doit être progressivement remplacé par d’autres opioïdes, en démarrant par une faible dose et en l’augmentant petit à petit. En effet, les concentrations de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan. Il faut au moins 20 heures pour que les concentrations sériques de fentanyl diminuent de 50 %. En général, l’arrêt de l’analgésique opioïde doit se faire de manière progressive afin d’éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.8). Les symptômes de sevrage des opioïdes peuvent survenir chez certains patients après une conversion ou un ajustement de la posologie. Les tableaux 1, 2 et 3 ne doivent être utilisés que pour convertir les opioïdes en Fentanyl Matrix Mylan et non Fentanyl Matrix Mylan en d’autres traitements, ceci afin d’éviter la surestimation de la nouvelle dose d’analgésique et le possible surdosage. Populations particulières Patients âgés Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être individualisée en fonction de l’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement ne doit être envisagé que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ce cas, seule la posologie de Fentanyl Matrix Mylan à 12 µg/h doit être prise en compte pour le traitement initial. Insuffisance rénale et hépatique Les patients souffrant d’une insuffisance rénale ou hépatique doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être individualisée en fonction de l’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2). 6 Page 6 sur 22 Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique, le traitement ne doit être envisagé que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ce cas, seule la posologie de Fentanyl Matrix Mylan à 12 µg/h doit être prise en compte pour le traitement initial. Population pédiatrique Enfants âgés de 16 ans et plus Se reporter à la posologie chez l’adulte. Enfants âgés de 2 à 16 ans Fentanyl Matrix Mylan doit être administré uniquement aux patients pédiatriques tolérants aux opioïdes (âgés de 2 à 16 ans) déjà sous un traitement équivalant au moins à 30 mg de morphine orale par jour. Pour convertir les patients pédiatriques sous opioïdes oraux ou parentéraux à Fentanyl Matrix Mylan, se reporter au tableau de conversion de puissance équianalgésique (tableau 1) et au tableau de posologie de Fentanyl Matrix Mylan recommandée d’après la posologie quotidienne orale de morphine (tableau 4). Tableau 4 : Posologie de Fentanyl Matrix Mylan recommandée pour les patients pédiatriques 1 d’après la posologie quotidienne orale de morphine2 Morphine orale sur 24 heures Posologie de Fentanyl Matrix Mylan (mg/jour) (µg/h) 30-44 12 45-134 25 1 La conversion aux posologies de fentanyl supérieures à 25 µg/h est la même pour les patients pédiatriques que pour les patients adultes (voir tableau 2). 2 Dans les études cliniques, ces plages de doses de morphine quotidienne par voie orale servaient de base pour la conversion en fentanyl transdermique. Dans deux études pédiatriques, la posologie du dispositif transdermique de fentanyl requise a été calculée de manière conservatrice : 30 mg à 44 mg de morphine orale par jour ou sa dose équivalente en opioïdes ont été remplacés par un dispositif transdermique de 12 µg/h de fentanyl. Il convient de noter que ce tableau de conversion pour les enfants ne s’applique qu’en relais de morphine (ou équivalent) orale par les dispositifs transdermiques de fentanyl. Ce tableau ne doit pas être utilisé pour convertir les dispositifs transdermiques de fentanyl en d’autres opioïdes en raison du risque de surdosage. L’effet analgésique de la première dose des dispositifs transdermiques de fentanyl sera suboptimal pendant les premières 24 heures. En conséquence, au cours des 12 premières heures qui suivent le passage à Fentanyl Matrix Mylan, le patient doit recevoir la dose habituelle de l’analgésique précédent. Au cours des 12 heures suivantes, cet analgésique doit être délivré en fonction du besoin clinique. Il est recommandé de surveiller le patient pour tout risque d’événements indésirables, notamment d’hypoventilation, pendant au moins 48 heures après l’instauration du traitement par Fentanyl Matrix Mylan ou après une augmentation de la dose (voir rubrique 4.4). Fentanyl Matrix Mylan ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans, car sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies pour cette population de patients. Titration de la dose et traitement d’entretien chez l’enfant Le dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose doit être définie individuellement jusqu’à atteindre un équilibre entre l’efficacité analgésique et la tolérance. La posologie ne doit pas être augmentée par intervalles inférieurs à 72 heures. Si l’effet analgésique de Fentanyl Matrix Mylan est insuffisant, de la morphine ou un autre opioïde à courte durée d’action doit être administré en supplément. En fonction des besoins analgésiques 7 Page 7 sur 22 supplémentaires et de l’état douloureux de l’enfant, il peut être décidé d’augmenter la posologie. Les adaptations posologiques doivent être pratiquées par paliers de 12 µg/h. Mode d’administration Fentanyl Matrix Mylan est destiné à un usage transdermique. Fentanyl Matrix Mylan doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée, sur une surface plane du torse ou du haut du bras. Chez les jeunes enfants, le haut du dos est l’emplacement privilégié pour réduire le risque qu’ils retirent le dispositif transdermique. Toute pilosité présente sur le site d’application (il est préférable de choisir une région glabre) doit être coupée (et non rasée) avant l’application. Si le site d’application de Fentanyl Matrix Mylan requiert un nettoyage avant l’application, il doit être effectué à l’eau claire. Les savons, les huiles, les lotions ou toute autre substance pouvant irriter la peau ou altérer ses caractéristiques doivent être évités. La peau doit être totalement sèche avant l’application du dispositif transdermique. Toujours inspecter le dispositif avant usage. S’il est coupé, divisé ou abîmé de quelque manière que ce soit, il ne doit pas être utilisé. Fentanyl Matrix Mylan doit être appliqué immédiatement à sa sortie du sachet scellé. Pour sortir Fentanyl Matrix Mylan de son sachet protecteur, pratiquer une petite incision près du bord scellé du sachet puis déchirer prudemment le sachet à la main. Saisir les deux côtés du sachet ouvert et les séparer pour ouvrir le sachet sur trois côtés, puis sortir le dispositif transdermique. Éviter de toucher la partie adhésive du dispositif transdermique. Après avoir retiré les deux parties du film protecteur, appuyer fermement sur le dispositif transdermique en place avec la paume de la main pendant environ 30 secondes, en veillant à ce que le contact soit total, surtout au niveau des bords. Se laver ensuite les mains à l’eau claire. Fentanyl Matrix Mylan peut être porté en continu pendant 72 heures. Un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué sur une autre zone cutanée après le retrait du dispositif précédent. Plusieurs jours doivent s’écouler avant d’appliquer un nouveau dispositif transdermique au même endroit sur la peau. 4.3 Contre-indications 4.4 Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Douleurs aiguës ou postopératoires, car il n’est pas possible d’équilibrer la dose en cas d’usage à court terme et une hypoventilation grave, voire fatale, pourrait en résulter. Dépression respiratoire grave. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Les patients ayant déjà eu des événements indésirables graves doivent être surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de Fentanyl Matrix Mylan, voire davantage, en fonction des symptômes cliniques, car les concentrations sériques de fentanyl diminuent progressivement et sont réduites d’environ 50 % au bout de 20 à 27 heures. Les patients et leurs soignants doivent être avertis du fait que Fentanyl Matrix Mylan contient une substance active en quantité potentiellement fatale, surtout chez l’enfant. Ils doivent donc conserver tous les dispositifs transdermiques hors de portée et de vue des enfants, aussi bien avant qu’après usage. Patients naïfs d’opioïdes et intolérants aux opioïdes L’utilisation de fentanyl chez des patients naïfs d’opioïdes a été associée à de très rares cas de dépression respiratoire importante ou de décès en cas d’utilisation comme traitement opioïde initial, 8 Page 8 sur 22 surtout chez les patients dont la douleur n’est pas d’origine cancéreuse. Tout patient naïf d’opioïdes encourt un risque d’hypoventilation potentiellement grave ou fatale, même en cas d’utilisation de la dose la plus faible de fentanyl pour démarrer le traitement, surtout si le patient est âgé ou souffre d’insuffisance hépatique ou rénale. La tendance au développement d’une tolérance varie considérablement selon les individus. . Il est recommandé d’utiliser le fentanyl chez les patients dont la tolérance aux opioïdes a été démontrée (voir rubrique 4.2). Dépression respiratoire Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire importante avec Fentanyl Matrix Mylan et doivent donc être particulièrement surveillés à ce titre. La dépression respiratoire peut persister au-delà du retrait du dispositif transdermique. L’incidence de la dépression respiratoire augmente parallèlement à la dose de fentanyl (voir rubrique 4.9). Les dépresseurs du système nerveux central peuvent amplifier la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5). Maladie pulmonaire chronique Le fentanyl peut avoir des effets indésirables plus graves chez les patients atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive ou de toute autre maladie pulmonaire. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer la stimulation de la respiration et augmenter la résistance des voies aériennes. Dépendance aux médicaments et potentiel d’abus Une tolérance, une dépendance physique et une dépendance psychologique peuvent se développer en cas d’administration répétée d’opioïdes. Le fentanyl peut conduire à des abus de la même manière que d’autres agonistes opioïdes. L’abus ou le mésusage intentionnel de Fentanyl Matrix Mylan peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Les patients ayant des antécédents de dépendance/d’alcoolisme sont plus à risque de développer une dépendance et d’abuser du traitement opioïde. Les patients présentant un risque accru d’abus des opioïdes peuvent tout de même être traités convenablement à l’aide de formules d’opioïdes à libération modifiée ; toutefois, les éventuels signes de mésusage, d’abus ou d’addiction devront être surveillés. Pathologies du système nerveux central, y compris hypertension intracrânienne Fentanyl Matrix Mylan doit être utilisé avec prudence chez les patients pouvant être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention de CO 2, par exemple les patients qui présentent des signes d’hypertension intracrânienne, dont la conscience est altérée ou qui sont dans le coma. Fentanyl Matrix Mylan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de tumeurs cérébrales. Maladies cardiaques Le fentanyl peut provoquer une bradycardie et doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant des bradyarythmies. Hypotension Les opioïdes peuvent être à l’origine d’une hypotension, surtout chez les patients présentant une hypovolémie aiguë. Toute hypotension et/ou toute hypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avant l’instauration du traitement par dispositifs transdermiques de fentanyl. Insuffisance hépatique Le fentanyl étant métabolisé en métabolites inactifs dans le foie, l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Si les patients présentant une insuffisance hépatique reçoivent du fentanyl, ils doivent être placés sous une surveillance attentive pour déceler les moindres signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose de Fentanyl Matrix Mylan si nécessaire (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Bien que l’altération de la fonction rénale ne semble pas affecter l’élimination du fentanyl dans une mesure cliniquement significative, la prudence est de mise, car le profil pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué dans cette population de patients (voir rubrique 5.2). Si les patients atteints 9 Page 9 sur 22 d’insuffisance rénale reçoivent du fentanyl, ils doivent être attentivement surveillés pour déceler les signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose si nécessaire. D’autres restrictions s’appliquent aux patients naïfs d’opioïdes présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Fièvre / sources de chaleur externe Les concentrations de fentanyl peuvent augmenter si la température cutanée augmente (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patients fiévreux doivent être surveillés pour déceler les effets indésirables des opioïdes et la dose de Fentanyl Matrix Mylan doit être ajustée en cas de besoin. La libération du fentanyl par le dispositif peut augmenter en fonction de la température, impliquant un risque de surdosage et de décès. Tous les patients doivent être invités à éviter d’exposer le site d’application de Fentanyl Matrix Mylan directement à des sources de chaleur externe, par exemple coussin chauffant, couverture chauffante, lit à eau chauffant, lampe chauffante, lampe à bronzer, bain de soleil, bouillotte, bain chaud prolongé, sauna et jacuzzi. Syndrome sérotoninergique Il convient d’être prudent si le fentanyl est administré conjointement à des médicaments pouvant affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique. Le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement fatal peut survenir en cas d’utilisation concomitante de substances actives sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), et de substances actives qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine-oxydase [IMAO]). Il peut même se produire à la dose recommandée. Le syndrome sérotoninergique peut inclure des altérations de l’état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression sanguine instable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhées). En cas de suspicion d’un syndrome sérotoninergique, le traitement par Fentanyl Matrix Mylan doit être interrompu. Interactions avec d’autres médicaments Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante de fentanyl transdermique avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois l’effet thérapeutique et les effets indésirables, et provoquer une dépression respiratoire grave. En conséquence, l’utilisation concomitante de fentanyl transdermique et d’inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée, sauf si les bénéfices dépassent le risque accru d’effets indésirables. En général, le patient doit attendre deux jours après l’arrêt du traitement par un inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan. Toutefois, la durée de l’inhibition varie et, pour certains inhibiteurs du CYP3A4 dont la demivie d’élimination est prolongée, comme l’amiodarone, ou pour les inhibiteurs dépendants du temps, comme l’érythromycine, l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, cette période peut être plus longue. Il est donc impératif de consulter les informations concernant l’inhibiteur du CYP3A4 pour connaître la demi-vie de la substance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer le premier dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan. Les patients traités par Fentanyl Matrix Mylan doivent patienter au moins une semaine après le retrait du dernier dispositif transdermique pour instaurer un traitement par un inhibiteur du CYP3A4. Si l’utilisation concomitante de Fentanyl Matrix Mylan et d’un inhibiteur du CYP3A4 ne peut être évitée, une surveillance étroite doit être assurée quant aux signes ou symptômes d’augmentation ou de prolongation des effets thérapeutiques et des effets indésirables du fentanyl (en particulier la dépression respiratoire) et, si nécessaire, la posologie de Fentanyl Matrix Mylan doit être réduite ou le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.5). 10 Page 10 sur 22 Exposition accidentelle par transfert d’un dispositif transdermique Le transfert accidentel d’un dispositif transdermique de fentanyl sur la peau d’une personne non porteuse du dispositif (en particulier d’un enfant), par le partage du lit ou par contact physique étroit avec un porteur du dispositif, peut entraîner un surdosage aux opioïdes pour la personne touchée. Il doit être recommandé au patient de retirer immédiatement le dispositif transdermique transféré sur la peau de la personne non porteuse du dispositif en cas de transfert accidentel (voir rubrique 4.9). Utilisation chez les patients âgés Les données issues d’études sur le fentanyl par voie intraveineuse suggèrent que les patients âgés peuvent présenter une clairance réduite, une demi-vie prolongée et une sensibilité accrue à la substance active par rapport aux patients plus jeunes. Si les patients âgés reçoivent du fentanyl, ils doivent être attentivement surveillés pour déceler les signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose si nécessaire (voir rubrique 5.2). Système digestif Les opioïdes augmentent le tonus gastro-intestinal et diminuent les contractions propulsives du muscle lisse du tube digestif. La prolongation du temps de transit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet constipant du fentanyl. Les mesures de prévention de la constipation doivent être exposées aux patients et l’utilisation de laxatifs prophylactiques peut être envisagée. La plus grande prudence s’impose chez les patients souffrant de constipation chronique. En présence ou en cas de suspicion d’un iléus paralytique, le traitement par Fentanyl Matrix Mylan doit être arrêté. Patients atteints de myasthénie Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent se produire. La prudence est de mise lors du traitement de patients atteints de myasthénie. Utilisation concomitante d’opioïdes mixtes agonistes / antagonistes L’utilisation concomitante de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n’est pas recommandée (voir aussi rubrique 4.5). Population pédiatrique Le fentanyl ne doit pas être administré aux patients pédiatriques naïfs d’opioïdes (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventilation grave ou fatale indépendamment de la dose de Fentanyl Matrix Mylan administrée. Fentanyl Matrix Mylan n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 2 ans. Fentanyl Matrix Mylan ne doit être administré que chez les enfants tolérants aux opioïdes âgés de 2 ans ou plus (voir rubrique 4.2). Pour prévenir toute ingestion accidentelle par un enfant, choisir avec prudence le site d’application de Fentanyl Matrix Mylan (voir rubriques 4.2 et 6.6) et surveiller attentivement l’adhérence du dispositif transdermique. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Interactions pharmacodynamiques Médicaments d’action centrale et alcool L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveux central (notamment opioïdes, sédatifs, hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, antihistaminiques à effet sédatif et boissons alcoolisées) et de myorelaxants peut produire des effets dépresseurs additifs pouvant induire une hypoventilation, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou le décès. En conséquence, l’utilisation de l’un de ces médicaments avec Fentanyl Matrix Mylan nécessite des soins et une surveillance particulière du patient. 11 Page 11 sur 22 Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) L’utilisation du fentanyl n’est pas recommandée chez les patients nécessitant l’administration concomitante d’un IMAO. Des interactions graves et imprévisibles avec les IMAO, impliquant une potentialisation des effets opiacés ou une potentialisation des effets sérotoninergiques, ont été signalées. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser Fentanyl Matrix Mylan dans les 14 jours qui suivent l’arrêt d’un traitement par IMAO. Médicaments sérotoninergiques L’administration concomitante de fentanyl et de médicaments sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) ou encore les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, un état potentiellement fatal. Utilisation concomitante d’opioïdes mixtes agonistes / antagonistes L’utilisation concomitante de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n’est pas recommandée. Ces substances présentent une grande affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible. Elles antagonisent donc partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes (voir aussi rubrique 4.4). Interactions pharmacocinétiques Inhibiteurs du CYP3A4 Le fentanyl, substance active à forte clairance, est rapidement et largement métabolisé par le CYP3A4. L’utilisation concomitante de fentanyl transdermique avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois l’effet thérapeutique et les effets indésirables, et provoquer une dépression respiratoire grave. L’étendue des interactions avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait être plus importante qu’avec des inhibiteurs du CYP3A4 faibles à modérer. Des cas de dépression respiratoire grave après administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 et de fentanyl transdermique ont été signalés, y compris un cas fatal après administration conjointe avec un inhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 et de fentanyl transdermique n’est pas recommandée, sauf si le patient est étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). Voici quelques exemples de substances actives pouvant augmenter les concentrations de fentanyl : amiodarone, cimétidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole (liste non exhaustive). Après administration concomitante d’inhibiteurs faibles, modérés ou puissants du CYP3A4 avec du fentanyl par voie intraveineuse administré sur une courte durée, la diminution de la clairance du fentanyl a généralement atteint ≤ 25 %, tandis qu’avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4) la clairance du fentanyl a diminué en moyenne de 67 %. L’ampleur des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A4 et l’administration à long terme de fentanyl transdermique n’est pas connue, mais elle peut être supérieure à celle obtenue avec l’administration intraveineuse de courte durée. Inducteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante de fentanyl transdermique avec des inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence est donc recommandée en cas d’utilisation conjointe d’inducteurs du CYP3A4 et de Fentanyl Matrix Mylan. La dose de Fentanyl Matrix Mylan peut devoir être augmentée ou il peut s’avérer nécessaire de passer à une autre substance active analgésique. Une diminution de la dose de fentanyl et une surveillance attentive sont nécessaires afin d’anticiper l’arrêt du traitement concomitant par un inducteur du CYP3A4. Les effets de l’inducteur diminuent progressivement et peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois l’effet thérapeutique et les effets indésirables, et éventuellement provoquer une dépression respiratoire grave. La surveillance attentive doit se poursuivre jusqu’à l’obtention d’effets stables du médicament. Voici quelques exemples de substances actives pouvant diminuer les 12 Page 12 sur 22 concentrations plasmatiques de fentanyl : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne et rifampicine (liste non exhaustive). Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une certaine toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu, bien que le fentanyl utilisé en anesthésique par voie intraveineuse puisse traverser le placenta en début de grossesse humaine. Un syndrome de sevrage néonatal a été observé chez des nourrissons nés après utilisation maternelle chronique de fentanyl pendant la grossesse. Fentanyl Matrix Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. L’utilisation de Fentanyl Matrix Mylan pendant l’accouchement n’est pas recommandée, car il ne doit pas être utilisé dans la prise en charge des douleurs aiguës ou postopératoires (voir rubrique 4.3). En outre, comme le fentanyl passe à travers le placenta, l’utilisation de Fentanyl Matrix Mylan pendant l’accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Allaitement Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une dépression respiratoire / sédation chez le nourrisson allaité. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par Fentanyl Matrix Mylan et pendant au moins 72 heures après le retrait du dispositif transdermique. Fertilité Il n’existe aucune donnée clinique concernant les effets du fentanyl sur la fertilité. Certaines études chez le rat ont montré une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Fentanyl Matrix Mylan peut altérer les capacités physiques et/ou mentales requises pour l’exécution de tâches potentiellement dangereuses comme la conduite ou l’utilisation de machines. 4.8 Effets indésirables La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée chez 1 565 adultes et 289 enfants ayant participé à 11 études cliniques (1 étude en double aveugle contrôlée contre placebo ; 7 études ouvertes contrôlées contre principe actif ; 3 études ouvertes non contrôlées) relatives à la prise en charge des douleurs chroniques d’origine cancéreuse ou non. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyl transdermique et ont fourni des données de sécurité. D’après les données de sécurité combinées à partir de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (c’est-à-dire incidence ≥ 10 %) étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %), constipation (23,1 %), somnolence (15,0 %), sensations vertigineuses (13,1 %) et céphalées (11,8 %). Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de fentanyl transdermique à partir de ces études cliniques, y compris les effets indésirables mentionnes ci-dessus, et à partir des expériences de pharmacovigilance, sont énumérés ci-après dans le tableau 5. Les catégories de fréquence affichées sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des 13 Page 13 sur 22 données disponibles). Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence. 14 Page 14 sur 22 Tableau 5 : Effets indésirables chez l’adulte et l’enfant Classes de Catégorie de fréquence systèmes d’organes Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Affections du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques Anorexie Affections système nerveux duSomnolence, sensations vertigineuses, céphalées Affections oculaires Affections de l’oreille et du labyrinthe Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections Nausées, gastrovomissements, intestinales constipation Insomnie, dépression, anxiété, état confusionnel, hallucinations Tremblements, paresthésie Fréquence indéterminée Choc anaphylactique , réaction anaphylactique , réaction anaphylactoïde Agitation, désorientation, humeur euphorique Hypoesthésie, convulsions (y compris crises cloniques et crises de grand mal), amnésie, troubles de la parole, altération de la conscience, perte de conscience Vision trouble Myosis Vertiges Palpitations, tachycardie Hypertension Bradycardie, cyanose Hypotension Dyspnée Dépression respiratoire, détresse respiratoire Diarrhée, bouche Iléus sèche, douleur abdominale, douleur abdominale haute, dyspepsie 15 Page 15 sur 22 Apnée, Bradypnée hypoventilation Subiléus Tableau 5 : Effets indésirables chez l’adulte et l’enfant Classes de Catégorie de fréquence systèmes d’organes de la Affections Hyperhidrose, Eczéma, peau et du tissu prurit, rash,dermatite sous-cutané érythème allergique, trouble de la peau, dermatite, dermite de contact Affections Contractures Contractions musculomusculaires musculaires squelettiques et systémiques Affections du Rétention rein et des voies urinaire urinaires Affections des Dysérection, organes de dysfonctionne reproduction et ment sexuel du sein Troubles Fatigue, œdème Réaction au site Dermatite au généraux et périphérique, d’application, site anomalies au asthénie, syndrome d’application, site malaise, pseudo-grippal, eczéma au site d’administratio sensation desensation ded’application n froid modification de la température corporelle, hypersensibilité au site d’application, syndrome de sevrage, pyrexie∗ ∗La fréquence attribuée (peu fréquent) repose sur les analyses d’incidence d’études cliniques incluant uniquement des patients adultes et pédiatriques présentant une douleur d’origine non cancéreuse. Population pédiatrique La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée chez 289 sujets pédiatriques (< 18 ans) ayant participé à 3 études cliniques pour la prise en charge de la douleur chronique ou continue d’origine cancéreuse ou non. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyl transdermique et ont fourni des données de sécurité (voir rubrique 5.1). Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents traités par fentanyl était similaire à celui observé chez l’adulte. Aucun risque n’a été identifié parmi la population pédiatrique au-delà de celui attendu avec l’utilisation d’opioïdes pour le soulagement de la douleur associée à une maladie grave et il semble qu’aucun risque spécifique à l’enfant ne soit associé à l’utilisation du fentanyl chez l’enfant dès 2 ans, s’il est utilisé conformément aux instructions. D’après les données de sécurité combinées à partir de ces 3 études cliniques sur les sujets pédiatriques, les effets indésirables les plus fréquents (c’est-à-dire incidence ≥ 10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées (23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhée (12,8 %) et prurit (12,8 %). 16 Page 16 sur 22 Une tolérance, une dépendance physique et une dépendance psychologique peuvent se développer avec l’administration répétée de fentanyl transdermique (voir rubrique 4.4). Des symptômes de sevrage des opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons) peuvent apparaître chez certains patients après conversion de leur analgésique opioïde précédent au fentanyl ou en cas d’arrêt brutal du traitement (voir rubrique 4.2). Certaines constatations très rares font état de nouveau-nés sujets à un syndrome de sevrage néonatal après utilisation chronique de fentanyl par leur mère pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés lors de l’administration simultanée de fentanyl et de médicaments sérotoninergiques puissants (voir rubriques 4.4 et 4.5). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9 Surdosage Symptômes et signes Les manifestations d’un surdosage de fentanyl consistent en une accentuation de ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant la dépression respiratoire. Traitement Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les contre-mesures immédiates consistent à retirer le dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan et à stimuler le patient physiquement ou verbalement. Ces actions peuvent être suivies de l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes, comme la naloxone. La dépression respiratoire induite par un surdosage peut dépasser la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes. L’intervalle d’administration IV des doses d’antagoniste doit être soigneusement étudié en raison de la possibilité de renarcotisation après retrait du dispositif transdermique. Il peut être nécessaire de procéder à une administration répétée ou une perfusion continue de naloxone. L’annulation de l’effet narcotique peut entraîner une récidive aiguë de la douleur et la libération de catécholamines. Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aide d’une canule endotrachéale ou oropharyngée, et de l’oxygène doit être administré et, si besoin, la ventilation doit être assistée ou contrôlée. La température corporelle et l’apport hydrique doivent être maintenus à un niveau adapté. En cas d’hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et l’état du patient doit être pris en charge au moyen d’une réhydratation parentérale adaptée. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 17 Page 17 sur 22 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC : N02AB03 Mécanisme d’action Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit essentiellement avec le récepteur opioïde µ. Ses principales actions thérapeutiques sont l’analgésie et la sédation. Population pédiatrique La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée dans 3 études ouvertes portant sur 289 patients pédiatriques, âgés de 2 à 17 ans inclus, souffrant de douleurs chroniques parmi lesquels 80 enfants étaient âgés de 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 sujets inclus dans ces 3 études, 110 patients ont commencé le traitement par fentanyl transdermique à la dose de 12 µg/h. Sur ces 110 patients, 23 (20,9 %) avaient précédemment reçu < 30 mg d’équivalent morphinique oral par jour, 66 (60,0 %) avaient reçu 30 à 44 mg d’équivalent morphinique oral par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu au moins 45 mg d’équivalent morphinique oral par jour (données non disponibles pour 9 [8,2 %] patients). Des doses initiales de 25 µg/h et plus ont été utilisées chez les 179 autres sujets, dont 174 (97,2 %) étaient sous doses d’opioïdes d’au moins 45 mg d’équivalent morphinique oral par jour. Sur les 5 patients restants avec une dose initiale d’au moins 25 µg/h dont les doses antérieures d’opioïdes étaient < 45 mg d’équivalent morphinique oral par jour, 1 (0,6 %) avait précédemment reçu < 30 mg d’équivalent morphinique oral par jour et 4 (2,2 %) avaient reçu 30 à 44 mg d’équivalent morphinique oral par jour (voir rubrique 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Absorption Fentanyl Matrix Mylan assure l’administration systémique continue de fentanyl pendant les 72 heures de la période d’application. Après application du dispositif transdermique de fentanyl, la peau placée sous le dispositif absorbe le fentanyl, qui se concentre dans les couches supérieures de la peau. Le fentanyl devient alors disponible dans la circulation systémique. La matrice polymère et la diffusion du fentanyl au travers des couches de la peau permettent de garantir une libération relativement constante du fentanyl. Le gradient de concentration existant entre le dispositif et la concentration plus faible dans la peau entraîne la libération du médicament. La biodisponibilité moyenne du fentanyl après l’application du dispositif transdermique est de 92 %. Après la première application de Fentanyl Matrix Mylan, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau au bout de 12 à 24 heures, puis restent relativement constantes pendant le reste de la période d’application de 72 heures. Au bout de la deuxième application de 72 heures, une concentration sérique à l’état d’équilibre est obtenue et maintenue pendant les applications suivantes des dispositifs transdermiques de même taille. En raison de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la C max pendant l’intervalle à l’état d’équilibre sont environ 40 % plus élevées qu’après une application unique. La concentration sérique obtenue et maintenue à l’état d’équilibre est déterminée par les variations individuelles de perméabilité cutanée et de clairance du fentanyl par l’organisme. Une très grande variabilité de concentrations plasmatiques interindividus a été constatée. Un modèle pharmacocinétique suggère que les concentrations de fentanyl sérique peuvent augmenter de 14 % (intervalle : 0-26 %) en cas d’application d’un nouveau dispositif transdermique au bout de 24 heures au lieu des 72 heures recommandées. Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorption du fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4). Une augmentation de la température cutanée obtenue par application d’un coussin chauffant à basse température sur le fentanyl transdermique pendant les 10 premières heures d’une administration unique a multiplié la valeur moyenne d’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté la concentration moyenne à la fin de l’application de chaleur de 61 %. 18 Page 18 sur 22 Distribution Le fentanyl est rapidement distribué dans différents tissus et organes, comme le montre le large volume de distribution (3 à 10 l/kg après administration intraveineuse). Le fentanyl s’accumule dans les muscles squelettiques et dans les graisses, puis est libéré lentement dans la circulation sanguine. Lors d’une étude portant sur des patients cancéreux traités par fentanyl transdermique, la liaison aux protéines plasmatiques était en moyenne de 95 % (intervalle : 77-100 %). Le fentanyl traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. Il traverse également la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel. Biotransformation Le fentanyl est une substance active à forte clairance, qui est rapidement et largement métabolisée, principalement par le CYP3A4 dans le foie. Son métabolite principal, le norfentanyl, ainsi que les autres métabolites, sont inactifs. La peau ne semble pas métaboliser le fentanyl délivré par voie transdermique. Ceci a été déterminé d’après un essai sur des kératinocytes humains et les études cliniques, dans lesquelles 92 % de la dose de fentanyl délivrée par le dispositif se retrouvait sous forme inchangée dans la circulation systémique. Élimination Après une application de 72 heures du dispositif transdermique, la demi-vie moyenne de fentanyl était comprise entre 20 et 27 heures. En conséquence de l’absorption continue de fentanyl par accumulation cutanée après le retrait du dispositif transdermique, la demi-vie du fentanyl après administration transdermique est 2 à 3 fois plus longue qu’après administration intraveineuse. Après administration IV, les valeurs moyennes de clairance totale de fentanyl dans les études étaient en général comprises entre 34 et 66 l/h. Dans les 72 heures suivant l’administration de fentanyl IV, environ 75 % de la dose est excrétée dans les urines et environ 9 % dans les fèces. L’excrétion se produit principalement sous forme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrétée sous forme de substance active inchangée. Linéarité / non-linéarité Les concentrations sériques de fentanyl obtenues sont proportionnelles à la taille du dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan. Le profil pharmacocinétique du fentanyl transdermique n’est pas modifié pas en cas d’application répétée. Relations pharmacocinétique / pharmacodynamique Il existe une grande variabilité inter-individus du profil pharmacocinétique de fentanyl, des relations entre les concentrations de fentanyl, des effets thérapeutiques et indésirables, et de la tolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace de fentanyl dépend de l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitement opioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxique augmentent toutes deux avec la tolérance. Il est donc impossible d’établir un intervalle de concentration thérapeutique optimale de fentanyl. L’adaptation de la dose individuelle de fentanyl doit reposer sur la réaction du patient et le niveau de tolérance. Un temps de latence de 12 à 24 heures après l’application du premier dispositif transdermique et après une augmentation de la dose doit être pris en compte. Populations particulières Patients âgés Les données issues d’études sur le fentanyl par voie intraveineuse suggèrent que les patients âgés peuvent présenter une clairance réduite, une demi-vie prolongée et une sensibilité accrue par rapport aux patients plus jeunes. Lors d’une étude menée sur du fentanyl transdermique, les sujets âgés en bonne santé présentaient un profil pharmacocinétique de fentanyl qui ne variait pas significativement 19 Page 19 sur 22 de celui de sujets jeunes en bonne santé, bien que le pic de concentration sérique ait eu tendance à être plus bas et que les valeurs moyennes de demi-vie aient été prolongées jusqu’à environ 34 heures. Les patients âgés doivent être attentivement observés pour déceler les signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose si nécessaire (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl devrait être limitée, car l’excrétion urinaire du fentanyl inchangé est inférieure à 10 % et qu’aucun métabolite connu n’est éliminé par voie rénale. Toutefois, comme l’influence de l’insuffisance rénale sur le profil pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluée, la prudence est recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Insuffisance hépatique Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement observés pour déceler les signes de toxicité du fentanyl transdermique et réduire la dose de fentanyl transdermique si nécessaire (voir rubrique 4.4). Les données concernant les patients cirrhotiques et les données simulées concernant les patients avec différents niveaux d’insuffisance hépatique traités par fentanyl transdermique suggèrent que les concentrations de fentanyl peuvent augmenter et que la clairance de fentanyl peut diminuer par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les simulations suggèrent que l’ASC à l’état d’équilibre de patients atteints de maladie hépatique de grade Child-Pugh B (score Child-Pugh = 8) serait environ 1,36 fois plus importante que celle de patients ayant une fonction hépatique normale (grade A ; score de Child-Pugh = 5,5). En ce qui concerne les patients atteints d’une maladie hépatique de grade C (score Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que les concentrations de fentanyl s’accumulent à chaque administration, entraînant une ASC environ 3,72 fois plus importante pour ces patients à l’état d’équilibre. Population pédiatrique Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfants âgés de 2 à 17 ans chez qui les dispositifs transdermiques de fentanyl ont été appliqués à une dose comprise entre 12,5 et 300 µg/h. Après ajustement en fonction du poids corporel, la clairance (l/h/kg) semble environ 80 % plus élevée chez les enfants de 2 à 5 ans et 25 % plus élevée chez les enfants de 6 à 10 ans, par rapport aux enfants de 11 à 16 ans, dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandations posologiques des patients pédiatriques (voir rubriques 4.2 et 4.4). 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à doses répétées n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité standard sur le développement et la reproduction ont été menées avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans une étude sur le rat, le fentanyl n’a pas influencé la fertilité du mâle. Certaines études sur la femelle du rat ont montré une baisse de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire. Les effets sur l’embryon étaient dus à une toxicité maternelle et non aux effets directs de la substance sur l’embryon en développement. Les études n’ont pas révélé de signes d’effet tératogène sur deux espèces (rats et lapins). Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, le taux de survie de la progéniture était significativement réduit pour des doses ayant légèrement réduit le poids maternel. Cet effet pourrait être dû à une déficience des soins maternels ou à l’effet direct du fentanyl sur les nourrissons. Aucun effet sur le développement somatique et le comportement de la progéniture n’a été constaté. 20 Page 20 sur 22 Les tests de mutagénicité sur les bactéries et les rongeurs ont donné des résultats négatifs. Le fentanyl a induit des effets mutagènes sur des cellules de mammifères in vitro, dans une mesure comparable aux autres analgésiques opioïdes. Le risque mutagène en cas d’utilisation de doses thérapeutiques semble peu probable, car ces effets ne se sont produits qu’à des concentrations élevées. Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes d’hydrochlorure de fentanyl pendant deux ans chez des rats Sprague Dawley) n’a donné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Couche adhésive Adhésif polyacrylate Couche de support Film de polyéthylène téréphtalate / éthylvinyl acétate Encre d’impression blanche Couche de protection Film polyester siliconé 6.2 Incompatibilités Pour éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, n’appliquer aucune crème, huile, lotion ou poudre sur la peau là où sera collé le dispositif transdermique. 6.3 Durée de conservation 2 ans 6.4 Précautions particulières de conservation Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet thermoscellé à sécurité enfant en polyéthylène téréphtalate (PET), polyéthylène à basse densité (PEBD) et film aluminium. Les sachets sont conditionnés dans une boîte en carton contenant une notice destinée aux patients. Présentations : 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 dispositifs transdermiques Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Instructions d’élimination : La partie adhésive du dispositif transdermique usagé doit être repliée sur elle-même, puis le dispositif peut être éliminé en toute sécurité. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 21 Page 21 sur 22 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Mylan bvba/sprl, Terhulpsesteenweg 6A, B-1560 Hoeilaart 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Fentanyl 12 microgrammes/heure: BE422974 Fentanyl 25 microgrammes/heure: BE422983 Fentanyl 50 microgrammes/heure: BE422992 Fentanyl 75 microgrammes/heure: BE423001 Fentanyl 100 microgrammes/heure: BE423017 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 27/06/2012 Date de renouvellement de l’autorisation : 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 02/2017 22 Page 22 sur 22