Hypolipémiants D. DEPLANQUE Département de Pharmacologie médicale – EA 1046, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Université de Lille II et CHU de Lille. Fractions lipidiques du plasma • Cholestérol – Origine • Synthèse endogène (acétate) ++ • Apport alimentaire + – Rôle • Précurseur acides biliaires (AB), stéroïdes, vit D3 • Cohésion des membranes cellulaires • Triglycérides – Origine • Apport alimentaire ++ • Synthèse endogène + – Rôle : énergétique tissulaire • Lipoprotéine lipase (capillaire +++) : AGL + glycérol • AGL : stockage énergie (métabolisme oxydatif) Lipoprotéines Phospholipides Cholestérol non estérifié Triglycérides Apoprotéine Cholestérol estérifié Liaison aux récepteurs cellulaires (hépatocyte) Internalisation Dégradation Chylomicrons • Origine = synthèse intestinale • Contenu lipidique – TG alimentaires +++ – Peu de cholestérol (très peu d’apoprotéine) • Devenir – Tissus : lipoprotéine lipase • Libération des AG libres = énergie • CM remnants = « restes » – CM remnants • Excrétion lymphatique • Récepteur hépatiques = dégradation et récupération cholestérol Very Low Density Lipoproteins (VLDL) • Origine : – synthèse hépatique +++ – et intestinale + • Contenu lipidique : – TG endogènes +++ – Cholestérol endogène + • Devenir : – Tissulaire (lipoprotéine lipase) AGL – Remnants (Intermediate DL) LDL par enrichissement en cholestérol Low Density Lipoproteins (LDL) • Origine : VLDL IDL LDL • Contenu : cholestérol endogène +++ • Devenir des LDL : – Récepteur spécifique (hépatocyte +++, tissus +) – Dégradation hépatique • Libération du cholestérol • Cholestérol acides biliaires (7 hydroxylase) • Si excès de LDL +++ : Oxydation des LDL Dépôts artériels Athérome « Mauvais cholestérol » High Density Lipoproteins (HDL) • Origine : synthèse hépatique et intestinale • Contenu : – Apoprotéines +++ (densité) – Cholestérol +++ (par prise en charge du cholestérol tissulaire en excès) • Devenir : Transport « reverse » du cholestérol foie et élimination « Bon cholestérol » Dyslipidémies primaires Génétiquement déterminées (6 phénotypes) Type Lipoprotéine Chol. TG Athérogénicité I CM - +++ - IIa LDL ++ - ++(+) IIb LDL + VLDL ++ ++ ++ III CM + IDL ++ ++ ++ IV VLDL -/+ ++ + V CM + VLDL - +++ +/- Dyslipidémies secondaires • • • • • • • Diabète Alcool Insuffisance rénale chronique Syndrome néphrotique Hypothyroïdie Hépatopathies Iatrogènes – bêta-bloqueurs – diurétiques thiazidiques – oestrogènes (contraception orale) – isotrétinoïne Quelles dyslipidémies traiter ? Prévention des événements cardio-vasculaires = Tenir compte des FDR +++ Différentes classes de médicaments • Statines • Fibrates • Résines chélatrices des sels biliaires • Inhibiteur absorption intestinale : ézétimibe • Autres médicaments : – – – – Acide nicotinique Acides oméga 3 polyinsaturés (Benfluorex) – Retiré du marché (Vitamine E ou alpha-tocophérol) Intensité des effets hypolipémiants Associations additives ou synergiques Les statines Molécules (hors associations) : – Pravastatine ELISOR®, VASTEN® – Simvastatine LODALES®, ZOCOR® – Fluvastatine FRACTAL®, LESCOL® – Atorvastatine TAHOR® – Rosuvastatine CRESTOR® Mécanisme d’action des statines Acétyl Coenzyme A Inhibiteurs de HMG Co-A réductase - Hydroxy Méthyl Glutaryl Co-A HMG Co-A réductase (Etape limitante) Activité max nocturne Prescription vespérale Acide mévalonique + up-regulation des récepteurs LDL Cholestérol Statines et effet dose sur le LDL Réduction du LDL (médiane de plusieurs publications) Doublement de la dose = réduction LDL ~ 6% Law MR et al. Br Med J 2003 Autres aspects pharmacologiques • Indications – Prévention I et II du risque cardiovasculaire et d’AVC – Y compris si LDL-cholestérol « normal » +++ • Effets indésirables (dose-dépendants) – Douleurs musculaires – Rhabdomyolyse (retrait de la cérivastatine) • CI : insuffisance rénale (pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine) myopathies, neuropathies • IAM (CYP 3A4) CI . atorvastatine . simvastatine + . Kétoconazole, itraconazole . Macrolides . Antiprotéases du VIH Rhabdomyolyse par inhibition enzymatique Les fibrates Principales molécules : – Fénofibrate LIPANTHYL®, FEGENOR®, SECALIP® – Bézafibrate BEFIZAL® – Ciprofibrate LIPANOR® – Gemfibrozil LIPUR® Pharmacologie des fibrates (1) • • • Mécanisme d’action : – – Agonistes des PPAR (récepteurs nucléaires) PPAR régulent l’expression de gènes intervenant : – Conséquences : • • métabolisme CM et VLDL métabolisme HDL • • • nette des triglycérides faible effet hypocholestérolémiant HDL Réduction modérée du risque cardiovasculaire : – – Impact lié à l’augmentation du HDL-cholestérol Place particulière dans le cadre des syndromes métaboliques ? Pharmacocinétique : – – – Fixation protéique > 95 % VD = 0,1 l/kg VD albumine Interactions médicamenteuses + + + – Élimination rénale • Association AVK : posologie 30 % Pharmacologie des fibrates (2) • Contre-indications : – Insuffisance rénale ou hépatique sévères – Lithiase biliaire – Grossesse et allaitement • Effets indésirables : – – – – Troubles digestifs Élévation des transaminases (surveillance tous les 3 mois pdt 1 an) Lithiase biliaire Atteinte musculaire : rhabdomyolyse (plusieurs facteurs de risque) • Insuffisance rénale • Hypo-albuminémie Fibrates - Pharmacologie (3) Interactions médicamenteuses : – Éviter les associations avec des produits hépato-toxiques • Méthyl-dopa • Kétoconazole • IMAO • Dantroléne – Pas d’association avec une statine ou un autre fibrate (sauf prise en charge spécialisée particulière) Résines chélatrices sels biliaires (1) • Médicament : – Colestyramine QUESTRAN® – 4 à 16 g / j (max 24 g) • Mécanisme d’action : – – – – Ac. biliaires Pas absorption digestive Blocage de la réabsorption des acides biliaires Diminution du cycle entéro-hépatique Induction de mécanismes régulateurs • LDL-R • synth. endogène du cholestérol ( HMG CoA réductase) • VLDL Cl- Résines chélatrices sels biliaires (2) • Indications : – Hypercholestérolémie pure (type IIa) : quelques données en faveur de la participation à la réduction du risque cardio-vasculaire. – Prurit des cholestases hépatiques incomplètes (chélation sels biliaires) • Effets indésirables : – Constipation et troubles digestifs (syndrome pseudo-occlusif) + + + – Malabsorption des vitamines liposolubles (A,D,E,K) – Hypoprothrombinémie – Acidose hyperchlorémique chez l’enfant – Diminution de l’absorption des autres médicaments + + + Résines chélatrices sels biliaires (3) • Utiliser à dose progressive : – 1 sachet de 4 gramme par jour – Puis augmentation d’1 sachet par semaine • Éviter association avec ac. biliaires anti-lithiasiques • Respecter un délai de 2 h au moins avec la prise des : – – – – AVK Médicaments digitaliques Contraceptifs oraux Hormones thyroïdiennes – ± autres médicaments Ézétimibe (1) • Mécanisme d’action – Inhibition sélective absorption intestinale cholestérol alimentaire, cholestérol biliaire et phytostérols niveau bordure en brosse intestin grêle (transporteur NPC1L1). – Pas effet sur absorption autres acides gras, TG, vitamines … – Modulation indirecte de l’expression des LDL-R • Pharmacocinétique – Résorption digestive rapide – Liaison protéine plasmatique 99% – Glycuro-conjugaison intestinale et hépatique en dérivé actif – Élimination biliaire (80%) et urinaire Ézétimibe (2) • Indications : Hypercholestérolémie en 2de intention – Association avec statine – Monothérapie si statine mal tolérée • Effets indésirables : – Troubles digestifs (diarrhée, constipation, flatulence …) – Élévation des transaminases (3N) surtout en association aux statines – Myalgies • Interactions : – Fibrates (lithiases biliaires ?) – Colestyramine (respecter délai 2 h) – Ciclosporine ( AUC) Acide nicotinique (NIASPAN®) Vit. B3, mécanisme d’action connu depuis peu … • Mécanisme d’action : – Cible = récepteur nicotinique du tissu adipeux – Effet : inhibition mobilisation des AG du tissu adipeux • Indication : dyslipidémies mixtes – Association aux statines si insuffisantes ou mal tolérées • Effets indésirables : – Bouffées vasomotrices ++ (+anti-prostaglandine = laropiprant) – Hyperuricémie Oméga-3 Huiles de poissons (MAXEPA, OMACOR…) – Riches en ac. gras insaturés (de la série oméga 3) VLDL – Efficacité : hypertriglycéridémie +++ (cholestérol +) – Effet antiagrégant plaquettaire – Bénéfice modeste au regard autres traitements Conclusion • Un vaste choix de médicaments • Associations parfois possibles • But principal = prévention cardio-vasculaire • Place respective de chaque classe …