2 - ffcd

Les formes familiales de
cancer du pancréas
Dr David Malka
Oncologie, Oncogénétique & Endoscopie Digestives
Causes
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?
Tabac (RR : 2-3, RA : 30-40%)
PC acquise : <1% (RR : 5-27, RC : 1%)
PC héréditaire : <1% (RR : 40-87, RC : 40%)
Autres prédispositions familiales : 5%
• syndromiques
• non syndromiques (gènes ?)
 sporadique : 95%
 prévention, dépistage,
diagnostic précoce impossibles
Pronostic
Sporadique (95%)
Tardif (80% : > 60 ans)
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Biologiquement agressif
85% inopérables : survie :
• localement avancé : 6-10 mois
• métastatique : 3-6 mois
Mortalité opératoire : 5%
Opérés survivants :
• Survie médiane : 12-18 mois
• 75% : récidive (généralement < 2 ans)
Mortalité non spécifique (âgés)
Survie à 5 ans : < 1% (spécifique : 3%)
 “Familles à K pancréas” : cas
index généralement décédé
Incidence (US)
31860
Mortalité (US)
31270
Oncogenèse
Normal
PanIN-1A,B
HER2
EGFR
Oncogène
Suppresseur de tumeur
LOH
Moskaluk Cancer Res 1997
Yamano Am J Pathol 2000
Luttges Am J Pathol 2001
Wilentz Cancer Res 2000
KRAS
PanIN-2
PanIN-3 Adénocarcinome
CDKN2A
(INK4A)
9q
TP53
17p
BRCA2
SMAD4/DPC4
18q
Télomérase
Cubilla Cancer Res
Heinmoller Am J Pathol
Klein Mod Pathol
Bardeesy Nat Rev Cancer
1976
2000
2002
2002
Oncogenèse
Normal
PanIN-1A,B
PanIN-2
PanIN-3
Adénocarcinome
K-RAS
0-3
30-44
73
87
 90
INK4A
0
27-33
55
71
 90-100
TP53
0
0(-35)
9-20
57
47-87
DPC4
0
0
0
31-33
55-66
Terhune Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998
Biankin Cancer Res 2001
Moskaluk Cancer Res 1997
Wilentz Cancer Res 1998
Boschman Am J Pathol
Apple Hum Pathol
DiGiuseppe Am J Clin Pathol
Wilentz Cancer Res
1994
1999
1994
2000
K pancréas familiaux
Définition (non consensuelle) : KPc chez  2 apparentés au 1er degré
Arguments
1. Observations d’agrégations familiales (H. Lynch, 1967)
2. Études épidémiologiques (cas-témoins, cohortes, registres)
3. Analyses de ségrégation
Löwenfels JNCI 1997
Coggins J Surg Oncol 2000
Lynch Am J Gastroenterol 2002
Études cas-témoins
ATCD familiaux de KPc (%)
Cas
Témoins
OR/RR
Schenk 2001
10,0
5,0
2,5 (1,3-4,7)
Fernandez 1994
3,9
1,1
2,8 (1,3-6,3)
Silverman 1990
4,8
1,5
3,2 (1,8-5,6)
Falk 1988
5,5
0,7
5,3 (2,1-13,2)
Ghaderian 1991
7,8
0,6
13,0 (p < 0,001)
Études de cohorte
RR : 2,33 (IC90 : 1,83-2,96)
SIR = 1,88
3,5% des KPc (n = 479)
Amundadottier PloS Medicine 2004
McWilliams Cancer 2005
Bartsch Int J Cancer 2004
Études de registre (1)
• NFPTR : registre multinational (1994, Johns Hopkins, Baltimore)
• 1371 familles :
– 821 sans agrégation familiale
– 550 avec  2 apparentés au 1er degré avec K pancréas :
46
18
129
357
2
3
4
5 ou +
http://pathology.jhu.edu
Études de registre (2)
NFPTR : KPc incidents (n = 30) :
• Apparentés : 28 (conjoints : 2)
• 29/30 : métastatiques au diagnostic
• 1/30 : découverte fortuite à un stade localisé (exploration d’un calcul
urinaire)
Klein Cancer Res 2004
Études de registre (3)
Apparentés
atteints
(n)
Suivi
(personnes
-années)
KPc
observés
KPc
attendus
SIR
IC95
1
3384
2
0,44
4,6
0,6-16
2
1598
4
0,63
6,4
1,8-16
3
287
5
0,16
32
10-75
Klein Cancer Res 2004
Familial Distribution (Europe)
FPC? >2 cases
10 families 34 cases
FPC >2 cases
38 families 139
cases
FPC? 2 cases
35 families 70
cases
FPC 2 cases
46 families 92
cases
With Gastric
10 families 27
cases
BRCA2 FPC
8 families 22 cases
Other (2 or more cases)
21 families 54 cases
Analyses de ségrégation
287 cas de KPc :
•
•
•
•
Implication d’un « gène majeur »
Transmission autosomique dominante
Allèle rare
0,4% à 0,7% de la population
Klein Genet Epidemiol 2002
K pancréas familiaux
Deux différences notables avec autres K familiaux :
1. Pas de différence clinique/Rx/histo avec KPc sporadique,
notamment âge de survenue peu différent
2. Pénétrance faible (< 10%)
 Mutations germinales incriminées : rôle dans la progression plutôt
que dans l’initiation de lésions précancéreuses ?
 Ainsi : mutations BRCA2 et CDKN2A : rares dans PanIN-1/2
K pancréas familiaux
K pancréas familiaux : anticipation
 Expansion de triplets
nucléotidiques ?
 Télomères ?
Syndromes génétiques
Syndromes
•
•
•
•
•
Syndrome K sein-ovaire familiaux
FAMMM
Syndrome de Peutz-Jeghers
Pancréatite chronique héréditaire
Syndrome de Lynch / HNPCC
•
•
•
•
Syndrome de Li Fraumeni
PAF
Von Hippel Lindau
Anémie de Fanconi
Gènes (position)
BRCA2 (13q12)
CDKN2A (p16) (9p21)
STK11/LKB1 (19q13)
PRSS1 (7q35)
MLH1 (3p25), MSH2 (2p15),
PMS2 (7p1), MSH6 (2p16)
TP53 (17p13)
APC (5q21)
VHL (3p25)
FANCC (9q22), FANCG (9p13)
Polypose juvénile (SMAD4/DPC4), mutations germinales K-ras : risque KPc peu augmenté !
Syndrome K sein-ovaire
• Autosomique dominant
• BRCA2 (chromosome 13)
• Risque K chez les porteurs de mutation BRCA2 :
– Sein :  80%
– Ovaire :  10-15% (BRCA1 :  40%)
– KPc :  7% (BRCA1 : < 5%)
• Ashkenazes (1% : mutation BRCA2 6174delT) : RR KPc  10
• Généralement : histoire familiale évocatrice (K sein, parfois K ovaire)
• Fréquence des mutations germinales BRCA2 :
– KPc « sporadiques » :
– 2 apparentés avec KPc :
– 3 apparentés avec KPc :
Lal Cancer Res 2000
Aretini Breast Cancer Res Treat 2003
Goggins Cancer Res 1996
 7%
 12%
 17% = mutations les plus fréquentes !!
Schutte PNAS 1995
Murphy Cancer Res 2002
Hahn JNCI 2003
Locus CDKN2A (9p21) :
• p16 INK4A : inhibe phosphorylation de RB médiée par CDK4/CDK6  bloque entrée en S
• p14 ARF : stabilise p53 en inhibant sa protéolyse médiée par MDM2
Tsao NEJM 2004
FAMMM
• Familial Atypical Multiple Mole Melanoma
• Nævi ± atypiques, mélanomes multiples (60%)
• Mutations germinales :
– CDKN2A (9p21) :
• p16 INK4A (MTS1) : ± KPc
• p14 ARF : rares ou absentes
– CDK4 : pas de KPc
• RR KPc : 13 (9-38)  10-15%
• Pas de relation génotype-phénotype
 Pénétrance modulée par environnement
Bartsch Ann Surg 2002
Goldstein NEJM 1995
Borg JNCI 2000
Lal Genes Chromosom Cancer 2000
Lynch Cancer 2002
Familles CDKN2A : risque de KPc
Mutation
Personnes
-années
KPc
observés
RR
IC95
Absente
2138
0
0
-
Présente
1500
4
38
10-97
Mélanome
811
4
52
13-132
Pas de mélanome
689
0
0
-
Mélanome : 49 (22 patients, 14 décès)  prédominant en morbidité/mortalité
Goldstein J Med Genet 2004
Syndrome de Peutz-Jeghers
• Autosomique dominant (STK11/LKB1)
• Lentiginose (lèvres, bouche, doigts,…)
• Polypes digestifs hamartomateux
NEJM 1949
Hemminki Nature 1998
• Cancers :
– Ovaire (granulosa)
– Pancréas (36% à 60 ans)
• 6 études (n = 210) : RR KPc = 132
Giardiello Gastroenterology 2000
Syndrome de Lynch (HNPCC)
•
•
•
•
Autosomique dominant
Risque de cancer :  80% (e.p. CCR et K endomètre)
Phénotype MSI (IHC/RER)
Mutations germinales gènes MMR (e.p. MLH1, MSH2, MSH6)
• 82 KPc : 3 (3,7%) RER+
• Histologie particulière (3/3) (peu différenciés, « syncitiaux »,…)
• Pronostic meilleur ?
Ghimenti Br J Cancer 1999
Yamamoto Cancer Res 2001
Lynch Br J Cancer 1985
Goggins Am J Pathol 1998
Aarnio Int J Cancer 1995
Wilentz Am J Pathol 2000
Syndrome de Li-Fraumeni
• Mutations germinales de TP53
• 28 familles (501 sujets, GB) : RR cancer site-spécifique :
– Élevé : sein, cerveau, sarcomes des tissus mous, ostéosarcomes,
corticosurrénale, tumeur de Wilms, tumeurs phyllodes
– Modéré : KPc
– Faible : leucémies, neuroblastome
Birch Oncogene 2001
Pancréatite chronique héréditaire (1)
•
•
•
•
•
Autosomique dominante
PRSS1 (7q35) (trypsinogène cationique)
SPINK1 (PSTI), CFTR : RR KPc non 
Pancréatites aiguës précoces
Insuffisance pancréatique exo/endocrine
Whitcomb Nat Genet 1996
246 PCH :
– Âge moyen début : 14 ans (K pancréas : 57 ans)
– KPc observés : 8 (attendus : 0,15)  SIR = 53, risque cumulé  40% à 70 ans
– Facteurs de risque : tabac, transmission paternelle
Lowenfels JNCI 1997
Pancréatite chronique héréditaire (2)
Sporadic FIP or no info.
280 Families –
365 affected individuals
R122H:
69 Families –
316 affected individuals
Neg all HP:
31 Families –
107 affected individuals
N29I:
29 Families –
138 affected individuals
A16V:
7 Families –
18 affected individuals
Pancréatite chronique héréditaire (3)
• Cohorte nationale française (84% des HGE & pédiatres)
• Mutés PRSS1 ou PC idiopathique familiale ( 2 de degré 1 ou  3 de degré 2)
• 78 familles, 200 patients (H : 53%, 30 ans [1-84], suivi médian > 30 ans)
• Dès l’enfance, retard au diagnostic +++, sévérité < PC alcoolique
• Mutation PRSS1 (68% ; pénétrance : 93%) :
–
–
Pas de relation génotype-phénotype, mais + précoce si transmission maternelle
Pas d’influence des mutations SPINK1 (13%) ou CFTR (2%)
• KPc : 10 (5%) (attendus : 0,11)  SIR : 87 (42-114) (H : 69 – F : 142)
• 8 (42%) des 19 décès  1re cause de décès (âge médian : 54 ans)
• Facteurs favorisants :
–
–
Sexe, type & origine parentale de la mutation PRSS1 : NS
Tabac, absence de PA, début tardif, diabète
Rebours JFPD 2006
Pancréatite chronique héréditaire (4)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Age
fumeurs
smokers
non fumeurs
Rebours JFPD 2006
KPc familiaux : facteurs de risque associés
•
Tabac :
• Âge
au diagnostic + précoce
d’environ 10 ans
• Effet-dose, e.p. hommes < 50 ans
•
•
N apparentés au 1er degré
atteints, e.p. < 50 ans
NS : sexe, alcool, diabète
Ghadirian Int J Pancreatol
Rulyak Gastroenterology
Lowenfels JAMA
Schenk JNCI
1991
2003
2001
2001
La plupart des patients avec des ATCD
familiaux de K pancréas ne s’intègrent pas
dans un syndrome de prédisposition caractérisé
Gène(s) en cause non encore identifiés
K pancréas familiaux isolés
•
•
•
•
Une famille (20 K pancréas sur 4 générations, âge moyen : 43 ans)
Autosomique dominant, pénétrance  80%, locus : 4q32-34
Pas d’autre K, pas de pancréatite chronique
Insuffisance pancréatique exo/endocrine précoce
Risque de K pancréas
ATCD
RR
À 50 ans (%)
À 70 ans (%)
0
1
0,05
0,5
HNPCC
?
?
<5
BRCA2
3,5-10
0,5
5
32
1,6
16
FAMMM
9-38
1-2
10-17
PCH
53-87
2,5
50
Peutz-Jeghers
75-132
3,6
36 (à 60 ans)
K pancréas familiaux (n = 3)
Tests génétiques
KPc « familial »
( 2 apparentés au 1er ou 2e degré atteints)
« syndromique »
(sein, ovaire, mélanome,…)
ou PCH
Recherche
mutations
gène(s)
correspondant(s)
isolé
Ashkénaze
Autre
Recherche
mutations
(spécifiques)
BRCA1
et BRCA2
Recherche
mutations
CDKN2A
puis BRCA2
Dépistage & diagnostic précoce
•
•
•
•
•
•
•
QUOI surveiller ?
Apparition de Pan-IN ? Ou TIPMP ?
POURQUOI surveiller ?
Pancréatectomie si Pan-IN : totale ?
QUI surveiller ?
Sujets opérables à risque  15% ?
QUAND commencer ?
10 ans avant cas familial le plus précoce ?
A QUEL RYTHME continuer ? /12-24 mois (/ 6-12 mois si anomalies) ?
COMMENT surveiller ?
CPRM ? EE ? BM suc Pc (K-ras, p53, p16) ?
COMBIEN ça coûte ?
16885$/AVG (si dysplasie = 20%, fiabilité = 90%) ?
A ce jour, aucune stratégie ne fait l’objet d’un consensus
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pre-Test
p53
K-Ras
p16
Brat Am J Surg Pathol
Davis Clin North Am
Brentnall Med Clin North Am
Brentnall Pancreatology
Rulyak Gastrointest Endosc
Canto Clin Gastroenterol Hepatol
Yan Gastroenterology
Canto Clin Gastroenterol Hepatol
1998
2000
2000
2001
2003
2004
2005
2006
Conclusions
•
3 situations :
1. PCH
2. KPc familiaux « syndromiques »
3. KPc familiaux isolés
•
Poser l’indication des tests génétiques à bon escient
•
Conseiller l’arrêt du tabac
•
Probable intérêt d’un dépistage, qui reste à définir
•
Créer un registre français des KPc familiaux : « CaPaFa »