RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml Solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml contient 20 mg d’étoposide.
Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg d’étoposide.
Chaque flacon de 10 ml contient 200 mg d’étoposide.
Chaque flacon de 12,5 ml contient 250 mg d’étoposide.
Chaque flacon de 20 ml contient 400 mg d’étoposide.
Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg d’étoposide.
Chaque flacon de 50 ml contient 1000 mg d’étoposide.
Excipients à effet notoire :
Alcool benzylique : 30 mg/ml
Éthanol, anhydre :240,64 mg/ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Le produit est une solution transparente, incolore à jaune pâle, qui est pratiquement
exempte de particules.
pH : 3,0 – 4,0
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Etoposide Accord Healthcare est indiqué chez l’adulte dans la prise en charge :
•
•
•
4.2
des tumeurs testiculaires non-séminomateuses résistantes, en association à d’autres
agents de chimiothérapie
du cancer bronchique à petites cellules, en association à d’autres agents de
chimiothérapie
de la leucémie aiguë monoblastique de type 5 (LAM M5) et de la leucémie aiguë
monoblastique de type 4 (LAM M4), en cas d’échec du traitement d’induction standard
(en association à d’autres agents de chimiothérapie).
Posologie et mode d’administration
Le traitement par l’étoposide doit être instauré par, ou après concertation avec, un
médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
EtoposideAccord Healthcare est exclusivement destiné à l’administration par
perfusion intraveineuse lente.L’étoposide ne doit pas être administré par injection
intraveineuse rapide.
Posologie :
Adultes
La posologie recommandée d’étoposide est de 60 – 120 mg/m2par jour en i.v. pendant
5 jours consécutifs. L’étoposide pouvant entraîner une myélosuppression, l’intervalle
entre deux cycles de traitement doit être d’au moins 10 à 20 jours. Dans les
indications non hématologiques, l’intervalle entre les cycles doit être d’au moins 21
jours. Avant d’administrer un nouveau cycle de traitement par étoposide, il est
absolument impératif de contrôler la formule sanguine du patient afin de vérifier
qu’elle ne révèle aucun signe de myélosuppression.
Généralement, un schéma posologique de 100 mg/m2pendant 5 jours ou de
120 mg/m2un jour sur deux aux jours J1, J3 et J5 est fréquemment utilisé.
La dose nécessaire d’étoposide doit être diluée, soit avec une solution de glucose à
5 %, soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, de manière à obtenir une
concentration finale de 0,2 – 0,4 mg/ml d’étoposide (c.-à-d. 1 ml ou 2 ml de solution à
diluer dans 100 ml de diluant, afin d’obtenir une concentration finale de 0,2 mg/ml ou
0,4 mg/ml respectivement). Cette solution diluée est administrée en perfusion
intraveineuse sur une période d’au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures.
Précautions d’administration :
Des cas d’hypotension ont été rapportés après administration intraveineuse rapide. Il
est donc recommandé d’administrer l’étoposide sur une période de 30 à 60
minutes.Des temps de perfusion plus longs peuvent être nécessaires en fonction de la
tolérance du patient. Comme avec les autres composés potentiellement toxiques, la
prudence s’impose lors de la manipulation et de la préparation de l’étoposide. Des
réactions cutanées peuvent se produire en cas d’exposition non intentionnelle à
l’étoposide.L’utilisation de gants de protection est recommandée. Si Etoposide Accord
Healthcare entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la
zone affectée soigneusement à l’eau et au savon.
Ajustements posologiques :
La posologie de l’étoposide doit être ajustée en tenant compte des effets
myélosuppresseurs des autres médicaments de l’association, ou des effets d’une
radiothérapie ou d’une chimiothérapie antérieure, susceptibles d’avoir altéré la réserve
de moelle osseuse. Les patients ne doivent pas entamer un nouveau cycle de
traitement par l’étoposide si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500
cellules/mm3ni si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000 cellules/mm3, à
moins que cela ne soit dû à la pathologie cancéreuse.
Les doses qui suivent la dose initiale devront être ajustées si le nombre de
neutrophiles est inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou si cet état est
associé à de la fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes est inférieur à
25 000 cellules/mm3, si tout autre signe de toxicité de grade 3 ou 4 apparaît ou si la
clairance rénale est inférieure à 50 ml / min.
En cas d’association thérapeutique, la posologie de l’étoposide doit être établie
conformément au plan thérapeutique correspondant.
La durée du traitement est fixée par le médecin, en tenant compte de la maladie sousjacente, des médicaments administrés simultanément (le cas échéant), et des
circonstances thérapeutiques particulières. Le traitement par l’étoposide doit être
interrompu si la tumeur est réfractaire au traitement, en cas de progression de la
maladie ou en cas d’effets indésirables intolérables.
L’injection paraveineuse doit être soigneusement évitée. L’étoposide ne peut pas être
administré par injection intra-artérielle ou intra-cavitaire.
Population pédiatrique :
La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants et les
adolescents.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients insuffisants rénaux, l’ajustement suivant de la posologie initiale
devra être envisagé en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine.
Clairance de la créatinine (ml / min)
> 50
15-50,
Dose
100% de la dose
75% de la dose
La posologie consécutive devra être établie en fonction de la tolérance du patient et de
l’efficacité clinique. Il n’y a pas de données disponibles pour les patients ayant une
clairance de la créatinine<15 ml / min, et des diminutions supplémentaires de la
posologie devront être envisagéeschez ces patients.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
L’étoposide est contre-indiqué dans les cas suivants :
•
•
•
•
•
4.4
Hypersensibilité à l’étoposide, aux podophyllotoxines ou aux dérivés des
podophyllotoxines, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
Insuffisance hépatique sévère
Myélosuppression sévère
Allaitement (voir rubrique 4.6)
L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d’autres vaccins vivants
est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.5« Interactions
avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’étoposide doit être administré sous le contrôle d’un médecin qualifié expérimenté
dans l’utilisation des médicaments de chimiothérapie anticancéreuse.Les médecins
doivent garder à l’esprit la possibilité d’une réaction anaphylactique potentiellement
mortelle (se manifestant par : frissons, fièvre, bouffées vasomotrices, tachycardie,
bronchospasme, dyspnée et hypotension) après traitement par l’étoposide (voir
rubrique 4.8). Le traitement est symptomatique. La perfusion doit être interrompue et
suivie de l’administration par le médecin de vasopresseurs, de corticoïdes,
d’antihistamines ou de solutions d’expansion volémique. Il peut y avoir des réactions
au point d’injection pendant l’administration.
Lorsque l’étoposide est administré par voie intraveineuse, il faut veiller à éviter toute extravasation.Il
est recommandé de surveiller attentivement le site de perfusion pour vérifier l’absence d’infiltration
pendant l’administration du médicament. Il n’existe pas à ce jour de traitement spécifique de
l’extravasation.
Une myélosuppression pouvant entraîner une infection ou des saignements peut se produire.
Des cas fatals de myélosuppression ont été rapportés après administration d’étoposide. Les patients
traités par l’étoposide doivent être observés attentivement et fréquemment afin de rechercher des signes
de myélosuppression pendant et après le traitement. La toxicité la plus significative associée au
traitement par l’étoposide est la dépression médullaire limitant la dose. Les tests suivants doivent être
réalisés au début du traitement et avant chaque administration consécutive d’étoposide :nombre de
plaquettes, hémoglobine et formule leucocytaire totale et différentielle.En cas de radiothérapie ou de
chimiothérapie préalable au traitement par l’étoposide, il conviendra de respecter un délai approprié
pour permettre à la moelle osseuse de récupérer.
Après l’administration de la dose initiale, les doses suivantes devront être ajustées si le nombre de
neutrophiles passe en dessous de 500 cellules/mm3pendant plus de 5 jours ou si cette diminution est
associée à de la fièvre ou une infection, si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 cellules/mm3,
en présence de toute autre toxicité de grade 3 ou 4, ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml / min.
La posologie devra être modifiée de manière à tenir compte des effets myélosuppresseurs d’autres
médicaments administrés simultanément ou des effetsd’une radiothérapie ou d’une chimiothérapie
antérieure qui pourrait avoir altéré la réserve de moelle osseuse.
La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant se produire avec ou sans phase préleucémique, a été
rapportée dans de rares cas chez des patients traités par l’étoposide en association à d’autres
médicaments anticancéreux.
On ne connaît ni le risque cumulé ni les facteurs prédisposants liés à l’apparition d’une leucémie
secondaire. Les rôles du schéma d’administration et des doses cumulées ont été évoqués, mais n’ont
pas été clairement définis.
Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des
patients ayant reçu desépipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des
patients qui ont présenté une leucémie secondaire après avoir été traités par des schémas de
chimiothérapie ne contenant pas d’épipodophyllotoxines et dans des cas de leucémie de novo.Les cas
de leucémie secondaire apparaissant chez les patients ayant reçu des épipodophyllotoxines semblent
également être caractérisés par une courte période de latence, avec un temps médian d’apparition de la
leucémie d’environ 32 mois.
Toute infection bactérienne doit avoir été maîtrisée avant d’instaurer le traitement par étoposide.
La perfusion doit être administrée lentement, pendant 30 à 60 minutes, afin d’éviter une hypotension ou
un bronchospasme.
Dans tous les cas où le médecin envisage de recourir à l’étoposide dans le cadre de la
chimiothérapie, il devra évaluer si la nécessité et l’utilité du médicament l’emportent
sur le risque d’effets indésirables. La plupart de ces effets indésirables sont réversibles
s’ils sont détectés précocement. En cas de réaction sévère, il convient de réduire la
posologie ou d’interrompre le traitement, et de prendre les mesures correctives
appropriées, conformément au jugement clinique du médecin. La réinstauration du
traitement par étoposide devra se faire avec prudence, en évaluant soigneusement la
nécessité de poursuivre le traitement et en surveillant attentivement le risque d’une
nouvelle toxicité.
Chez les patients présentant de faibles taux sériques d’albumine, le risque de toxicité liée à l’étoposide
peut être accru. Avant le commencement du traitement, pendant le traitement et avant chaque cycle de
traitement, la formule sanguine périphérique complète (leucocytes, thrombocytes, hémoglobine), la
fonction rénale et la fonction hépatique devront être contrôlées, et les fonctions neurologiques devront
être évaluées.Les cycles de traitement par l’étoposide ne doivent généralement être mis en œuvre que si
la fonction hépatique et la fonction rénale du patient sont normales. Chez les insuffisants hépatiques ou
rénaux, la fonction rénale ou hépatique doit être régulièrement surveillée compte tenu du risque
d’accumulation. En outre, les cycles de traitement par l’étoposide ne seront mis en œuvre que si le
système nerveux périphérique fonctionne normalement.
L’étoposide est mutagène et carcinogène. Cet état de fait doit être pris en compte dans le cas d’un
traitement au long cours.
Compte tenu du potentiel mutagène de l’étoposide, il est impératif que les patients de sexe masculin et
féminin utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après
son interruption.
Il est recommandé d’orienter le patient vers une consultation génétique s’il souhaite avoir des enfants
après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide est susceptible de réduire la fertilité masculine,
une préservation du sperme peut être envisagée en vue d’une paternité future (voir rubrique 4.6).
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’étoposide n’a pas été systématiquement
étudiée chez les enfants.
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients pédiatriques qui
ont été traités par Etoposide Accord Healthcare.
Excipient(s) dont le médecin doit avoir conscience :
Éthanol
Etoposide Accord Healthcare contient30,5 % d’alcool (éthanol), qui correspond à
240,64 mgd’éthanol par ml de solution à diluer, c.-à-d. jusqu’à 1,2 g d’éthanol par
flacon de 5 ml,équivalent à30 ml de bière ou à 12,55 ml de vin et jusqu’à 3 g
d’éthanol par flacon de 12,5 ml, équivalent à75 ml de bière ou31,4 ml de vin.
Il convient de tenir compte du risque potentiel pour la santé, notamment chez les patients hépatiques,
alcooliques, épileptiques, les patients souffrant de maladies cérébrales organiques, les femmes
enceintes, les femmes qui allaitent et les enfants. Les effets d’autres médicaments peuvent être réduits
ou potentialisés.
Alcool benzylique
Compte tenu de la présence d’alcool benzylique, Etoposide Accord Healthcare ne doit pas être
administré aux prématurés ni aux nouveau-nés, en raison du risque d’apparition de réactions toxiques et
allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 3 ans.
Polysorbate 80
Etoposide AccordHealthcare contient du polysorbate 80. Chez les nouveau-nés, un syndrome
potentiellement fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique et rénale, une cholestase, une
détérioration pulmonaire, une thrombopénie et une ascite, a été associé à une préparation injectable de
vitamine E contenant du polysorbate 80.
4.5
Interactions avec d’autres médicamentset autres formes d’interactions
L’administration simultanée de fortes doses de cyclosporine (concentration
sérique> 2000 ng/ml) et d’étoposide pris par voie orale a entraîné une augmentation
de 80 % de l’exposition à l’étoposide (Aire sous la courbe, ASC) et une diminution de
38 % de la clairance de l’étoposide, par rapport à l’étoposide administré en
monothérapie.
Le traitement concomitant par le cisplatine est associé à une diminution de la
clairance corporelle totale de l’étoposide.
Le traitement concomitant par la phénytoïne ou le phénobarbital est associé à une
augmentation de la clairance de l’étoposide et à une diminution de son efficacité.
On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres
médicaments ayant un effet myélosuppresseur similaire à celui de l’étoposide ait des
effets additifs ou synergétiques.
L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune entraîne un risque accru de
survenue d’une maladie vaccinale systémique fatale. Les vaccins vivants sont contreindiqués chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3).
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le
salicylate de sodium et l’acide acétylsalicylique peuvent déplacer l’étoposide de sa
liaison aux protéines plasmatiques.
Le traitement concomitant par la warfarine peut entraîner une élévation du taux
normalisé international (TNI). Une surveillance attentive du TNI est recommandée.
Une résistance croisée entre les anthracyclines et l’étoposide a été rapportée dans le
cadre d’expériences précliniques.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’étoposide peut être nocif pour le fœtus s’il est administré pendant la grossesse.
L’étoposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat. Aucune étude adéquate et
bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. Il doit être conseillé aux
femmes en âge de procréer d’éviter la survenue d’une grossesse pendant leur
traitement par l’étoposide. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la
patiente tombe enceinte pendant le traitement, celle-ci devra être informée des risques
potentiels pour le fœtus.
Compte tenu du potentiel mutagène de l’étoposide, l’utilisation d’une méthode de
contraception efficace s’impose aussi bien chez les patients de sexe masculin que
féminin, pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 6 mois après son interruption.
Il est recommandé d’orienter le patient vers une consultation génétique s’il souhaite
avoir des enfants après la fin du traitement.
Allaitement
On ne sait pas si ces médicaments sont sécrétés dans le lait maternel.Étant donné que
de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel et en raison du risque
d’effets indésirables graves de l’étoposide chez l’enfant allaité, il convient de décider
d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre le traitement, en tenant compte de
l’importance du traitement pour la mère.
L’alcool benzylique est probablement sécrété dans le lait maternel et peut être absorbé
par voie orale par le nourrisson.
Fertilité :
L’étoposide peut diminuer la fertilité masculine ; par conséquent, une préservation du
sperme peut être envisagée en vue d’une paternité future.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de l’étoposide sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines n’ont pas été étudiés. Des effets indésirables tels que fatigue, somnolence,
nausées, vomissements et réactions d’hypersensibilité aiguë (pouvant survenir en
raison d’une chute de la pression artérielle) peuvent altérer l’aptitude du patient à
conduire un véhicule et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement par l’étoposide :
Les fréquences sont définies à l’aide de la convention suivante :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à<1/10)
Peu fréquent (≥1/1000 à<1/100)
Rare (≥1/10 000 à<1/1000)
Très rare (<1/10 000),
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
Classes
systèmes
d’organes
de
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées (incl.
Kystes
et
polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections
cardiaques
Affections du
système
immunitaire
Très
(≥1/10)
fréquent
Fréquent
(≥1/100
à<1/10)
Leucémie aiguë
Myélosuppression
,
leucopénie,
thrombopénie,
neutropénie,
anémie
Infarctus
du
myocarde,
arythmies
Réactions
de
type
anaphylactique,
c.-à-d. fièvre,
frissons,
Peu fréquent
(≥1/1000
à<1/100)
Rare
(≥1/10 000
à<1/1000)
Très
rare
(<1/10 000)
Fréquence
indéterminée
tachycardie,
bronchospasme
, dyspnée et
hypotonie
Troubles
du
métabolisme et
de la nutrition
Affections du
système
nerveux
Hyperuricémie
Sensations
vertigineuses
Affections
oculaires
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastrointestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
généraux
et
anomalies
au
site
d’administratio
n
Neuropathie
périphérique
Convulsions,
névrite
optique, cécité
corticale
transitoire,
neurotoxicités
(par
ex.,
somnolence,
fatigue)
Perte
transitoire de
la
vision,
névrite optique
Hypotension
systolique
transitoire
suivant
l’administration
intraveineuse
rapide,
hypertension
Douleur
abdominale,
constipation,
nausées
et
vomissements,
anorexie
Hépatotoxicité
Mucites
(y
compris
stomatite
et
œsophagite),
diarrhées
Alopécie,
pigmentation
Rash, urticaire,
prurit
Asthénie, malaise
Extravasation,
phlébite
Fibrose
pulmonaire,
pneumonie
interstitielle
Dysphagie,
dysgueusie
Syndrome de
StevensJohnson,
nécrolyse
épidermique
toxique,
dermatite
radique
de
rappel
Toxicité hématologique :
L’effet limitant la dose de l’étoposide est la myélosuppression. La récupération de la
moelle osseuse est généralement complète au bout de 20 jours et aucune toxicité
cumulée n’a été rapportée.
Les nadirs des granulocytes et des thrombocytes sont généralement atteints 10 à 14
jours environ après l’administration d’étoposide, en fonction du mode
d’administration et du schéma thérapeutique. Les nadirs surviennent en général plus
tôt avec l’administration intraveineuse par rapport à l’administration orale.
Une leucopénie, une leucopénie sévère (moins de 1000 cellules / µl), une
thrombopénie et une thrombopénie sévère (moins de 50 000 cellules / µl) ont été
observées respectivement chez 60 à 91 %, 7 à 17 %, 28 à 41 % et 4 à 20 % des
patients.Les cas de fièvre et d’infection ont été aussi très fréquents chez les patients
neutropéniques traités par l’étoposide.
Toxicité gastro-intestinale
Les nausées et les vomissements sont les principaux effets indésirables gastrointestinaux et surviennent chez 31 à 43 % des patientsayant reçu de l’étoposide par
voie intraveineuse. Une perte de l’appétit a été observée chez 10 à 13 %des patients.
Une stomatite a été observée chez environ 1 à 6 % des patients. Des diarrhées ont été
rapportées chez 1 à 13 % de ces patients.
Alopécie :
Une alopécie réversible, évoluant parfois jusqu’à la calvitie totale, a été constatée
chez jusqu’à 66 % des patients.
Modifications de la pression artérielle
Hypotension :
Une hypotension transitoire consécutive à l’administration intraveineuse rapide a été
rapportée chez des patients traités par l’étoposide, sans être associée à une toxicité
cardiaque ni à des modifications de l’électrocardiogramme. L’hypotension répond
généralement à l’arrêt de la perfusion d’étoposide et/ou à un autre traitement de
soutien, selon les cas. Lors de la reprise de la perfusion, il conviendra de ralentir la
vitesse d’administration. Aucun cas d’hypotension retardée n’a été signalé.
Hypertension :
Lors des études cliniques portant sur l’injection d’étoposide, des cas d’hypertension
ont été rapportés. Si une hypertension cliniquement significative survient chez un
patient traité par Etoposide Accord Healthcare, des mesures de soutien appropriées
devront être mises en place.
Réactions allergiques :
Des réactions de type anaphylactique ont aussi été rapportées pendant ou juste après
l’administration intraveineuse d’étoposide. Le rôle joué par la concentration ou le
débit de la perfusion dans la survenue de ces réactions est mal élucidé. La pression
artérielle se normalise habituellement dans les heures qui suivent l’arrêt de la
perfusion. Ces réactions de type anaphylactique peuvent survenir dès la première dose
d’étoposide.
Des réactions fatales associées à un bronchospasme ont été signalées avec l’étoposide.
Une rougeur du visage et des éruptions cutanées ont été signalées chez 2 % et 3 % des
patients, respectivement.
Complications métaboliques :
Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l’administration
d’étoposide en association à d’autres médicaments de chimiothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
4.9Surdosage
Un surdosage peut entraîner en l’espace d’une à deux semaines à une
myélosuppression sévère. Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m2d’étoposide administré
par voie intraveineuse sur une période de 3 jours ont entraîné une mucite et une
myélotoxicité. Une acidose métabolique et une toxicité hépatique sévère ont été
constatées après l’administration de doses qui étaient supérieures aux doses
recommandées.Il n’existe pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique et
de soutien devra donc être mis en place et les patients devront faire l’objet d’une
surveillance attentive.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique :agents antinéoplasiques —
Code ATC : L01CB01
dérivés de podophyllotoxine
L’étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine. Son effet principal
semble intervenir durant la phase G2du cycle cellulaire. Deux réactions dépendant de
la dose se produisent :aux concentrations élevées (> 10 µg/ml), une lyse des cellules
entrant en mitose peut être observée ; aux faibles concentrations (0,3 à 10 µg/ml),
l’étoposide empêche les cellules d’entrer en prophase. Le principal effet
macromoléculaire semble être l’inhibition de la synthèse de l’ADN.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après une perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique d’étoposide diminue
selon une courbe bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution d’environ 1,5
heure, suivie d’une demi-vie d’élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance
corporelle totale est de 16 – 36 ml/minute/m2et est indépendante de la dose dans
l’intervalle posologique de 100 à 600 mg/m2.La demi-vie terminale est aussi
indépendante de la dose dans cette plage posologique.L’étoposide ne s’accumule pas
dans le plasma lorsqu’il est administré par voie intraveineuse à 100 mg/m 2/jour
pendant 4 à 6 jours. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est compris entre 7
et 17 l/m2. La distribution dans le liquide céphalorachidien est faible et variable. Les
études in vitromontrent que l’étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques
humaines (97 %).
L’élimination de l’étoposide se fait par voie rénale et par voie non rénale. Après administration
intraveineuse de3H-étoposide (70-290 mg/m2) 42 à 67 % de la dose ont été récupérés dans l’urine et 0 à
16 %, dans les fèces. 8 à 35 % de la dose ont été excrétés dans l’urine dans les premières 24 heures
sous forme de médicament inchangé.La voie principale d’élimination non rénale de l’étoposide est le
métabolisme.Moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans la bile. Chez les adultes, la
clairance corporelle totale de l’étoposide est corrélée à la clairance de la créatinine, une faible
concentration sérique en albumine et la clairance non rénale. Chez les enfants, une concentration
sérique élevée en GPT a été associée à une diminution de la clairance de l’étoposide. Une insuffisance
rénale ou hépatique peut augmenter la concentration de l’étoposide dans les tissus du fait de la
diminution de la capacité d’élimination métabolique ou rénale.
5.3
Données de sécurité préclinique
L’étoposide s’est avéré embryotoxique et tératogène dans des expériences menées chez des rats et des
souris. Des résultats positifs lors d’étudesin vitroetin vivoindiquent que l’étoposide entraîne des
anomalies génétiques et des mutations chromosomiques. Ces résultats sont suffisants pour suggérer
l’existence d’un effet mutagène chez l’homme. Il n’a pas été mené d’essais de carcinogénicité chez
l’animal. Toutefois, du fait de son potentiel mutagène et d’endommagement de l’ADN, l’étoposide est
considéré comme un médicament potentiellement carcinogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Acide citrique, anhydre
Alcool benzylique
Polysorbate 80
Macrogol 300
Éthanol, anhydre
6.2
Incompatibilités
Etoposide Accord Healthcare ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments au
moment de son administration.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception des produits
mentionnés à la rubrique 6.6
6.3
Durée de conservation
Flacon avant ouverture :3 ans
Après dilution :
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation de la solution diluée jusqu’à une
concentration de 0,2 mg/ml et de 0,4 mg/ml a été démontrée dans une solution de
chlorure de sodium (0,9 % p/v)pour préparations injectableset une solution deglucose
(5 % p/v)pour préparations injectables,pendant une période allant jusqu’à96 heures à
20°C et jusqu’à 48 heures à 25°C.
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisationrelèvent de la seule
responsabilité de l’utilisateur.Ne pas conserver le produit dilué au réfrigérateur (2-8 °C) car cela peut
entraîner une précipitation.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Ne pas réfrigérer ni congeler.
Pour les précautions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
La solution à diluer est contenue dans des flacons en verre transparent de 5 ml, 10 ml,
12,5 ml, 20 ml, 25 mlou de 50 ml, munis de bouchons en caoutchoucTéflonet d’une
capsule en aluminium avec opercule détachable.
Présentations :
1 flacon de 5 ml
1 flacon de 10 ml
1 flacon de12,5 ml
1 flacon de 20 ml
1 flacon de 25 ml
1 flacon de 50 ml
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Etoposide Accord Healthcare doit être manipulé conformément aux lignes directrices
relatives aux cytotoxiques.
La solution doit être mise au rebut si elle présente tout signe de précipitation ou
contient des particules visibles.
Etoposide Accord Healthcare doit être dilué avant utilisation dans une solution de
chlorure de sodium (0,9 % p/v)pour préparations injectablesou une solution de
glucose (5 % p/v)pour préparations injectables, jusqu’à une concentration de
0,2 mg/ml (c.-à-d. 1 ml de solution à diluer dans 100 ml de diluant) à 0,4 mg/ml (c.-àd. 2 ml de solution à diluer dans 100 ml de diluant).La concentration de la solution
diluée ne doit pas dépasser 0,4 mg/mlen raison du risque de précipitation.
Pour des informations relatives à l’élimination des déchets et à la sécurité, se reporter
aux recommandations en vigueur en matière de manipulation sans danger des
médicaments antinéoplasiques.
Tout contact avec le liquide doit être évité. Pendant la préparation et la reconstitution,
utiliser une technique de travail strictement aseptique ; les mesures de protection
doivent inclure l’utilisation de gants, d’un masque, de lunettes enveloppantes et de
vêtements de protection. L’utilisation d’une hotte à flux laminaire vertical est
recommandée.
Il convient de porter des gants pendant l’administration du médicament. Les
procédures d’élimination des déchets doivent prendre en compte la nature cytotoxique
de cette substance.
Les femmes enceintes ne doivent en aucun cas manipuler les produits de
chimiothérapie.
En cas de contact de l’étoposide avec la peau, les muqueuses ou les yeux, laver
immédiatement la zone affectée soigneusement avec de l’eau. Du savon peut être
utilisé pour nettoyer la peau.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare Limited
Sage house, 319 Pinner Road,
North Harrow, Middlesex
HA1 4HF
Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 5 ml) : BE461253
Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 10 ml) : BE474995
Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 12,5 ml) : BE461262
Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 20 ml) : BE475004
Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 25 ml) : BE475013
Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 50 ml) : BE475022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Date d’approbation du texte : 06/2015