résumé ACS

Fondation Cœur & Recherche
Lauréat 2011
QSOX1, un biomarqueur de l’insuffisance cardiaque aigue
Porteur du projet : Alain COHEN SOLAL, PU-PH
Participants au projet
Jean-Marie LAUNAY, PU-PH ; Corine COLLET, PH ; Damien LOGEART, PH ; Alexandre MEBAZAA, PU-PH ;
Marie-France SERONDE, PH ; Philippe MANIVET, PU-PH ; Malha SADOUNE, Ingénieur ; Régine MERVAL, TRE
Inserm ; Jane-Lise SAMUEL, DR Inserm ; Said LARIBI, PH ; Étienne GAYAT, CCA.
Résumé
L’insuffisance cardiaque (IC), constitue un des problèmes clé de santé publique dans le monde. Dans
ce contexte, améliorer l’efficacité diagnostique de l’étiologie cardiaque d’une dyspnée aiguë est un
enjeu majeur (social et économique), en particulier dans les services d’urgence. La décompensation
aiguë d’un patient avec IC (ICA) est de causes multiples et son diagnostic peut être difficile. La
mortalité importante des patients IC en décompensation aiguë peut être reliée à l’absence d’examen
simple (biomarqueurs plasmatiques) aidant à établir la cause de leur dyspnée aiguë. Depuis peu, le
dosage des peptides natriurétiques (PNs) est devenu le critère de référence pour affirmer le
diagnostic d’IC et/ou d’ICA. Cependant, les limites de ce dosage comme la zone grise (100<BNP<400
pg/mL) restreignent la puissance de cet examen en absence d’autres biomarqueurs spécifiques de
l’ICA.
Pour répondre à ce besoin, nous avons entrepris une recherche sans à priori via une stratégie de
protéomique et métabolomique et nous avons identifié QSOX1 comme un biomarqueur d’intérêt. Le
taux plasmatique de QSOX1 apparaît spécifique et sensible pour aider au diagnostic d’ICA. Le
dosage de QSOX1 et de son activité enzymatique associé à celui des PNs pourrait considérablement
améliorer le diagnostic de l’ICA. Nos recherches démontrent en outre que QSOX1 est exprimé dans le
cœur à la phase précoce d’une dysfonction myocardique secondaire à une sténose de l’aorte
thoracique chez le rat (modèle de TAC). Notons que QSOX1, membre de la famille des
quiescin-sulfydryl oxidases, est impliqué dans la formation des ponts disulfures lors de la maturation
des protéines ou peptides (tel le BNP). Ces résultats ouvrent un champ de recherche original et
excitant visant d’une part à valider ce biomarqueur au plan clinique et d’autre part à déterminer si
QSOX1 a une fonction spécifique au niveau cardiaque.
Nos objectifs sont : a) au plan clinique, de quantifier par des techniques immunologiques robustes
QSOX1 dans nos biobanques « biomarcoeurs » et d’établir si ce biomarqueur diagnostique a aussi un
intérêt pronostique. b) au plan fondamental, d’appréhender les fonctions de QSOX1 en modulant
positivement ou négativement son expression, puis en invalidant le gène en condition basale et dans
des modèles de pathologie cardiaque.
Ce projet met en œuvre :
a) la validation et l’exploitation des dosages immunologiques et de l’activité enzymatique de QSOX1,
dosages sensibles et fiables qui seront comparés aux autres biomarqueurs (ST2, Galectine-3).
L’application de ce dosage à différentes situations de défaillance cardiaque aigue ou chronique
aidera à définir la puissance de ce biomarqueur de l’ICA.
b) L’exploration de modèles expérimentaux de défaillance cardiaque. Ces modèles in vivo et in vitro
permettront via des approches pharmacologiques ou moléculaires, de moduler positivement ou
négativement l’expression de QSOX1 et d’en analyser les conséquences.
Cette stratégie de recherche translationnelle qui implique des explorations physiologiques,
biologiques, moléculaires et statistiques nous permettra d’apporter des éléments de compréhension
sur le rôle de QSOX1 dans le cœur normal et en phase d’ICA mais aussi, en traçant la voie cardiaque
de QSOX1, de fonder les bases de son utilisation comme biomarqueur plasmatique de l’ICA.