CLASSIFICATION MOLECULAIRE DES CANCERS MAMMAIRES

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Département de Biologie
LABORATOIRE DE BIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT
ET DE LA DIFFERENCIATION
MEMOIRE PRESENTE EN VUE DE L'OBTENTION DU DIPLOME DE
MAGISTER
Option: cancer et environnement
Par
Monsieur GUEDOUAR YOUCEF
CLASSIFICATION MOLECULAIRE DES
CANCERS MAMMAIRES INVASIFS
« Triple-négatifs et basal-like »
Devant le jury composé de :
Président :
KHEROUA. O.
Professeur.
Faculté des Sciences. Université d’Oran
Examinateur : EL KEBIR F.Z.
Professeur.
Faculté des sciences. Université d’Oran
SEDDIKI. K.
Maitre de conférences. Faculté de médecine. Université d’Oran
Rapporteur :
BEKKOUCHE. Z.
Maitre de conférences. Faculté des sciences. Université d’Oran
Membre invité : BEN ALI Fatiha
Anatomopathologiste. Laboratoire privé.
2010/2011
Oran
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Introduction………………………………...…………………………….01
Chapitre I : Etude bibliographique
I- Le sein normal et la glande mammaire………………………………04
1- Le sein normal…………………………………………………………...04
1-1- Définition……………………………………..……………………04
1-2- Anatomie…………………………………………………………...04
1-3- Taille…………………………………………………………….…05
1-4- Forme et soutien……………………………………………………07
2- La glande mammaire…………………………………………………....07
2-1- Définition………………………………………………………..…07
2-2- Les limites de la glande mammaire……………………….………07
2-3- Embryologie…………………………………………….…………08
2-4- Constitution………………………………………...………………10
2-5- Vascularisation……………………………………………………..14
2-5-1- Système artériel…………………………………….………..14
2-5-2- Système veineux …………………………………………….14
2-5-3-Système Lymphatique…………………………………..……14
2-6- Innervation………………………………………………....………14
2-7- La physiologie et endocrinologie de la glande mammaire…………16
2-7-1- Rôle des hormones………………………………………..…16
2-7-2- Facteurs hormonaux…………………………………………16
2-7-2-1-Les estrogènes………………………….…………….16
2-7-2-2-La progestérone………………………...…………….16
2-7-2-3-Les androgènes……………………………………….17
2-7-2-4-La prolactine………………………………………….17
2-7-2-5-Autres hormones……………………………………17
2-7-3- Facteurs de croissance…………………………………….…17
2-7-4- Rôle de la matrice extracellulaire et du stroma…………….18
2-7-5- Apoptose……………………………………………….……18
2-8- Variations fonctionnelles et régulation……………………………18
2-8-1- Au cours du cycle menstruel……………………………...…21
2-8-2- Au cours de la grossesse………………………………….…21
2-8-3-Allaitement…………………………………………..………22
2-8-4- Après la ménopause…………………………………………23
2-9- Conclusion………………………………….….…………………..24
II- Le sein pathologique……………………………………….…………..24
1-Mécanismes de la cancérogénèse…………………………..……………24
1-1-Initiation………………………………………………………….24
1-2-Promotion…………………………………………….……………..24
1-3-Progression tumorale………………………………….……………25
2
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
2-Classifications des tumeurs mammaires………………………..………27
2-1-Classification TNM…………………………………………...…….27
2-1-1- T : la taille de la Tumeur……………………………………27
2-1-2- N: Ganglions lymphatiques régionaux ………………….…..28
2-1-3- M : Métastases à distance……………………………………28
2-2-Classification OMS des carcinomes mammaires…………………..30
2-2-1- Carcinome non infiltrant (carcinome in situ)………………30
2-2-1-1-Carcinome canalaire in situ…………………….…….30
2-2-1-2-Carcinome lobulaire in situ………………………….31
2-2-2- Carcinomes infiltrants……………………………….………31
2-2-2-1-Carcinome canalaire infiltrant (CCI)…………………31
2-2-2-2-CCI avec composante intracanalaire………….…….31
2-2-2-3-Carcinome lobulaire infiltrant………………………31
2-2-2-4-Carcinome mucineux…………………………...……31
2-2-2-5-Carcinome médullaire (à stroma lymphoïde)………32
2-2-2-6-Carcinome papillaire…………………………………32
2-2-2-7-Carcinome tubuleux………………………………….32
2-2-2-8-Carcinome adénoïde kystique…………………….…32
2-2-2-9-Carcinome sécrétant (juvénile)………………………32
2-2-2-10-Carcinome apocrine……………………………...…32
2-2-2-11-Carcinome métaplasique……………………………32
2.2.3. Maladie de Paget du mamelon………………………………32
2-3-Classification SBR…………………………………………….……35
2-4-Classification moléculaire……………………………………….…36
2-4-1-Définition…………………………………………………….36
2-4-2-Objectifs de la classification moléculaire……………………36
2-4-3-Etude génomique……………………………………………..36
2-4-4-Analyse des résultats…………………………………………39
2-4-4-1-Analyse non supervisé…………………………….…39
2-4-4-2-Analyse supervisé……………………………………39
2-4-5-Sous types moléculaires………………………………...……43
2-4-5-1-Sous types moléculaires de Perou 2000……………45
2-4-5-2- Sous types moléculaires de Sorlie et Perou 2001.…45
2-4-5-3- Sous types moléculaires de Sotiriou…………...……45
2-4-6-Mécanisme d’action des sous types moléculaires……………45
2-4-6-1- Profil luminal………………………………………..45
2-4-6-2- Profil HER2…………………………………………48
2-4-6-3- Profil basal…………………………………….…….50
2-4-6-4- Tumeurs triple-négatives (TN)……………….……..50
2-4-7-Traduction morphologie des sous types moléculaires……….53
2-4-8-Stabilité de la classification moléculaire………………..……54
2-4-9-Limites de la classification moléculaire………………...……54
3
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
3-Facteurs pronostiques……………………………………………………56
3-1-Définition…………………………………………………...………56
3-2-Classification des facteurs pronostiques………………………...….56
3-2-1-Facteurs pronostiques classiques……………………………..56
3-2-1-1-L'envahissement ganglionnaire axillaire……………56
3-2-1-2-Le grade histopronostique ……………………...……56
3-2-1-3-La taille tumorale histologique……………….………57
3-2-1-4-Les récepteurs hormonaux……………………..……57
3-2-2-Les facteurs pronostiques récents…………………..………..57
3-2-2-1-La prolifération et la ploïdie…………………….……57
3-2-2-2- Les récepteurs HER………………………………….57
3-2-2-3-Cathepsine D ……………………………………...…58
3-2-2-4-La néo-angiogenèse tumorale…………………..……58
3-2-3- Etude des récepteurs……………………………………...…58
3-2-3-1- Les récepteurs hormonaux…………………….……58
3-2-3-2- les récepteurs HER…………………………….……68
3-2-3-3-Les cytokératines ……………………………………78
4-Facteurs de risque………………………………………………………..83
4-1-Age……………………………………………………………….83
4-2-L’exposition à l’hormone œstrogène endogène…………………….83
4-3-L’hérédité………………………………………………………...…83
4-4-Les antécédents personnels ou familiaux de cancer………………..84
4-5- L’alcool…………………………………………………………….84
4-6-La pilule anticonceptionnelle………………………………………84
4-7-L’hormonothérapie post-ménopause……………………………….84
4-8-Les rayons-X et la mammographie…………………………………85
4-9-La maladie fibro-kystique………………………………………….85
5-Différents types de prélèvement………………………………………...85
5-1-Cytoponction…………………………………………………….85
5-1-1-Les cytoponctions des lésions palpables ……………………85
5-1-2-Les ponctions guidées des lesions non palpables …………..86
5-2-La microbiopsie……………………………………………………..86
5-3-Tumorectomie………………………………………………………88
5-4-Mastectomie………………………………………………………...90
6- Différents types de traitement…………………………………………..92
6-1-La radiothérapie…………………………………………………….93
6-2-La chimiothérapie…………………………………………………..94
6-3-L' hormonothérapie…………………………………………………96
CHAPITRE II : Matériel et Méthodes
4
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
I-Matériel…………………………………………………………………....99
II-Méthodes………………………………………………………………..99
1-Prélèvements…………………………………………………………….99
1-1-Tumorectomie……………………………………………………..99
1-2-Mastectomie……………………………………………………….101
1-3-Curage axillaire……………………………………………………101
2-Technique histologique…………………………………………………103
2-1-La fixation…………………………………………………………103
2-2-L’inclusion en paraffine…………………………………………...103
2-3-Les coupes au microtome………………………………………….103
2-4-La coloration……………………………………………………105
2-5-L’observation……………………………………………………...107
3-Technique immunohistochimique……………………………………..107
3-1-Le repérage de la composante carcinomateuse infiltrante……….108
3-2-La confection des coupes…………………………………………108
3-3-Le prétraitement thermique………………………………………..108
3-4-Le déparaffinage…………………………………………………..110
3-5-La réhydratation…………………………………………………...110
3-6-Le démasquage des sites antigéniques………………………….110
3-7-Le blocage des activités enzymatiques……………………………110
3-8-L’incubation avec l’anticorps primaire…………………………...110
3-9-L’incubation avec l’anticorps secondaire…………………………112
3-10- La révélation…………………………………..………………...112
3-11- La contre coloration………………………..……………………112
3-12- Le rinçage et la révélation ………………………………………112
3-13- Le montage ……………………………………………………...112
3-14- L’observation microscopique …………………………………112
3-15- La lecture des lames …………………………………………….114
CHAPITRE II : Résultats ET Discussion
1- Caractéristiques des carcinomes infiltrants de notre série………….115
1-1-Caractéristiques clinico-histopathologiques………………………115
1-1-1-Répartition selon Age des patientes (120 cas)……………...115
1-1-2-Répartition selon l’aspect macroscopique…………..............116
1-1-3-Répartition selon la Taille tumorale………………………...116
1-1-4-Répartition selon le type histologique………………………119
1-1-5- Répartition selon le Grade SBR……………………………122
1-1-6- Répartition selon l’envahissement ganglionnaire (N)……..122
1-1-7- Répartition des tumeurs selon l’activité mitotique…………123
5
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
1-2- Caractéristiques Biologiques……………………………………...124
1-2-1- Répartition selon les récepteurs nucléaires………………...124
1-2-1-1- Expression des récepteurs d’oestrogéne (RE)……...124
1-2-1-2- Expression des récepteurs progéstérones (RP)…….125
1-2-2- Expression menbranaire de l’oncoprotéine HER2…...127
2- Caractéristiques de tumeurs triple-négativ……………………...…129
2-1-Répartition des patientes selon Age (30cas)………………………129
2-2- Répartition selon l’aspect macroscopique………………………...129
2-3-Répartition des tumeurs selon la Taille……………………………131
2-4-Répartition des tumeurs selon le type histologique……………….131
2-5- Répartition des tumeurs selon le Grade SBR……………………..132
2-6- Répartition selon l’envahissement ganglionaire………………….132
2-7- Répartition des tumeurs selon l’activité mitotique……………….133
3-Détermination des carcinomes triple-négatifs/basal-like…………….133
4- Comparaison des tumeurs triple-négatives versus tumeurs basal-lik135
Conclusion…………………………………………………………………138
Références bibliographique………………………………………………140
Remerciements
6
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Tout d’abord, je remercie DIEU pour m’avoir donné la santé, la volonté et le
courage pour affronter la pression, continuer et réussir mes études, comme je
l’ai toujours souhaité.
Je remercie Monsieur Omar KHEROUA, Professeur a l’université d’Oran,
d’avoir accepté de présider le jury, ainsi que d’avoir accepté d’analyser
mon travail.
J'exprime mes profonds remerciements à mon directeur de thèse, Maitre de
conférences Madame Zohra BEKKOUCHE pour l'aide compétente qu'il m'a
apportée, pour m'avoir fait profiter de ses connaissances, pour sa patience et
son encouragement en vue de finaliser cette étude. Son œil critique m'a été très
précieux pour structurer ce travail et pour améliorer la qualité des différentes
étapes de ma recherche.
A Madame le Professeur Fatima Zohra EL KEBIR, directrice du laboratoire de
biologie de développement et de différenciation, qui m’a accueilli au sein de
son laboratoire et qui m’a fait l’honneur d’accepter d’examiner mon mémoire.
Sincères remerciements.
J’exprime ma gratitude à Madame Khadîdja SEDDIKI, maitre de conférence à
la faculté de médecine, université d’Oran , service de chirurgie pavillon 14
CHUO, qui m’a permis d’assister aux différents modalités de prélèvements en
pathologie mammaire et qui me fait l’honneur d’examiner ce mémoire.
Hommage respectueux.
Je tiens à remercier vivement le Docteur Fatiha BEN ALI et l’ensemble de
l’équipe de laboratoire d’anatomie-pathologie pour m'avoir donné la possibilité
de réaliser l’analyse immunohistochimique et pour leur accueil bienveillant et
leurs conseils avisés, et cela malgré leur emploi du temps très chargé.
Aux membres de l’équipe du laboratoire de biologie de développement et de
différenciation, je voudrais adresser un grand remerciement pour l’ambiance
chaleureuse de travail; en particulier à madame Farida MESLI, Maître de
conférences pour son aide précieuse.
Je tiens à remercier Mademoiselle Amel MEHDI, et l'ensemble de l'équipe du
laboratoire pour l’acquisition des techniques nécessaires à la réalisation de mon
travail.
Résumé :
Le cancer du sein reste, malgré les progrès des traitements et l’apparition
des thérapies ciblées, la première cause de mortalité par cancer chez la femme.
7
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Il demeure une maladie mal connue avec évolution imprévisible et les
classifications cliniques et histologiques actuelles ne permettent pas de prédire
totalement les paramètres pronostiques et prédictifs de réponse aux traitements.
Le cancer du sein est une maladie hétérogène dont une meilleure
connaissance moléculaire, grâce notamment aux outils transcriptomiques, a
permis le dénombrement au moins de 4 sous-types : basal-like (RE-, RP-,
HER2- ; par extension le triple négatif), luminal A (RE+, bas grade), luminal B
(RE+, haut grade),
HER2(amplification HER2). Ces résultats
constituent la classification « moléculaire ».
Il existe une traduction morphologique du profil génomique de ces sous
types moléculaires en immunohistochimie.
Notre analyse porte sur les caractéristiques cliniques, histopathologiques,
biologiques et pronostiques des tumeurs triple-négatives et basal –like.
Notre étude, réalisée de Janvier 2010 à Janvier 2011, intéresse 120
patientes porteuses d’un carcinome infiltrant. L’âge est compris entre 30 et 84
ans
(âge moyen= 49,72 ans), les types histologiques retenus sont le
carcinome canalaire infiltrant (63,33%) et le carcinome lobulaire infiltrant
(36.66%).
Caractéristiques des 120 tumeurs : patientes de moins de 50 ans (54,19%),
T2 (45,83%), T3 (15%), Grade SBR III (73,33%), N+ (35,83%), Index
mitotique IM3 (25,83%), RE+ (42,50%), RE- (57,50%), RP+ (40,83%), RP(59,16%),
HER2+ (53,33%), HER2- (46,66%).
Caractéristiques des 30 tumeurs triples négatives TN (RE-, RP-, HER2-) :
patientes de moins de 50 ans (56,66%), T2 (30%), T3 (30%), Grade SBR III
(83,33%), N+ (53,33%), Index mitotique IM3 (43,33%).
Identification des tumeurs basal-like : en pratique courante pour repérer
les tumeurs de phénotype basal, il convient de recherche dans les 30 cas de
tumeurs triples négatives celles qui expriment les cytokératines CK 5/6 : CK 5/6+
(70%), CK 5/6- (30%).
L’analyse des résultats montre que les tumeurs triple-négatives sont des
tumeurs agressives de mauvais pronostic prédominantes chez les femmes
jeunes, de grande taille, de grade SBR élevé, avec une importante activité
mitotique et un envahissement ganglionnaire dominant.
La détermination de la proportion des tumeurs de type basal parmi les tumeurs
triple-négatives montre que certains carcinomes triple-négatifs (30%)
n’expriment pas les marqueurs basaux utilisés CK 5/6.
Ces résultats concordent avec ceux de la littérature.
Mots-clés : carcinomes mammaires invasifs, classification moléculaire,
tumeurs triple-négatives, tumeurs basal-like, immunohistochimie.
8
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Introduction :
Le cancer du sein demeure une maladie mal connue avec évolution
imprévisible.
Cliniquement, les cancers du sein sont très hétérogènes dans leur présentation,
leur pronostic et leur réponse aux traitements et les classifications histologiques
et cliniques actuelles ne permettent pas de prédire totalement leur évolution,
(Mathieu, 2007).
9
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Bien que de nombreux gènes et protéines aient été étudiés dans ce cancer,
actuellement seuls RE, RP et HER2 sont pris en compte pour le choix
thérapeutique, (Bekkouche et al, 2000 ; 2007).
Depuis quelques années, la classification et la compréhension de la
carcinogenèse mammaire ont progressé grâce aux analyses des profils
d’expression transcriptomique des carcinomes infiltrants du sein, (Pérou et al,
2000).
L’hétérogénéité clinique se voit renforcée par la mise en évidence d’une
hétérogénéité histologique précisée à l’aide des outils moléculaires de haut
débit, (Sorlie et al, 2001 ; 2003). L’analyse de ces résultats permet de regrouper
les tumeurs en fonction de leur profil d’expression génique. L’étude de cette
expression permet de propose une nouvelle classification dite « moléculaire »
et de classer les tumeurs mammaires en sous-types.
L’identification de ces sous types moléculaires de cancer du sein a été un
moment-clef de la recherche, (Sotirio et al, 2009).
Notre connaissance du cancer du sein s’est enrichie de données
cellulaires et moléculaires qui permettront à la fois de mieux comprendre et
surtout de mieux traiter cette maladie en ciblant les cellules qui sont à l’origine
du cancer : les cellules souches cancéreuses, (Charafe –Gauffret et al, 2007).
La préoccupation majeure de cette classification moléculaire des cancers
du sein est de déterminer le risque inhérent à chaque tumeur (paramètre
pronostique) mais aussi quel sera le traitement le plus adapté à chaque patiente
(paramètre prédictif), (Cottu et Vincent-Salomon, 2010).
Les premières publications des travaux de Perou et Sorlie (2000) ont
proposé une classification moléculaire des cancers du sein en cinq principaux
sous-types moléculaires parmi les carcinomes infiltants : luminal A, luminal
B, ErbB2(HER2), basal-like et normal-like.
Cette étude, basée sur l’analyse du transcriptome des tumeurs, a permis de
mieux affiner des groupes de patients et tumeurs présentant des pronostics
distincts et a abouti à la première « signature » pronostique moléculaire des
cancers du sein nommée « signature 70 gènes », (Van’t Veer et al, 2002).
Cette signature permet d’identifier les patientes qui n’avaient développé
de métastase (bon pronostic) de celles ayant développé des métastases
(mauvais pronostic) avec une sensibilité supérieure à celle des critères
classiques.
10
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Depuis de nombreuses autres « signatures » pronostiques et prédictives
ont été publiées, certaines en comparaison avec les facteurs clinicopathologiques classiques.
L’identification des types moléculaires est réalisée à partir des données
des puces d’expression transcriptomique et cette technique est accessible
uniquement dans des centres spécialisés.
Par ailleurs, il existe une traduction morphologique du profil génomique
de ces sous-types moléculaires en immunohistochimie avec l’utilisation de
marqueurs biologiques précis. La technique immunohistochimique est plus
accessible et permet donc la détermination du profil phénotypique de ces
groupes moléculaires en particulier les basal-like et par extension les triplenégatifs considérés comme des tumeurs agressives de mauvais pronostic.
Le groupe des carcinomes appelés « tumeurs triple-négatives » qui
n’expriment ni les récepteurs aux estrogènes (RE), ni les récepteurs à la
progestérone (RP), ni l’oncoprotéine HER2 est très proche d’un sous-type
défini par analyse génomique, celui des « tumeurs basal-like » avec lequel il
partage de nombreuses caractéristiques, (Mathieu, 2010).
Les carcinomes triple-négatifs sont essentiellement constitués de
carcinomes de sous-type moléculaire basal-like. Toute fois, certains carcinomes
triple-négatifs n’expriment pas les marqueurs basaux, (Reis-Filho, 2008).
Le groupe des tumeurs triple-négatives (RE-, RP-, HER2-) fait l’objet
d’une attention toute nouvelle comme en témoignent les 600 publications
récentes répertoriées par Foulkes, (Foulkes et al, 2010).
Les premières analyses par séquençage à haut débit de cancers du sein ou
de lignées cellulaires ont montré que dans le génome de tumeurs primaires de
type
basal-like, plus de 200 mutations et réarrangements inter et intrachromosomiques sont identifiées, (Foulkes et al, 2003).
Ces tumeurs basal-like, associées à un pronostic défavorable, partagent de
nombreuses similitudes génomiques avec les carcinomes BRCA1 comme la
présence de nombreux gains et pertes chromosomiques, (Turner et al, 2006).
Les tumeurs triples-négatives et les tumeurs basal-like peuvent être
identifiées par immunohistochimie (IHC) sur tissu fixé et inclus en paraffine et
notre objectif est de définir le profil de ces tumeurs.
11
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
En conséquence, notre analyse porte sur les caractéristiques cliniques,
histophatologiques, biologiques et pronostiques des cancers triple-négatifs et
basal-like.
Notre travail intéresse des patientes porteuses d’un carcinome infiltrant et
comporte trois parties :
-Une étude bibliographique détaillée en particulier, de l’analyse des
récepteurs tumoraux et de la classification moléculaire.
-La seconde partie définit les caractéristiques de patientes et les
différentes méthodes utilisées pour la réalisation de ce travail.
-La troisième partie est consacrée aux résultats de notre analyse et
leur discussion en comparant les paramètres des tumeurs triple-négatives et
basal-like avec ceux de la littérature.
I- Le sein normal et la glande mammaire :
1-Le sein normal :
1-1- Définition :
Le sein du latin sinus, (courbure, sinuosité, pli) ou la poitrine dans son
ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un animal, et en
12
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
particulier celle des mammifères qui englobe l’espèce humaine. Dans ce
dernier cas, ils sont la partie charnue située sur la face antérieure du thorax.
Le sein désigne aussi chez les mammifères femelles (dont la femme), la
mamelle qui contient la glande mammaire sécrétrice du lait pour permettre
l’allaitement des jeunes bébés dès la naissance. Chez les mammifères femelles
domestiques, on les appelle des « pis ».
Mais les humains de sexe masculin ont aussi des seins qui, bien que
généralement moins importants, sont structurellement identiques à ceux de la
femme, car ils se développent embryologiquement à partir des mêmes tissus.
L'aréole des seins est reliée par des nerfs au cerveau, en particulier au système
de récompense. La stimulation des seins procure une récompense cérébrale qui
incite la femme à renouveler les stimulations. C'est grâce au système de
récompense que les mammifères femelles et les femmes allaitent leur nouveauné, et c'est également les récompenses qui sont à l'origine des stimulations
sexuelles des seins, (FERRIS C. F et al, 2005).
1-2- Anatomie :
Sur le plan superficiel, le sein est recouvert de peau ou fascia superficialis
s’étendant sans limite nette jusqu’à la région mamelonaire, arrondie et
pigmentée, (fig. 1).
La peau de l'aréole a un aspect grenu car elle est parsemée de glandes cutanées
et sébacées (glande de Morgani) qui s'hypertrophient à la grossesse et prennent
alors le nom de tubercules de Montgomery.
L'aréole est pourvue de fibres musculaires lisses, muscles sphinctériens
périalvéolaires, qui contrôlent la fonction excrétrice du sein au moment de la
lactation.
Le mamelon est la partie centrale et surélevée de l'aréole. Les canaux
galactophores qui assurent l'évacuation des sécrétions lactées y débouchent par
des pores séparés.
Sur le plan interne, le sein est essentiellement constitué d’un tissu conjonctif
adipeux sous forme de graisses et de ligaments de Cooper.
Le tissu glandulaire responsable de la production exocrine de lait ne représente
qu'une faible proportion du volume mammaire.
La glande mammaire est constituée de lobes, séparés par des cloisons
conjonctives, qui sont des ensembles de bourgeons glandulaires ou acini
développés en période d’allaitement, drainés par des canaux galactophores
pourvus vers leurs extrémités d’un sinus galactophore et débouchant
séparément au niveau du mamelon.
13
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Le sein est richement vascularisé.
Sur le plan profond, on distingue 3 muscles : le grand pectoral sur lequel glisse
la glande mammaire, le petit pectoral et le sous-clavier.
Le sein est soutenu par la peau et un ligament suspenseur : la travée fibroglandulaire.
Au niveau inférieur, le sillon sous-mammaire est formé par un épaississement
de ces travées qui tire la peau en profondeur.
La limite supérieure d’implantation du sein se situe à la 2 ou 3e côte, sa limite
inférieure entre la 6e ou 7e côte.
La présence éventuelle de plus de deux seins s'appelle la polymastie,
(FERRIS C. F et al, 2005).
1-3- Taille:
Les seins varient à la fois en taille et en forme. Leur soutien se fait
anatomiquement parlant, sur l'ensemble de la cage thoracique.
La taille de bonnet la plus petite est AA, ce qui correspond à une taille
inférieure à un pouce, soit 2.54 centimètres. Ce qui n'enlève pas la possibilité
d'allaitement.
La possession de seins de fort volume suscite certaines gênes et demande
certaines adaptations de la vie quotidienne. Dépassé une certaine mesure, il
semble quand même que cette taille de seins s'avère plus un handicap physique
pour ces jeunes femmes qu'un bienfait, (FERRIS C. F et al, 2005).
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Rappels bibliographiques
Figure 1 : Anatomie du sein (Jean-Loup Sautiére, 2006)
Figure 2: La glande mammaire, (D. Gosset, 2007)
1-4- Forme et soutien :
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Chapitre I
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Rappels bibliographiques
La forme générale du sein féminin est variable, le plus souvent conique
arrondie. Ils peuvent être pointus, en forme de poires ou arrondis, etc. Pourtant,
leur aspect extérieur ne prédit pas de leur anatomie interne ou de leur potentiel
d'allaitement.
La forme des seins d'une femme dépend en grande partie de leur soutien, qui
provient principalement des ligaments de Cooper, et la poitrine sous-jacente
sur lesquels ils reposent.
Le sein est rattaché à la base de la paroi thoracique par une aponévrose
épaisse sur les muscles pectoraux. Sur sa face supérieure, un peu de soutien lui
est donné par la peau qui continue sur la partie supérieure du thorax. C'est cet
appui qui détermine la forme des seins.
Chez les hommes et les femmes, la cage thoracique descend en pente douce,
progressivement vers l'extérieur de l'entrée du thorax en haut du sternum,
jusqu'aux plus bases côtes qui marquent sa limite inférieure, ce qui permet le
soutien des seins, (FERRIS C. F et al, 2005).
2- La glande mammaire :
2-1- Définition :
La glande mammaire résulte d’une association de téguments et de tissu
glandulaire. Elle est assimilable à une glande sudoripare apocrine, légèrement
modifiée, hypertrophiée, adaptée à la production de lait, (fig. 2).
Elle se situe entre la 3ème et la 7ème paire de côte, appendue à la paroi supérieure
du thorax, sensible à la gravité. On la décrit chez la femme en période
d’activité génitale.
Ce tissu glandulaire existe aussi chez l’homme et chez l’enfant mais de façon
réduite. Il se développe à la puberté mais involu à la ménopause,
(Sources Étudiantes, 2007).
2-2- Les limites de la glande mammaire :
Les limites de la glande mammaire comporte :
- Sur le plan profond 3 muscles : grand pectoral sur lequel glisse la glande
mammaire, petit pectoral et sous clavier.
- Sur le plan superficiel : fascia superficialis, peau. Le fascia superficialis
s’arrête avant la région mamelonaire qui constitue la limite antérieure et
superficielle avec l’aréole.
- Limite supérieure : 2 ou 3ième cote
- Extrémité inférieure : 6 ou 7ième cote, (Sources Étudiantes, 2007).
2-3- Embryologie :
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Rappels bibliographiques
Entre la partie craniale et caudale, il y a apparition d’une bande mammaire
qui deviendra une crête mammaire. C’est à partir de celle-ci, que les ébauches
mammaires vont apparaître, (fig. 3). A noter, que la crête mammaire existe
virtuellement à l’âge adulte. Chez l’homme, l’ébauche est unique et située au
niveau du 4eme espace intercostal.
On peut avoir des ébauches mammaires ectopiques, exemple du sein
surnuméraire, qui peut être l’objet d’un cancer du sein, (J. Amice, 2006).
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Rappels bibliographiques
Figure 3: Ebauche de la glande mammaire au cours de la vie fœtale
(d’après Turner 1952), (Hélène JAMMES et al, 1988)
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Rappels bibliographiques
2-4- Constitution :
La glande mammaire est une glande exocrine tubulo-alvéolaire composée à
sécrétion holo-mérocrine constituée de 10 à 20 lobes subdivisés en lobules. Les
lobes sont délimités par un tissu conjonctif dense non orienté qui émet des
travées vers l’intérieur formant les lobules.
Vers l’extérieur, les travées fusionnent avec la lame rétromammaire du fascia
superficiel thoracique ou la lame pré-mammaire pour constituer le ligament
suspenseur du sein ou le ligament de COOPER, (fig. 4).
• Les éléments permettant la tenue de la glande sont :
Le réseau glandulaire, le ligament suspenseur du sein et la trophicité de la peau
ou l’élasticité de la peau.
Chez la femme âgée, l’efficacité de ces 3 moyens de suspension va diminuer :
- Le réseau glandulaire régresse au profit du tissu adipeux qui entraîne
une distension du ligament et une augmentation du poids de la glande et perte
d’élasticité. Cela entraîne la ptose mammaire.
• La partie sécrétante de la glande est composée d’alvéoles et de
galactophores.
Ø Alvéole : gros acinus intra lobulaire
Structure: l’alvéole est limitée par un épithélium simple cubique entouré de
cellules myoépithéliales et d’une lame basale, (fig. 5, 6).
Les canaux sont constitués de cellules épithéliales en contact avec la lumière
entourées de cellules myoépithéliales, en contact avec la membrane basale,
(fig.7).
L’ensemble est disposé dans un tissu conjonctif lâche ou tissu palleal richement
vascularisé, riche en lymphocytes et plasmocytes qui sécrètent les anticorps
dans le lait. Le tissu palléal est hormono-sensible.
Ø Galactophores : forment un réseau ramifié convergent.
- Galactophore 3ème ordre ou intralobulaire : Constitué d’un épithélium
cubique simple, cet ordre comprend l’unité ducto-lobulaire terminale =
dernier galactophore qui draine l’alvéole. Ce sont les galactophores les plus
sensibles aux hormones, (fig. 8).
- Galactophore de 2ème ordre ou interlobulaire : limité par un épithélium
cubique bi-stratifié.
- Galactophore lobaire de 1er ordre : limité par un épithélium de type
épidermoïde, on en compte 1 par lobe qui s’abouche par un pore indépendant
sous le mamelon après une petite zone dilatée, (J. Amice, 2006).
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Rappels bibliographiques
Figure 4: Constitution de la glande mammaire,
(Institut Européen de Chimie et de Biologie, 2007)
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Rappels bibliographiques
Figure 5: Anatomie générale de la glande mammaire et organisation
d’une alvéole, (Hélène JAMMES et al, 1988)
Figure 6: Schéma de l'organisation d'une alvéole ou acinus de glande
mammaire (Hélène JAMMES et al, 1988).
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Figure 7: Coupe transversale d’un canal de la glande mammaire.
Le schéma montre les différentes cellules entourées de stroma,
(Leslie P, 1997).
Figure 8: Unité Terminal Ducto-Lobulaire, (Emmanuelle C J et al, 2007)
2-5- Vascularisation :
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Le sein est richement vascularisé par un système artériel, veineux et
lymphatique.
2-5-1- Système artériel :
Le système artériel comporte les artères suivantes, (fig. 9) :
•
•
•
•
•
Branches supérieures venant de l’artère subclavière
1 branche directe de l’artère axillaire
Rameaux latéraux de l’artère thoracique externe
Rameaux médiaux perforants les EIC de l’artère thoracique interne
Rameaux perforants des artères IC en regard de la glande mammaire
2-5-2- Système veineux :
Les veines sont parallèles au système artériel. Elles forment un cercle
anastomotique périmamelonaire et périaréolaire qui augmente chez la femme
enceinte et en période de lactation, (fig. 9), (J. Amice, 2006).
2-5-3-Système Lymphatique:
Le sein est divisé en 4 cadrans, (fig. 10) :
•
Les 2 cadrans externes vont être drainés vers le dehors. On trouve des
lymphocentres le long de l’artère thoracique externe puis le courant remonte
vers le creux axillaire : ganglion de Sorgius pour finir dans le ganglion sus
claviculaire.
• Les 2 cadrans internes ont leurs lymphocentres dans la profondeur :
drainage sous le sternum par ganglions intrathoraciques annexés à l’artère
thoracique interne. Le courant lymphatique rejoint ensuite le relais sus
claviculaire, (J. Amice, 2006).
2-6- Innervation :
Elle est assez riche, associant des fibres végétatives et des fibres sensitives.
• Les fibres végétatives forment des plexus autour des vaisseaux, des canaux
et des alvéoles.
• L'innervation sensitive est très développée au niveau de la peau du
mamelon. A ce niveau, les corpuscules sensoriels sont nombreux. Ils ont un
rôle fonctionnel au moment de la tétée, (J. Amice, 2006).
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Rappels bibliographiques
Figure 9: Vascularisation du sein (Astra Zeneca, 2010)
Figure 10: Système Lymphatique (Jean-Loup Sautiére, 2006)
2-7- La physiologie de la glande mammaire :
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Rappels bibliographiques
2-7-1- Rôle des hormones :
Le sein est sensible à de nombreuses hormones qui agissent sur les cellules
cibles par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques.
•
•
Stéroïdiennes : estradiol, progestérone, androgènes, cortisol.
Peptidiques : prolactine, hormone de croissance, insuline.
Si tous les mécanismes en cause sont loin d'être compris, il est clair que la
réponse mammaire aux différents stimuli ne dépend pas seulement des
concentrations plasmatiques des différentes hormones mais aussi :
- de facteurs autocrines et paracrines en particulier les facteurs de croissance,
- de l'environnement des cellules épithéliales : les adipocytes, les fibroblastes et
surtout la matrice extracellulaire ont un rôle important dans la différentiation et
le contrôle de la prolifération mammaire, (PONS JY ,1995).
2-7-2- Facteurs hormonaux :
2-7-2-1-Les estrogènes
Ils ont un rôle essentiel dans le développement mammaire. De nombreuses
études in vitro ont montré qu'ils stimulaient la prolifération des cellules
épithéliales. Le mode d'action des estrogènes sur le sein est beaucoup moins
clair qu'il ne l'est au niveau de l'endomètre.
En effet, in vivo, ils n'ont pas d'effet prolifératif direct mais stimulent la
production d'un certain nombre de facteurs de croissance (TGF [[alpha]], IGF1,
PDGF) par les éléments de la matrice extracellulaire. Cependant, cette matrice
extracellulaire, abondante sur le sein au repos est très réduite autour des
bourgeons en croissance. Ceci suggère un autre mécanisme d'action sans doute
prépondérant des estrogènes : la matrice extracellulaire a un rôle inhibiteur sur
la croissance du sein, les estrogènes agiraient en favorisant sa destruction locale
permettant aux bourgeons mammaires de proliférer.
L'action stimulante des estrogènes pourrait comporter son propre frein en
permettant la synthèse d'éléments (collagène IV) inhibant avec retard la
multiplication cellulaire, (PONS JY ,1995).
L’oestradiol augmente la perméabilité des capillaires du tissu palleal qui
augmente le volume donc la glande mammaire s’alourdit et le tirage sur le
ligament suspenseur entraîne des mastodinies ou douleur du sein.
2-7-2-2-La progestérone :
Elle est nécessaire à la différentiation lobulo-alvéolaire du sein.
Ses effets sur la prolifération épithéliale restent controversés : pour certains elle
inhibe la prolifération cellulaire, pour d'autres elle est plutôt mitogène.
In vivo et contrairement à ce qui se passe au niveau de l'endomètre, l'index
mitotique des cellules épithéliales est maximal en phase lutéale.
En fait, l'action de la progestérone n'est probablement pas univoque :
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• effet mitogène sur les cellules dont la prolifération dépend de l'EGF,
effet antimitogène sur celles dont la prolifération ne dépend pas de l'EGF.
action antiproliférative sur l'épithélium canalaire et acineux,
•
proliférative sur les terminaisons ductulolobulaires.
• effet biphasique dans le temps : prolifératif en phase lutéale précoce puis
antiprolifératif.
Quoiqu'il en soit, les deux hormones, estradiol et progestérone, agissent en
synergie et sont nécessaires au développement d'une glande apte à la lactation,
(PONS JY ,1995).
2-7-2-3-Les androgènes
Ils s'opposent à la croissance et à la différentiation cellulaire. Chez le foetus
mâle, ils provoquent la nécrose de l'ébauche mammaire, (PONS JY ,1995).
2-7-2-4-La prolactine
C'est l'hormone lactogène : après l'accouchement, la sécrétion intense de
prolactine provoque la montée laiteuse.
Elle a aussi un rôle dans la mammogénèse : elle contribue à la différentiation
des alvéoles au cours de la grossesse.
Elle potentialise l'action de l'estradiol sur les cellules épithéliales et possède in
vivo un effet prolifératif, (PONS JY ,1995).
2-7-2-5-Autres hormones
Il existe d’autres hormones ayant un rôle dans le développement mammaire
comme les hormones de croissance, les hormones lactogènes placentaires, le
cortisol qui interviennent également dans la mammogénèse, (PONS JY ,1995).
2-7-3- Facteurs de croissance :
Ces facteurs produits localement par les cellules épithéliales et celles du
stroma participent à de nombreux systèmes de régulation autocrine et paracrine
de la croissance cellulaire.
Certains, comme l'IGF1, l'EGF, le TGF [[alpha]] sont des stimulants généraux
de la croissance cellulaire.
D'autres comme le MDGF1 (Mammary Derived Growth Factor I), produit par
les cellules épithéliales, sont plus spécifiques du tissu mammaire ; les
estrogènes augmentent la sensibilité des cellules épithéliales au MDGF1 mais
en retour le MDGF1 stimule la production du collagène IV qui a un rôle
inhibiteur sur la prolifération cellulaire. Ceci est un exemple des mécanismes
complexes de régulation.
D'autres facteurs comme le TGF [[beta]], le MDGFI (Mammary Derived
Growth Inhibitor Factor), la mammostatine sont des inhibiteurs de la
prolifération épithéliale, (REID SE et al, 1996).
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2-7-4- Rôle de la matrice extracellulaire et du stroma :
L'environnement des cellules épithéliales, c'est à dire les cellules du stroma
(adipocytes, fibroblastes) ainsi que la matrice extracellulaire dont les
composants sont essentiellement le collagène I et IV joue un rôle essentiel dans
la réponse des cellules épithéliales aux stimuli hormonaux et la régulation.
Les contacts entre adipocytes et cellules épithéliales permettent l'organisation
de ces dernières en canaux.
La matrice extracellulaire a plusieurs fonctions :
- elle permet le positionnement et la polarisation des cellules qui vont
former les alvéoles (différentiation);
- elle sert de « réservoir » en facteurs de croissance qui peuvent être mis à
disposition des cellules voisines dans certaines situations physiologiques ;
- l’œstradiol permet la lyse partielle de la matrice qui entraine la libération
de facteurs de croissance ;
- certains de ses constituants, comme le collagène IV ont à l'inverse un effet
inhibiteur, permettant de limiter la prolifération cellulaire ;
- enfin, elle participe à la synthèse des membranes basales dont on sait
l'importance dans l'évolution tumorale, (HOUDEBINE LM, 1993).
2-7-5- Apoptose :
C'est la mort cellulaire programmée par la cellule elle-même.
Elle peut être déclenchée par de nombreux stimuli : déprivation hormonale ou
ménopause, vieillissement cellulaire, facteurs médicamenteux (chimiothérapie,
anti-estrogènes).
De nombreuses protéines, proapoptose (bcl2) ou antiapoptose (Bax) contrôlées
par des gènes interviennent dans sa régulation.
L’eutrophie mammaire dépend de l'équilibre entre les phénomènes de
prolifération, de différentiation et d'apoptose; toute rupture de cet équilibre
fragile peut favoriser la croissance tumorale.
L'estradiol qui favorise la prolifération épithéliale et s'oppose à l'apoptose peut
être un promoteur de la tumorigénèse, (HOUDEBINE LM, 1993).
2-8- Variations fonctionnelles et régulation :
Les variations fonctionnelles sont hormono-dépendantes, (fig.11).
L'organisation tissulaire et l'activité épithéliale sont le résultat d'un équilibre
entre les influences des hormones sexuelles estrogènes et progestérone, de la
prolactine, de l’hormone de croissance et de facteurs de croissance divers
(EGF, insuline, IGF-1). A un moindre degré, les glucocorticoïdes et les
minéralocorticoïdes peuvent également intervenir, (J. Amice, 2006).
-Il existe une régulation paracrine complexe :
Tous les composants de la glande interviennent dans cette régulation
paracrine :
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- Les cellules épithéliales portent des récepteurs de l'EGF dont l'expression
augmente sous l'effet de E2.
- Elles produisent du TGF-α se liant au récepteur de l'EGF et un facteur de
croissance spécifique, appelé le MDGF-1.
- Les cellules myo-épithéliales sécrètent de l'IGF-1.
- Les fibroblastes du conjonctif produisent également des facteurs de
croissance.
- Les adipocytes libèrent PgE2 sous l'effet de la STH, contrôlent le taux
local des hormones sexuelles et libèrent des lipides qui favorisent la croissance.
- TGF-β inhibent la croissance de la glande.
- EGF et TGF-α diminuent l'expression des récepteurs de la prolactine.
Les échanges entre le conjonctif et l'épithélium sont régulés par la membrane
basale. Sa composition se modifie en fonction du contexte hormonal et est
contrôlée par les cellules myo-épithéliales. Elles produisent des inhibiteurs de
la collagénase et stabilisent ainsi la basale. Cette production diminue sous
l'action des estrogènes, (J. Amice, 2006).
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Figure 11: Facteurs contrôlant la mammogenése et la lactogenése en fin
de gestation et début de lactation, (Hélène JAMMES et al, 1988)
2-8-1- Au cours du cycle menstruel :
Les variations sont minimes.
En fin de phase folliculaire, il existe une petite hypertrophie des cellules
épithéliales glandulaires avec aplatissement des cellules myo-épithéliales.
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Au cours de la phase lutéale, sous l'influence de la progestérone, il apparaît une
différenciation sécrétoire. Les microvillosités apicales augmentent, ainsi que
les mitochondries, le réticulum granuleux et les vésicules golgiennes.
Dans le cytoplasme on trouve du glycogène et des vacuoles de sécrétion
protéique, mais il n'y a pas d'accumulation de lipides, (J. Amice, 2006).
2-8-2- Au cours de la grossesse:
• Durant la première moitié de la grossesse :
Il y a une hyperplasie rapide de la glande, principalement sous l'influence
de la progestérone.
Le réseau veineux superficiel se dilate, donnant le réseau de Haller.
Les arborisations terminales s'étendent, se divisent et parfois s'anastomosent.
Le tissu conjonctif et en particulier le tissu adipeux diminue parallèlement au
développement du tissu épithélial, (J. Amice, 2006).
• Au cours du 3e trimestre de la grossesse (phase colostrogène) :
Les alvéoles augmentent de volume. Les cellules glandulaires élaborent et
stockent dans des vacuoles de sécrétion des lipides, des glucides et surtout des
protéines.
Les synthèses sont stimulées par la prolactine, mais son effet est limité par la
progestérone et par des facteurs locaux (EGF et TGF-α).
Les plasmocytes augmentent dans le conjonctif intra-lobulaire. Ils élaborent des
immunoglobulines de type A qui seront excrétées dans le lait après avoir été
associées, dans la cellule épithéliale sécrétrice, à un segment protéique, la pièce
sécrétoire. L'apport d'Ig par le lait assure l'immunité initiale du nouveau-né.
Jusqu'à la naissance, cette activité de synthèse n'aboutit pas normalement à une
excrétion notable. Il y a résorption intracellulaire par fusion des vacuoles de
sécrétion avec des lysosomes. Des groupes de cellules glandulaires entières
peuvent desquamer et dégénérer dans la lumière de la glande, formant les corps
de Donné.
L'évolution durant la grossesse est induite par la prolactine, hormone
hypophysaire agissant en synergie avec de nombreuses autres hormones, dont
la progestérone.
L'hormone chorionique somato-mammotrophique (HCS ou hormone lactogène
placentaire, HPL), élaborée par le syncitiotrophoblaste, de structure proche de
l'hormone somatotrope et de la prolactine, ne semble pas agir directement sur la
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glande mammaire chez la femme, elle agit sur le métabolisme lipidique et sur
la production hypophysaire d'hormone somatotrope.
Jusqu'au terme, l'excrétion est freinée par les estrogènes et par la progestérone.
La différenciation sécrétoire des cellules est freinée par l'EGF, présent à des
taux élevés dans les lumières glandulaires, (J. Amice, 2006).
2-8-3-Allaitement :
• A la naissance de l'enfant :
Les cellules glandulaires sont prismatiques hautes. Leur cytoplasme
renferme des grains de sécrétion.
Les gouttelettes lipidiques sont sécrétées selon le mode apocrine. Elles
s'accompagnent de fragments de réticulum.
Les protéines et le lactose, un sucre principal du lait élaboré à partir du glucose,
sont sécrétés par exocytose selon un mode mérocrine.
Au moment de la naissance, l'effondrement du taux des stéroïdes sexuels à
l'expulsion du placenta supprime le frein de l'action excito-sécrétoire de la
prolactine. C'est la montée laiteuse. Le premier lait est le colostrum, riche en
protéines et pauvre en lipides. Il est riche en Ig A, (Hoddinott P et al, 2008).
• L'allaitement proprement dit :
Il s'installe et se maintient du fait des tétées. C'est la phase lactogène.
La stimulation des récepteurs tactiles du mamelon par les mouvements de
succion du nouveau-né agit, par voie nerveuse, sur le système hypothalamohypophysaire, provoquant les réactions suivantes :
- La libération d'ocytocine au niveau de la post-hypophyse. L'ocytocine qui
stimule la contraction de l'utérus au cours de l'accouchement provoque la
contraction des cellules myo-épithéliales, d'où l'éjection du lait.
- Une inhibition de la production hypothalamique de PIF (Prolactin inhibiting
factor).
- Une inhibition de la production hypothalamique de gonadolibérine (GnRH).
L'adénohypophyse ne sécrète pas de gonadostimuline et l'ovaire se met au
repos. Les gonadostéroïdes ne peuvent donc pas inhiber la fonction mammaire,
comme nous l'avons vu à la fin de la grossesse.
Par ailleurs c'est un mécanisme naturel de contraception qui bloque l'ovulation
et la survenue d'une nouvelle grossesse durant l'allaitement.
Au cours de cette phase d'allaitement, la production de lait est de 1 à 2 L/24h.
Le lait est devenu plus fluide et s'est enrichi en lipides.
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Le lait renferme environ : 4 % de lipides, 1,5 % de protéines (dont de la
caséine, des IgA, de la lactoferrine, du lyzozyme, etc...) et 7 % de lactose.
A ce stade, les cellules glandulaires n'ont plus le temps d'accumuler leurs
produits de sécrétion. Elles diminuent un peu de hauteur, devenant cuboprismatiques. Un cycle fonctionnel devient apparent, (Charlotte R et al, 2006).
• Le sevrage :
C'est la phase qui suit l'arrêt des tétées. Il n'y a plus de sécrétion
d'ocytocine, d'inhibition du PIF, ni d'inhibition des fonctions ovariennes : le
retour de couches pourra se faire et la femme redevient fertile.
Dans un premier temps, le matériel déjà sécrété distend les canaux et les grains
de sécrétion s'accumulent dans les cellules. On observe alors des aspects
comparables à ceux de la phase colostrogène avec desquamation de cellules,
phénomènes d'apoptose et formation de corps de Donné.
Des histiocytes participent à la résorption du matériel de sécrétion et sont
vraisemblablement en cause dans les altérations des membranes basales
péritubulaires.
Puis progressivement, en 2 à 3 mois, la glande mammaire revient au stade où
elle était avant la grossesse : les lobules s'atrophient et le conjonctif se
développe avec réapparition des lobules adipeux, (J. Amice, 2006).
2-8-4- Après la ménopause :
Diminution progressive des sécrétions ovariennes, involution de la structure
glandulaire avec disparition des alvéoles, seuls les principaux galactophores
persistent.
Possibilité de formation de plaques fibreuses entraînant l’apparition de nodules,
le tissu glandulaire est progressivement remplacé par du tissu adipeux. Il y a
une ptose mammaire. La glande est pratiquement au stade infantile,
(Sources Étudiantes, 2007).
2-9- Conclusion :
La glande mammaire se développe sous l'influence hormonale, mais
également sous l'influence des facteurs de croissance locaux. L'état de la glande
à un moment donné est le résultat d'un équilibre fragile (J. Amice, 2006).
Toute perturbation de cet équilibre, qu'elle soit intrinsèque ou hormonale,
entraîne des remaniements pathologiques variés. C'est le cas lors de la période
pré-ménopausique où, les perturbations hormonales amènent des dystrophies
glandulaires variables.
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Vraisemblablement en rapport avec la fragilité de cet équilibre, il faut souligner
la fréquence des tumeurs du sein ; le cancer du sein est le plus fréquent des
cancers de la femme, (Sources Étudiantes, 2007).
II- Le sein pathologique :
1-Mécanismes de la cancérogénèse :
Les différentes études sur les causes du cancer permettent de proposer un
modèle général de la cancérisation qui n'apparaît pas comme un phénomène
univoque, mais au contraire comme une succession d'étapes, (fig. 12, 13 et 14),
(FNCLCC ,2009).
1-1-Initiation :
C'est la première étape qui débute juste après l'administration de l'agent
cancérigène. Elle consiste dans un processus irréversible et rapide par lequel
une lésion définitive du DNA est produite (mutation). Les cellules initiées ne
sont pas des cellules tumorales. Elles n'ont pas acquis une autonomie de
croissance. On ne peut les distinguer morphologiquement des autres cellules
non initiées. Parmi les agents initiateurs: les virus, les produits chimiques, les
rayons, (FNCLCC ,2009).
1-2-Promotion :
On appelle promotion la prolifération clonale des cellules initiées. Dans des
conditions expérimentales, on définit leur pourvoir promoteur par la réduction
du temps écoulé entre l'initiation et l'apparition des tumeurs.
Les promoteurs tumoraux ne sont pas, en général, des agents mutagènes ou
carcinogènes par eux-mêmes. Le plus souvent, ils exercent leur pouvoir
promoteur sans métabolisation. Parmi les agents promoteurs, on peut citer les
hormones, l'inflammation chronique, mais aussi les facteurs de croissance.
Si une mutation s'est produite au niveau d'un gène régulant la mitose (oncogène
ou gène suppresseur), on peut observer un dérèglement du contrôle de la
synthèse de DNA et une promotion de cellules initiées.
Histologiquement, on observera souvent proche de ce stade la transformation
du phénotype normal en un phénotype malin, sous l'effet des promoteurs : ce
qu'on appelle parfois la conversion.
Ce stade permet de définir les états dits 'prénéoplasiques' ou les 'formes
frontières' ou les 'formes in situ', (FNCLCC ,2009).
1-3-Progression tumorale :
La progression correspond à l'acquisition de l'indépendance de croissance,
de l'expression phénotypique de la malignité et d'une instabilité génétique de
plus en plus marquée.
33
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Rappels bibliographiques
L'accroissement du taux de division cellulaire augmente les risques de mutations.
Il s'agit d'une phase qui se prolonge avec le temps par l'acquisition progressive
de caractéristiques malignes, notamment des mécanismes biochimiques de
l'invasion tumorale, de la capacité métastatique et de la résistance aux
antimitotiques, (fig. 10), (FNCLCC ,2009).
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Rappels bibliographiques
Figure 12: Mécanismes de la cancérogénèse, (FNCLCC, 2009).
Figure 13: Schéma des étapes suivantes de la cancérogenèse, (FNCLCC, 2009).
Figure 14 : Evolution du cancer, (Institut National Du Cancer, 2008).
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Rappels bibliographiques
2-Classification des tumeurs mammaires :
2-1-Classification TNM : (Fig. 15)
2-1-1- T = la taille de la Tumeur :
- Il ya cinq valeurs de classification des tumeurs (Tis, T1, T2, T3 ou T4), qui
dépendent de la présence ou l'absence de cancer invasif, les dimensions du
cancer invasif, et la présence ou l'absence d'invasion de l'extérieur de la poitrine
(par exemple, à la peau de la poitrine, au muscle ou à la cage thoracique en
dessous).
• Tx - tumeur primitive ne peut être évaluée.
•
•
T0 - Aucun signe de tumeur primitive.
TiS - Carcinome in situ.
-Tis (CCIS) : carcinome intracanalaire in situ.
-Tis (CLIS) : Carcinome lobulaire in situ.
-Tis (Paget) : la maladie de Paget du mamelon sans tumeur.
•
T1 - tumeur de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension.
-T1mic : microinvasion 0,1 cm dans sa plus grande dimension.
-T1a : Tumeur plus de 0,1 cm mais n'excédant pas 0,5 cm dans sa plus
grande dimension.
-T1b : La tumeur de plus de 0,5 cm mais n'excédant pas 1,0 cm dans sa
plus grande dimension.
-T1c : Tumeur de plus de 1,0 cm mais n'excédant pas 2,0 cm dans sa plus
grande dimension.
•
T2 - La tumeur de plus de 2,0 cm mais n'excédant pas 5,0 cm dans sa
plus grande dimension.
•
T3 - La tumeur de plus de 5 cm dans sa plus grande dimension.
T4 - La tumeur de toute taille avec extension directe à un mur à la
•
poitrine ou (b) de la peau telles que décrites ci-dessous:
-T4a : Extension à la paroi thoracique.
-T4b : Œdème (y compris la peau d'orange) ou ulcération de la peau du
sein ou la peau satellite nodule confiné au sein même.
-T4c : Les deux T4a et T4b.
-T4d : cancer du sein inflammatoire, (Wittekind et al, 2002).
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2-1-2- N= Ganglions lymphatiques régionaux :
- Il ya quatre valeurs de classification ganglionnaire (N0, N1, N2 ou N3)
qui dépendent du nombre, la taille et l'emplacement des dépôts de cellules
cancéreuses du sein dans les ganglions lymphatiques.
Nx - les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent pas être évalués.
•
Peut-être dû à l'enlèvement précédent.
•
•
N0 - pas de métastases ganglionnaires régionales lymphatiques.
N1 - métastases aux ganglions lymphatiques régionaux mobiliers
axillaires du même côté que le sein affecté.
N2 - métastases aux ganglions lymphatiques régionaux fixes axillaires,
•
ou des métastases dans les ganglions lymphatiques mammaires internes, sur le
même côté que le sein affecté.
• N3 - métastases aux ganglions lymphatiques sus-claviculaires ou les
ganglions lymphatiques sous-claviculaires ou métastases au niveau des
ganglions lymphatiques mammaires internes avec métastases aux ganglions
lymphatiques axillaires, (Wittekind et al, 2002).
2-1-3- M = Métastases à distance:
Il existe trois valeurs de classification métastatique (Mx, M0 ou M1) qui
dépendent de la présence ou l'absence de cellules de cancer du sein dans des
lieux autres que le sein et les ganglions lymphatiques ce qu'on appelle
métastases à distance, par exemple à l'os, du cerveau, du poumon, (JM Andrieu
et al, 1997).
• Mx - Détermination impossible de l’extension métastatique.
• M0 - Absence de métastase à distance.
• M1 - Présence de métastase à distance.
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Figure 15: Classification TNM, (Jean-Loup Sautiére, 2006).
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2-2-Classification de l’Organisation Mondiale de la Santé des
carcinomes mammaires :
Cette classification est essentiellement basée sur l'aspect histologique plus
que sur l'histogenèse, (Organisation Mondiale de la Santé (OMS, 1981)).
2-2-1- Carcinome non infiltrant (carcinome in situ)
2-2-1-1-Carcinome canalaire in situ,
Le carcinome canalaire in situ (CCIS) se définit comme une prolifération de
cellules épithéliales, cytologiquement malignes, confinées à l'intérieur de
l'arbre galactophorique. Il se distingue du carcinome infiltrant par l'absence
d'effraction de la membrane basale et d'envahissement du conjonctif, (fig. 16).
La classification OMS du CCIS est fondée sur l'architecture des lésions.
Il est récemment apparu que les lésions constituées de cellules de grade
nucléaire élevé étaient plus agressives. Bien qu'il n'y ait pas de consensus
actuel sur la meilleure façon de classer les CCIS, il semble néanmoins utile de
distinguer des sous types histologiques afin notamment de mieux corréler les
images anatomopathologiques et radiologiques. La classification proposée dans
le rapport des anatomopathologistes du groupe de travail "dépistage du cancer
du sein de l'Union Européenne" est basé sur le grade nucléaire et dérive de
celle décrite par Holland et Coll, (Ann Pathol, 1996).
• CCIS de haut grade nucléaire
Il se compose de cellules dont les noyaux présentent d'importantes atypies
cytonucléaires. Les mitoses sont fréquentes, (Ann Pathol, 1996).
• CCIS de bas grade nucléaire
Il est composé de cellules monomorphes, au noyau arrondi, souvent de
petite taille, les mitoses sont peu nombreuses. La nécrose est rare,
(Ann Pathol, 1996).
• CCIS de grade intermédiaire
Certains CCIS n'entrent pas dans une des deux catégories précédentes. La
morphologie des noyaux est intermédiaire, entre celle observée dans le CCIS
de haut grade et celle observée dans le CCIS de bas grade, (Ann Pathol, 1996).
• Type mixte
Certains CCIS associent plusieurs sous types histologiques. La lésion sera
classée selon le grade nucléaire le plus élevé, (Ann Pathol, 1996).
2-2-1-2-Carcinome lobulaire in situ
Le carcinome lobulaire in situ est un carcinome intéressant les
canalicules intra lobulaires qui sont comblés et distendus par une prolifération
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de cellules peu jointives, sans envahissement du tissu conjonctif voisin. Les
cellules sont en général régulières et de taille petite ou modérée, avec un
cytoplasme faiblement coloré et un noyau rond ne présentant que peu ou pas de
mitoses, (Ann Pathol, 1996).
2-2-2- Carcinomes infiltrants
Le type histologique du carcinome infiltrant a une valeur pronostique
reconnue, (fig. 16), (Ann Pathol, 1996).
2-2-2-1-Carcinome canalaire infiltrant (CCI),
C'est la forme la plus fréquente des tumeurs malignes du sein. Ce groupe
comprend les carcinomes infiltrants qui ne peuvent être classés dans une des
variétés dites particulières, (fig. 16).
Les cellules tumorales se disposent généralement en îlots, en travées ou en
formations glanduliformes, (Ann Pathol, 1996).
2-2-2-2-Carcinome canalaire infiltrant avec composante
intracanalaire prédominante,
Il s'agit d'un carcinome essentiellement intracanalaire présentant des foyers
d'infiltration du tissu conjonctif. La classification de l'OMS propose de réserver
cette dénomination aux cas où la proportion de carcinome intra-canalaire est au
moins 4 fois plus importante que celle de la composante infiltrante,
(Ann Pathol, 1996).
2-2-2-3-Carcinome lobulaire infiltrant,
Le carcinome lobulaire infiltrant se compose de petites cellules régulières
identiques à celles observées dans la forme lobulaire in situ, (fig. 16).
Classiquement les cellules sont dissociées les unes des autres, ou agencées en
fines travées avec des aspects en file indienne ou en cible autour des
galactophores non atteints. L'identification de reliquats de carcinome lobulaire
in situ aide au diagnostic, (Ann Pathol, 1996).
2-2-2-4-Carcinome mucineux
Cette tumeur également nommée carcinome mucoïde ou colloïde, est un
carcinome riche en mucus épithélial extra cellulaire en quantité suffisante pour
être visible macroscopiquement. Elle se caractérise par de petits îlots de
cellules uniformes noyés dans une grande quantité de mucus extra cellulaire,
(Ann Pathol, 1996).
2-2-2-5-Carcinome médullaire (à stroma lymphoïde)
Ces tumeurs rares sont constituées de plages syncitiales de grandes cellules
pléomorphes qui sont des plages de cellules à limites cytoplasmiques
indistinctes, à noyau vésiculeux et à nucléole proéminent. Le stroma souvent
peu abondant contient toujours un grand nombre de cellules lymphoïdes. Ces
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tumeurs paraissent avoir un pronostic plus favorable que celui des carcinomes
canalaires infiltrants, (Ann Pathol, 1996).
2-2-2-6-Carcinome papillaire
C'est un carcinome rare dont l'architecture infiltrante est surtout faite de
structures papillaires. Il est de pronostic favorable, (HOLLAND et Coll, 1994).
2-2-2-7-Carcinome tubuleux
Les carcinomes tubuleux sont très bien différenciés. Les cellules sont
régulières et disposées en tubules bien structurés, typiquement faits d'une seule
couche cellulaire et entourées d'un abondant stroma fibreux. Le carcinome
tubuleux est de pronostic favorable, (HOLLAND et Coll, 1994).
2-2-2-8-Carcinome adénoïde kystique
2-2-2-9-Carcinome sécrétant (juvénile)
2-2-2-10-Carcinome apocrine
2-2-2-11-Carcinome métaplasique
2-2-2-12-Autres variétés (carcinome riche en lipides, carcinome à
petites cellules, carcinome à cellules en bague à chaton, etc...)
Ces variétés de carcinomes sont beaucoup plus rares et ont parfois des
pronostics meilleurs que le CCI, (HOLLAND et Coll, 1994).
Les types histologiques du cancer du sein de l'homme sont similaires.
2.2.3. Maladie de Paget du mamelon :
C'est une lésion dans laquelle de grandes cellules peu colorées apparaissent
dans l'épiderme du mamelon, essentiellement dans sa moitié profonde. Ces
cellules contiennent de la mucine. La maladie de Paget du mamelon est presque
invariablement associée à un carcinome intra-canalaire et moins souvent à un
carcinome infiltrant. Il s'agirait alors d'une dissémination à l'épiderme du
mamelon
du
carcinome
glandulaire
sous-jacent,
(fig.
17),
(HOLLAND et Coll, 1994).
41
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Rappels bibliographiques
Carcinome canalaire in situ
Carcinomes infiltrants
Figure 16: Classification de l’Organisation
Mondiale de la Santé des carcinomes
mammaires (Jean-Loup sautiére, 2006)
Carcinome lobulaire infiltrant
42
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Figure 17: Maladie de Paget du mamelon (Jean-Loup sautiére, 2006)
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2-3-Classification SBR :
Le rôle du grade histopronostique est maintenant largement admis pour les
tumeurs carcinomateuses infiltrantes, le système le plus utilisé étant le grade de
Scarff Bloom Richardson (SBR).
La méthode du grading SBR consiste à évaluer trois paramètres morphologiques :
La formation de tubules, le pléomorphisme nucléaire, la fréquence des mitoses.
Un score allant de 1 à 3 est attribué à chacun de ces paramètres. Le grade
histologique résulte de l'addition de ces scores.
• Formation de tubules ou de glandes
- La majeure partie de la tumeur plus de 75 % de la surface tumorale
- Modérée (10-75 %)
- Faible ou absente (- de 10 %)
• Pléomorphisme nucléaire
- Petits noyaux avec peu de variation de taille, à contours réguliers.
- Noyaux plus grands que la normale à nucléoles bien visibles avec des
variations modérées de taille et de forme.
- Noyaux vésiculeux (nucléoles souvent proéminents avec des variations
importantes en taille et en forme), parfois monstrueux.
• Mitoses
- Mitose pour quelques champs au fort grossissement
- Deux à trois mitoses dans la majorité des champs au fort grossissement
- Plus de 2 à 3 mitoses dans la majorité des champs au fort grossissement.
Les différents scores sont additionnés pour obtenir le grade histologique global:
L’algorithme ci-dessous résume la méthode de grading de SCARFF-BLOOMRICHARDSON, (Amat et al, 2002) :
Il est actuellement recommandé de ne pas limiter l'évaluation du grade aux
carcinomes canalaires infiltrants mais de l'effectuer pour tous les sous types
histologiques et cela pour deux raisons principales :
Soit il est parfois difficile de déterminer si une tumeur est de type canalaire ou
d'un autre type, ou soit Il peut y avoir des variations morphologiques
importantes dans certains sous types histologiques, par exemple dans le
carcinome lobulaire infiltrant, (HOLLAND et Coll, 1994).
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Rappels bibliographiques
2-4-Classification moléculaire :
Les classifications cliniques et histopathologiques classique décrites sont
prises en défaut dans un certain nombre de cas, ce qui peut être source de
traitement inapproprié d’où la nécessité d’une mise au point diagnostique plus
adéquate.
L’étude des altérations génomiques des cellules tumorales permet de proposer
une classification dite « moléculaire » en classes ou sous-type dans le cancer du
sein.
2-4-1-Définition :
La classification moléculaire est le fruit de l’utilisation de techniques
d’analyses transcriptionnelles et génomiques à haut débit, puces à ADN et
CGH array (comparative genomic hybridization-array).
Ces techniques facilitent l’identification des gènes ciblés par les altérations
tumorales, (Charafe-Jaufret, 2007).
Les tumeurs sont classées selon leur profil d’expression génomique.
2-4-2-Objectifs de la classification moléculaire :
La classification moléculaire permet :
-l’établissement d’une nouvelle taxonomie de cancer du sein,
-la définition d’index pronostiques basés sur les caractéristiques
génétiques,
-la prédiction de la réponse aux différents traitements antitumoraux,
-l’identification de cibles moléculaires permettant de nouveaux
traitements cibles, (Dieras, 2007).
2-4-3-Etude génomique :
Les études de génomique permettent d’analyser jusqu’à 30 000 gènes sur
une puce et de définir de nouvelles classifications et « signatures » des profils
d’expression transcriptomique des carcinomes infiltants du sein, (fig.18).
L’utilisation des techniques génomiques à haut débit comme les puces à ADN a
permis la caractérisation moléculaire.
- Les puces à ADN : sont des petits supports en verre portant des produits
de gènes (oligonucléotides). Selon le type de la puce (expression ou CGHarray), il est possible de connaitre l’expression ou l’état des gènes représentés
dans un échantillon de tumeur. L’ensemble des données d’expression constitue
le transcriptome, (fig. 19, 20).
- Array = dépôts ordonnés d’oligonuclétides.
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Figure 18 : Expression transcriptomique, (Reyal et al, 2008).
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Rappels bibliographiques
- Séquence de cDNA qui
sont clonées et posées
sur un support.
- Hybridé à l’ARN
marqué de ‘échantillon.
Figure 19 : Puces à ADN
Figure 20 : Puce « maison » ou commerciales.
Lame standard jusqu’a 40000 spots double marquage flourescent,
Oligonucléotides de 60 à 80 bases.
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2-4-4-Analyse des résultats :
Apres hybridation de l’ARN marqué des échantillons à tester avec l’ADN
sur les supports en verre, la détection des spots, le traitement de l’image, et
l’analyse statistique conduit à la classification moléculaire supervisée ou non
supervisée, (fig. 21).
2-4-4-1-Analyse non supervisée : est une méthode visant à regrouper les
échantillons en fonction de leur ressemblance et ne nécessite pas d’information
sur les échantillons.
Ces regroupements fonctionnels sont souvent le reflet de mécanismes de
corégulation des gènes, (fig. 22).
2-4-4-2-Analyse supervisée : est une méthode visant à identifier une signature
moléculaire permettant de différencier deux groupes d’échantillons.
Exemple : échantillons de bon et de mauvais pronostic.
Cette analyse nécessite 2 échantillons :
-un échantillon permettant de définir la signature : training set,
-un échantillon indépendant permettant de vérifier la valeur prédictive
de la signature moléculaire : validation set, (fig. 23).
Ces analyses aboutissent à la mise en évidence des sous-types moléculaires.
48
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Figure 21 : Analyse des résultats, (Perou, 2000).
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Figure 22 : Analyse non supervisée, (Perou, 2000).
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Figure 23 : Analyse supervisée, (Van’t Veer, 2002).
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Rappels bibliographiques
2-4-5-Sous types moléculaires :
Les premières études d’expression génique, dans les cancers du sein ont
montré l’hétérogénéité moléculaire de la maladie, déjà suspectée au vu des
données cliniques et histologiques.
Pour comprendre l’oncogénése mammaire et la classification moléculaire
des cancers du sein, il est nécessaire de faire un rappel de l’histologie de
l’épithélium mammaire normal, les canaux et lobules sont bordés par 2 types
de cellules, (fig. 24) :
- les cellules luminales qui bordent la lumière des lobules et des canaux
expriment les cytokératines CK 8/18, CK 19.
- les cellules myoépithéliales (ou basales) entourent les cellules
luminales et sont au contact de la membrane basale. Elles expriment les
cytokératine CK 5/6, CK 14, CK 17 et les marqueurs musculaires lisses comme
l’actine musculaire lisse et p53.
Il existe aussi des cellules souches progénitrices qui peuvent se différencier en
cellules basale ou luminale. Elles sont situées dans les canaux en faible
quantité, (Mathieu, 2007).
Perou et al ont été les premiers en 2000 à subdiviser les cancers du sein en
sous-types selon leur profil d’expression génique, (Perou et al, 2000).
Les sous-types majeurs ont été identifiés sur la base de l’expression
transcriptionnelle d’un demi-millier de gènes.
Perou (2000) : « les tumeurs peuvent être classées en sous-types
distingué par des différences omniprésentes dans leur profil d’expression
génique ».
Cette classification a ensuite été validée par plusieurs plates-formes d’analyse
transcriptionnelle. Elle permet de dégager des groupes de pronostic différents,
(Charafe-Jauffret, 2007).
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Rappels bibliographiques
Figure 24 : Coupe transversale d’un canal de la glande mammaire.
Le schéma montre les différentes cellules entourées de stroma.
On distingue trois types de cellules : les cellules luminales, en contact
avec la lumière, les cellules myoépithéliales, en contact avec la
membrane basale (MB) et les cellules progénitrices (cellules souches et
précurseurs immatures) en position basale ou supra-basale,
(CHARAFE-JAUFFRET E et al, 2007).
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Rappels bibliographiques
2-4-5-1-Sous types moléculaires de Perou 2000 :
RE+/luminal, basal, HER2, normal-like
2-4-5-2-Sous types moléculaires de Sorlie et Perou 2001 :
- RE+/luminal : luminal-like (proche des cellules épithéliales) subdivisés
en : luminal A (RE+++) ; luminal B et C (RE++).
- RE négatif : basal-like CK5/6+ (proche des cellules basales).
- surexprimant HER2 : HER2.
- normal-like.
2-4-5-3-Sous types moléculaires de Sotiriou 2003 :
Cette classification comporte 6 sous-types répartis en 2 groupes
principaux :
- Luminal (88% RE+) : luminal 1, luminal 2, luminal 3.
- Basal et HER2 (82% RE-) :
• Basal-like 1, basal like 2 (RE-, RP-, HER2-).
• HER2 like (HER2+).
Ces classifications ont montré que le cancer du sein est une maladie très
hétérogène sur le plan moléculaire et que les sous-types sont reproductibles sur
différentes plates formes (Affymetrix ®, Agilent ®) et différentes séries ;
Toute fois, certains sous-types peuvent être différents d’une étude à l’autre en
fonction de l’échantillon de tumeurs testées, (Mathieu, 2007).
2-4-6-Mécanisme d’action des sous-types moléculaires :
Les différents profils possèdent un mécanisme d’action spécifique.
2-4-6-1-Profil luminal :
Il concerne les patientes présentant une réceptivité hormonale importante
et exprimant les cytokératines luminales 8, 18 et 19 et le gène GATA 3, (Sorlie
et al 2006). Ce gène est impliqué dans le contrôle de la croissance et le
maintien de la différenciation des tumeurs ER+. Le récepteur aux œstrogènes
alpha est moins exprimé dans la classe luminale B, (Kaklamani et al, 2006).
Une forte prolifération dans le phénotype luminal (catégorie B) entraine un
risque relatif de 19 (IC 95%) par rapport aux tumeurs luminales de faible
prolifération (A) (Perreard et al 2006). La conséquence est simple : les tumeurs
luminales A sont des tumeurs hormonosensibles pures et bénéficient de
monothérapie antihormonale. Les luminales B devraient bénéficier pures et
bénéficient de monothérapie antihormonale. Les luminales B devraient
bénéficier
en
plus
de
l’introduction
de
la
chimiothérapie,
(Moise namer et al, 2007).
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Rappels bibliographiques
Figure 25 : Mécanisme d’action du profil luminal A,
(Pérou et Sorlie, 2003).
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Figure 26: Mécanisme d’action du profil luminal B,
(Pérou et Sorlie, 2003).
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Rappels bibliographiques
2-4-6-2-Profil HER2 :
Les études de Pérou et Sorlie confirment bien la catégorisation des
tumeurs HER2+ en différentes catégories selon la réceptivité hormonale,
(Perou et al, 2000 ; Kaklamani et al, 2006).
Les travaux de Park et al. ont montré que l’amplification de myc (15,4%) était
associée à une amplification de HER2 (23,3%) (ρ < 0,001), et associée à une
importante prolifération tumorale définie par le Ki67 (ρ=0,001), (Kim et al,
2005). Kim du groupe de Park a montré que la présence d’une amplification de
c-myc dans des cancers du sein HER2+ traités par herceptine dans le protocole
NSABP 31, diminuait d’un facteur 4 le taux de rechute (HR 0,24 ρ<0,001),
avec un impact en termes de DFS et SG, (Kim et al, 2005).
57
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Rappels bibliographiques
Figure 27 : Mécanisme d’action du profil HER2,
(Pérou et Sorlie, 2003).
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Rappels bibliographiques
2-4-6-3-Profil basal :
Une tumeur mammaire de profil basal est définie par une tumeur
n’exprimant ni les récepteurs hormonaux (RE et RP), ni HER2 (triple
négative). Il s’agit donc de tumeurs pour les quelles les thérapeutiques
hormonales et l’Herceptin sont inutilisables. En outre, une tumeur mammaire,
pour être de phénotype basal, doit également exprimer une partie des
marqueurs « basaux » soit des cytokératines 5/6, 17, 14, EGFR, c-Kit, la
meosin, caveolin, NGFR/p75, (Livasy CA et al, 2006).
Ces tumeurs sont généralement mutées pour p53, (fig. 28).
En pratique courante pour repérer une tumeur de phénotype basal, il
convient simplement de recherche dans les tumeurs triples négatives celles
qui expriment CK 5/6 et /ou EGFR (Arnould L et al, 2006), (fig. 29).
L’indentification de cette classe de mauvais pronostic, mais ces tumeurs triples
négatives seraient sensibles aux taxanes (Moise N et al, 2007) et pourraient
bénéficier de thérapeutiques ciblant EGFR, voire c-Kit.
Plusieurs études ont montré que cette catégorie de tumeurs englobait la plupart
des tumeurs mammaires liées des mutations de BRCA1, les carcinomes
médullaires et les carcinomes métaplasiques du sein, (Arnould L et al, 2006).
2-4-6-4-Tumeurs triple-négatives (TN):
Les tumeurs triples négatives ne sont pas définies par génomique mais par
immunohistochimie.
Ce groupe de tumeurs est très proche du sous-type défini par analyse
génomique, celui des basal-like avec lequel il partage de nombreuses
caractéristiques.
Le pronostic à court terme dans tumeurs triple négatives est
universellement moins bon dans toutes les études publiées, (Rakha et al, 2008).
Plusieurs études permettent d’affirmer le caractère très précoce et agressif
de la diffusion métastatique des tumeurs triple-négatives, (Dent et al, 2009).
La dissémination métastatique est surtout viscérale ou vers les tissus mous,
cérébrales et les métastases osseuses sont diminuées en comparaison avec les
tumeurs non triple-négatives, (fig. 30).
59
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Figure 28 : Mécanisme d’action du profil basal-like,
(Pérou et Sorlie, 2003).
Figure 29 : Immunohistochimie des carcinomes de type basal :
CK 5/6 et EGFR, (Pérou et Sorlie, 2003).
60
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Figure 30 : Sites de première récidive à distance dans les cas de cancer
du sein métastatique triple négatif par rapport à un cancer du sein nontriple négatif, (Dent et al, 2009).
Les pourcentages indiqués sont les pourcentages approximatifs de femmes
ayant une première récidive.
61
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
2-4-7-Traduction morphologique des sous-types moléculaires :
Il existe une traduction morphologique du profil génomique des soustypes moléculaires qui peuvent être identifies par immunohistochimie sur tissu
fixé et inclus en paraffine. Cette approche morphologique est actuellement
remise en question par des données issues d’études de micro-arrays sur puces
ADN et confirmées par des études sur le profil protéique par
immunohistochimie sur tissu micro-arrays.
Les études fondatrices proviennent des travaux de Sorlie et Perou,
(Sorlie et al, 2001 ;Sorlie et al 2003). Utilisant un panel de 534 gènes, Sorlie et
al. ont analysé les profils d’expression de 115 tumeurs indépendantes du sein et
classé les tumeurs mammaires en cinq groupes, (fig. 31).
Les tumeurs luminales A et B caractérisées par l’expression des récepteurs aux
œstrogènes, du GATA 3 et distinguées par la prolifération faible pour les A et
élevée pour les B et l’expression du récepteurs alpha-prédominante pour les A.
Des tumeurs dites « normal like » expriment les constituants habituels de la
glande mammaire.
Les tumeurs surexprimants HER2 peuvent également exprimer des œstrogènes
et de la progestérone.
Des tumeurs de phénotype basal, n’exprimant ni les récepteurs hormonaux, ni
le HER2 présentent un profil d’expression protéique qui est de plus en plus
détaillé dans la littérature.
Les cytokératines sont expriment au niveau des cellules myoéphithéliales
« basal-like » et au niveau des cellules luminales « luminal-like », (fig.32).
Les deux dernières catégories présentant un pronostic plus sombre que les
autres catégories.
Ces profils ont ensuite été confirmés dans les études évaluant le profil de plus
de 300 tumeurs mammaires associé aux données cliniques, sur trois séries
indépendantes, (Sorlie et al, 2003).
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
Le tableau suivant précise les caractéristiques des sous-types moléculaires,
(Mathieu, 2007).
Cellule
luminal
RE+
Normal-like
10- 15% des tumeurs non classées
2-4-8-La stabilité de la classification moléculaire :
Les différents profils de tumeurs mammaires apparaissent dés le stade
des carcinomes in situ, et sont retrouvés dans les tumeurs infracliniques, (sorlie
et al, 2006). Cette classification des tumeurs est stable dans le temps et se
retrouve également dans les métastases. Il s’agit donc d’un phénomène
biologique fort, significatif et stable, (Moise N et al, 2007).
2-4-9-Les limites de la classification moléculaire :
Il reste cependant des tumeurs ne correspondant à aucune de ces catégories,
et en particulier des tumeurs triple négatives non basales, pour lesquelles les
ressources thérapeutiques sont limitées. La classification en luminal A et B ne
tient pas compte des récepteurs progestéroniques dont l’importance clinique et
probablement thérapeutique est incontestable, (Moise N et al, 2007).
63
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Figure 31 : Traduction morphologique des classes moléculaires définies
par Perou en IHC, (Perou, 2001).
Figure 32 : Expression des anticorps CK 5/6 et CK 8/18.
a-c : Tumeur expriment les CK 5/6 observées dans les cellules myoépithéliales:
«basal like ».
b-d : Tumeur expriment les CK 8/18 observées dans les cellules luminales:
«luminal like ».
64
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
3-Facteurs pronostiques :
3-1-Définition :
Les facteurs pronostiques sont des indicateurs qui fournissent aux cliniciens
le risque local et vital encouru par les patients présentant un carcinome
infiltrant du sein. Ces indicateurs permettent d’adapter le traitement.
On peut schématiquement diviser les facteurs pronostiques en trois classes :
• les facteurs pronostiques cliniques.
• les facteurs pronostiques morphologiques.
• les facteurs pronostiques biologiques et moléculaires.
Les trois classes tiennent compte, à degrés variés, des caractéristiques
tumorales intrinsèques qui sont vitesse et durée de croissance tumorale,
invasivité tumorale et capacité de métastaser.
Les facteurs pronostiques servent à apprécier le risque de rechute locale
ou métastatique et le risque de décès chez des patients après chirurgie.
3-2-Classification des facteurs pronostiques :
Les facteurs pronostiques se divisent en deux grandes catégories les Facteurs
pronostiques classiques et les Facteurs pronostiques récents
3-2-1-Facteurs pronostiques classiques :
Les facteurs pronostiques classiques comportent l'envahissement ganglionnaire
axillaire, le grade histopronostique, la taille tumorale histologique et les
récepteurs hormonaux.
3-2-1-1-L'envahissement ganglionnaire axillaire :
Il reste le facteur essentiel. Le nombre de ganglions métastatiques est
déterminant pour le pronostic et l'attitude thérapeutique.
La plupart des auteurs admettent l'existence de trois groupes pronostiques :
moins de 3 ganglions envahis, de 3 à 10 et plus de 10 ganglions métastatiques.
Actuellement, beaucoup d'équipes s'intéressent au caractère micro-métastatique
de l'envahissement déterminé par immuno-marquage, (OMS, 1981).
3-2-1-2-Le grade histopronostique :
Le plus utilisé est celui de Scarff, Bloom et Richardson. Ce grade prend en
compte la formation de structures tubulaires, l'anisocaryose et le nombre de
mitoses. Le score lié par ces facteurs détermine les grades I, II et III
d'agressivité croissante.
65
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Rappels bibliographiques
3-2-1-3-La taille tumorale histologique :
Il s'agit d'un facteur pronostique important surtout pour les tumeurs sans
envahissement ganglionnaire (N-). On oppose dans ce cas les tumeurs de moins
de 1 cm dont le pronostic est excellent et les tumeurs de plus de 1 cm.
Cependant quel que soit le statut ganglionnaire, la survie est corrélée à la taille
tumorale, (G. Centesso et al,1991).
3-2-1-4-Les récepteurs hormonaux :
Il en existe 2 types : les récepteurs aux oestrogènes (RE) et les récepteurs à
la progestérone (RP).
La première étude de la valeur pronostique des récepteurs d'oestrogènes publiée
par Knight en 1977 indiquait une fréquence de récidive nettement plus
importante pour les patientes RE- que pour les malades RE+.
3-2-2-Facteurs pronostiques récents :
Les facteurs pronostiques récents comportent : La prolifération et la ploïdie,
Les récepteurs HER, Cathepsine D et La néo-angiogenèse tumorale.
3-2-2-1-La prolifération et la ploïdie :
Le pourcentage de cellules en phase S est une bonne mesure de la prolifération
tumorale.
La méthode de marquage par la thymidine tritiée (marqueur radioactif) est
remplacée par un marquage à la bromo-déoxyuridine (marqueur non
radioactif).
La cytométrie en flux (CMF), en mesurant la quantité d'ADN cellulaire
(ploïdie), permet de calculer le nombre de cellules en phase S et la durée de la
phase S.
3-2-2-2- Les récepteurs HER :
Le produit du gène c-erb B2 est un proto-oncogène. L'amplification et la
surexpression de HER 2/neu serait un facteur de mauvais pronostic surtout
pour les tumeurs N+, (Bekkouche et al, 2007).
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Rappels bibliographiques
3-2-2-3-Cathepsine D :
Il s'agit d'un enzyme lysosomial acide qui favoriserait le potentiel
métastatique des cellules tumorales. Plusieurs études ont montré une valeur
pronostique péjorative lors de la surexpression de cathepsine D mais ces
résultats demandent à être confirmés, (OMS, 1981).
3-2-2-4-La néo-angiogenèse tumorale :
La densité de néo-vaisseaux tumoraux, mesurée selon la méthode de
Weidner, semble être un facteur pronostique indépendant de la survie sans
récidive et de la survie globale. Ces résultats sont retrouvés essentiellement
dans la population de cancers du sein sans envahissement ganglionnaire,
(OMS, 1981).
3-2-2-5-Autres :
D'autres facteurs pronostiques comme le récepteur à l'EGF, certaines
protéases (activateurs du plasminogène, métalloprotéases) ou des récepteurs
membranaires font l'objet de travaux afin de déterminer leur importance propre.
Enfin, le développement de la cytogénétique et de la biologie moléculaire
apportent un nouvel éclairage sur la progression tumorale ce qui devrait
conduire, dans un avenir proche à la sélection de nouveaux paramètres plus
discriminants pour prévoir l'évolution de la maladie et mettre en oeuvre des
stratégies thérapeutiques adaptées. Actuellement cependant la corrélation de la
taille tumorale histologique et de l'envahissement ganglionnaire permet un
pronostic relativement précis de l'évolution de la maladie, (OMS, 1981).
3-2-3- Etude des récepteurs :
Compte tenu du fait que notre étude immunohistochimie se rapporte aux
récepteurs hormonaux, à l’oncoprotéine HER2 et aux cytokératines, il nous a
paru important de préciser les caractéristiques biologiques de ces facteurs.
3-2-3-1- Les récepteurs hormonaux :
Les hormones ovariennes jouent un rôle clé dans le développement des
tumeurs mammaires. Les œstrogènes agissent par l’intermédiaire de leurs
récepteurs. La détection et la quantification des récepteurs aux œstrogènes
(RO ou RE) sont largement utilisées en médecine humaine pour la gestion
clinique des cancers du sein et plus particulièrement pour identifier les tumeurs
résistantes au tamoxifène (thérapie endocrine adjuvante couramment utilisée en
médecine humaine).
Il existe plusieurs méthodes de dosage de ces récepteurs, la référence étant la
méthode biochimique par radioligand. Actuellement, cette méthode tend à être
remplacée par le dosage immunohistochimique. Il est classique de distinguer les
tumeurs de bon pronostic RE+ RP+ de celles de mauvais pronostic RE- RP-,
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Rappels bibliographiques
(Bekkouche et al, 2000). Les récepteurs hormonaux sont, par ailleurs, des
témoins de l'hormonosensibilité de la tumeur mammaire et de ses métastases.
v Les œstrogènes et leur récepteur dans la cellule tumorale :
Le récepteur aux œstrogènes fait partie des récepteurs nucléaires, dont la
fonction est l’activation transcriptionnelle de gènes cibles porteurs de
séquences ERE [estrogène responsive éléments]. Il existe deux gènes de
récepteurs ROα et ROβ sur des chromosomes différents, chacun possédant de
multiples variants par épissage alternatif. Les deux récepteurs se distinguent
par leur spectre d’expression tissulaire et la transactivation qui porte sur des
cibles différentes, (fig. 33).
Les RO possèdent deux domaines activateurs, un N-terminal, indépendant de la
fixation de l’œstradiol (AF-1) et un C-terminal, situé à l’intérieur du domaine
de liaison des ligands. La fixation du ligand provoque un changement
conformationnel, élucidé sur le plan crystallographique, qui fait apparaître un
site d’interaction pour les nombreux Co-activateurs, dont par exemple des
histones acétylases. A contrario, en absence du ligand, le récepteur interagit
avec des corépresseurs, par exemple avec des histones desacétylases.
Les deux gènes s’expriment dans le tissu mammaire, mais le fonctionnement
du ROα est mieux connu. Ils existent des variations caractéristiques du niveau
d’expression au cours des phénomènes d’hyperplasie, avec ou sans atypies,
jusqu’aux lésions tumorales, dont les mécanismes moléculaires restent obscurs.
Le dosage des récepteurs aux œstrogènes a constitué une avancée majeure dans
la caractérisation biologique des cancers du sein. Pratiqué pendant des années
par des techniques biochimiques sur homogénat, l’expression est couramment
mesurée par des techniques immunohistochimiques sur des coupes
histologiques, (fig. 34), (S Ali et RC Coombes, 2002).
68
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Rappels bibliographiques
Figure 33 : Les domaines du RO
Il ne s’agit ici que du produit du gène situé en 6q, qui code pour le ROα. Son
activation par fixation des œstrogènes, dans divers tissus hormonodépendants,
induit l’activation transcriptionnelle de nombreux gènes. Globalement son
action stimule la prolifération et la survie cellulaire. C’est une molécule
complexe dont les domaines sont représentés schématiquement ci-dessus,
(S Ali et RC Coombes, 2002).
Figure 34 : Forte réactivité nucléaire pour les récepteurs aux œstrogènes pour
un cancer du sein infiltrant, moyennement différencié,
(S Ali et RC Coombes, 2002).
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Rappels bibliographiques
v Le récepteur aux œstrogènes sous influence :
La fixation de l’œstradiol (E2) sur le récepteur provoque l’activation
transcriptionnelle de nombreux gènes qui favorisent la prolifération et la survie
cellulaire. En préménopause, l’E2 est synthétisé essentiellement aux niveaux
des ovaires. Cependant, d’autres tissus expriment une enzyme capable de
transformer des précurseurs stéroïdiens en E2, l’aromatase (Enzyme de la
famille des cytochromes P450) responsable de l’aromatisation des stéroïdes
androgènes et leur transformation en oestrogènes. L’enzyme est exprimée dans
le tissu adipeux et le tissu mammaire normal. L’aromatase est aussi exprimée
au niveau des cancers du sein avec production, localement, de quantités
significatives d’oestrogènes (jusqu’à dix fois supérieures aux taux
plasmatiques). L’inhibition de cette enzyme par des antagonistes spécifiques
conduit à l’effondrement des taux d’oestradiol circulant. Cette source devient
prédominante en postménopause. Les cellules adipeuses mammaires expriment
l’aromatase et peuvent être une source locale d’œstrogènes, mais l’enzyme peut
également être exprimée par les cellules tumorales, (fig.35).
La principale particularité du RO consiste en la régulation de son propre gène,
la transcription étant augmentée en présence d’œstrogènes. Une autre cible
transcriptionnelle mérite d’être mentionnée. L’expression du récepteur à la
progestérone est sous contrôle œstrogénique. L’expression du RP peut donc
constituer une indication de bon fonctionnement du RO.
Le RO subi de nombreuses influences d’autres voies de signalisation qui
modulent son activité. La phosphorylation sur plusieurs sites contrôle la
dimérisation.
Son activité transcriptionnelle, mais aussi l’affinité pour le ligand, (fig. 36).
Trois voies convergent vers le RO :
La Voie Raf
Mek
Erk (stimulation par RAS)
La voie PI3K
Akt
La protéine kinase A (cAMP-dépendant).
L’activité du RO est donc très fortement dépendante du contexte et de la
stimulation des récepteurs de membrane, en particulier les RTKs. Nous
retrouverons ce point dans les interactions thérapeutiques.
Raf : Kinase homologue de l’oncogène v-raf, activée par la p21-ras et initiant la
voie dite canonique Raf
Mek
Erk. Il existe deux homologues BRAF et
CRAF, dont le premier a été trouvé fréquemment muté dans certains cancers
comme les mélanomes.
RAS : Famille de gènes dont les premiers membres : H-RAS et K-RAS ont été
isolés en tant qu’oncogènes à partir de retrovirus murins.
70
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Rappels bibliographiques
Un troisième membre, N-RAS, a été identifié grâce à l’homologie de séquence
avec les deux autres. Les trois gènes sont souvent mutés dans les cancers
humains, avec comme conséquence des mutations, une protéine bloquée en
conformation activée.
Les gènes RAS sont en fait les prototypes d’une large famille codant pour des
petites GTPases, dont la fonction enzymatique sert à propager les signaux
extracellulaires et à assurer de multiples fonctions dans la cellule : famille RAP
impliquée dans le trafic intracellulaire de protéines, famille RHO et ARF qui
participent à la régulation des fibres d’actine (motilité), ou encore RAN qui
intervient au niveau du fuseau mitotique et l’export nucléaire. La GTPase
fonctionne en temps normal comme un commutateur bipolaire en collaboration
avec un GEF (Guanosine nucleotide exchange factor) qui échange le GTP et le
GDP et une GAP (GTPase activating protein) qui active la fonction GTPase
dès que le GTP occupe le site actif.
PI3K : Le phosphatidyl-inositol-3 phosphate kinase est le prototype d’une
famille de kinases dont les membres (ATM, ATR) sont plutôt impliqués dans la
réparation des dommages de l’ADN. Son substrat privilégié est l’inositol-4,5
diphosphate des lipides membranaires. L’holoenzyme est constituée d’une sous
unité catalytique et de protéines adaptatrices/régulatrices lui conférant la
spécificité de substrat. La PI3k est un intermédiaire important de la
signalisation via les récepteurs tyrosine kinases et agit sur Akt (survie
cellulaire) et sur mTOR (traduction, croissance cellulaire). Une activation de
cette voie s’observe fréquemment, mais seul le gène PI3KCA codant pour la
sous-unité catalytique (p110α) a été retrouvé muté dans de nombreux types de
cancers (côlon, estomac, poumon, sein).
Akt (protéine kinase B) : Homologue cellulaire de v-Akt décrit dans un
rétrovirus murin. La kinase Akt, connue aussi comme protéine kinase B, est un
intermédiaire de signalisation, stimulé essentiellement par les inositides triphosphates, qui permettent sa fixation membranaire par un domaine plekstrine.
Akt est activé par PDK1 qui phosphoryle une thréonine en position 308. Akt
stimule la prolifération et la survie cellulaire, (S Ali et RC Coombes, 2002).
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Rappels bibliographiques
Figure 35: La fixation de l’oestradiol sur le récepteur provoque l’activation
transcriptionnelle dont le résultat est l’expression de nombreux gènes qui
favorisent la prolifération et la survie cellulaire. Les cellules tumorales peuvent
aussi exprimer l’aromatase et donc synthétiser d’E2 à partir de précurseurs
circulants. Les cellules adipeuses mammaires sont une autre source locale
d’E2, (S Ali et RC Coombes, 2002).
Figure 36 : Modifications de l’activité du RO par phosphorylation des
différents domaines : dimérisation, activité transcriptionnelle, affinité pour son
ligand..., (S Ali et RC Coombes, 2002).
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Rappels bibliographiques
v Récepteurs, réceptivité et cancérogenèse
L’examen des cellules au voisinage d’une lésion tumorale révèle une positivité
très hétérogène sur les lobules, avec environ une 1 cellule sur 10 nettement
marquée, les autres étant négatives. Ce même “pattern” est observé sur les
territoires d’adénose. Par contre les canaux (de même que les hyperplasies
canalaires) peuvent présenter une forte positivité de toutes les cellules. Cette
variabilité d’expression pose le problème du lien entre le positivité pour le RO
et l’hormonodépendance que l’on cherche à exploiter en administrant les
antihormones.
Le critère largement reconnu aujourd’hui pour l’administration d’une
hormonothérapie est la détection des récepteurs aux œstrogènes (RO) dans au
moins 10% des cellules tumorales. Nous n’aborderons pas ici les notions de
stade de la maladie qui justifient ou non le traitement adjuvant. Sachant que la
majorité des cancers expriment fortement les RO (plus de 50% des cellules
positives), le seuil de 10% peut paraître comme plutôt arbitraire. Il a été défini
retrospectivement à partir des données de bénéfice en termes de survie (métaanalyses), mais aussi par la réponse à une hormonothérapie pré-opératoire,
(S Ali et RC Coombes, 2002).
v Précurseurs, progéniteurs et expression des récepteurs aux
œstrogènes : (fig. 37).
Les cellules “souches” mammaires ne peuvent plus être considéré comme une
entité théorique. Des données expérimentales sont venues confirmer leur
existence. Il a aussi été démontré qu’un tel compartiment se retrouve sur les
cancers. Se pose dès lors la question de la filiation et de l’hormonodépendance
des populations cellulaires à chaque étape.
Il est classiquement admis que les œstrogénes stimulent la prolifération et la
survie (action antiapoptotique). Pour autant, les cellules RO+ des lobules
normaux, (fig. 38) ne présentent pas de marqueurs de prolifération. En ce qui
concerne les progéniteurs, compartiment doté d’un potentiel prolifératif
susceptible d’assurer les réponses tissulaires au cours de la grossesse, deux
hypothèses sont possibles :
Des cellules RO+, peu proliférantes, fournissent des signaux paracrines à des cellules
ROLes cellules RO- peuvent à leur tour se différencier en cellules RO+
Ceci ne permet de conclure sur les caractéristiques des cellules souches, mais a des
conséquences très importantes sur l’interprétation de l’expression des RO sur les
lésions cancéreuses en fonction de l’événement initial (cellule ayant subi la première
mutation) et la voie de cancérogenèse. En effet, trois cas de figure peuvent être
envisagés, comme il est montré sur la figure 37 :
Un cas de cancer issu d’une première mutation d’un progéniteur RO+, exprimant
le RO sur toute la filiation.
Si le progéniteur initialement touché était RO-, il peut générer des cellules
capables de se différencier et d’exprimer le RO, mais il continuera aussi à se
renouveler perpétuant une population RO- inaccessible aux antihormones.
A l’autre extrême il y les lésions RO- issues d’un progéniteur RO- qui ne sont
pas concernées par cette modalité thérapeutique, (S Ali et RC Coombes, 2002).
73
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Rappels bibliographiques
Figure 37: Expression des récepteurs aux œstrogènes : de la cellule
souche au cancer, (S Ali et RC Coombes, 2002).
Figure 38 : RO normal, (S Ali et RC Coombes, 2002).
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Rappels bibliographiques
v Expression de RP (Récepteur progéstérone) :
Début des recherches sur les récepteurs à la progestérone (PR) :
Les chercheurs se sont d’abord plus intéressés à l’étude des récepteurs aux
œstrogènes. Nous avons vu plus tôt les différentes implications de ces
récepteurs. Cependant, un certain nombre de cancers du sein invasifs dit «
ER-positifs » ne répondent pas aux thérapies endocrines. Les études se sont
alors penchées sur les récepteurs à la progestérone, et sur leur éventuelle
implication dans les carcinomes invasifs (Martín de las Mulas J. 2002).
Marquage de profil d’expresion de RP :
A l’inverse d’ER, PR est également détecté dans des cellules non épithéliales,
au sein du tissu mammaire normal ou néoplasique (fig.39), ce qui révèle un rôle
potentiel de la progestérone dans les interactions entre l’épithélium et le
stroma dans la croissance de la glande mammaire et dans la carcinogenèse
(Martín de las Mulas J. 2002).
Le marquage des PR est nucléaire pour les cellules épithéliales normales et
tumorales (fig. 39). On observe également un marquage dans le cytoplasme
de nombreuses cellules myoépithéliales tumorales (Martin de las Mulas J.
2005).
75
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Rappels bibliographiques
Figure 39 : Hyperplasie fibroadénomateuse. Immunomarquage de PR.
Marquage nucléaire de cellules épithéliales (pointes de flèche) dispersées
parmi des cellules épithéliales non réactives. Les noyaux de certaines cellules
du stroma (flèches entières) sont également marqués. Les cellules
endothéliales (étoiles) ne sont pas réactives (x40), (Martín de las Mulas J.
2002).
76
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Rappels bibliographiques
3-2-3-2- les récepteurs HER :
v Signalisation par la famille de récepteurs ERBB; les récepteurs à tyrosine
kinase :
Ø La famille HER des récepteurs membranaires :(fig. 40)
Le récepteur d’EGF est un membre de la famille des récepteurs tyrosine kinase
ErbB. Cette famille est composée de 4 membres: ErbB1 (aussi appelé HER1 ou
récepteur au facteur de croissance de l’épiderme (EGFR), ErbB2 (ou HER2)
également appelé Neu chez le rat, ErbB3 (HER3) et ErbB4 (HER4) (lien avec
excursion)
Les récepteurs de la famille ErbB sont fortement exprimés dans le tissu
épithélial, le tissu conjonctif (sous-jacent aux épithéliums) et le tissu nerveux.
Ces récepteurs jouent donc un rôle critique dans le développement en général et
en particulier dans celui des glandes mammaires. Leur dérégulation, en
particulier celle de l’ERBB2, est à l’origine de nombreuses pathologies
humaines: cancer du sein, du poumon, de l’ovaire et du cerveau (gliome).
Douze ligands sont actuellement connus pour ces 4 récepteurs, offrant un grand
nombre de combinaisons possibles, procurant ainsi une grande diversité des
voies de signalisation. Nous nous concentrerons sur l’EGF et les récepteurs
EGFR et ERBB2, (Loïc Couderc et al, 2007).
Ø Données structurales des récepteurs EGFR et ERBB2:
De récentes études en cristallographie effectuées sur les domaines
extracellulaires et intracellulaires des récepteurs EGFR, ont révélé
l’architecture typique des récepteurs ERBB, (Loïc Couderc et al, 2007).
-Le domaine extracellulaire:
Ce domaine comporte environ 630 acides aminés et 4 domaines: I, II, III et IV.
La structure cristallographique du récepteur de l’EGF montre qu’il se lie à un
autre récepteur en impliquant les domaines I et III qui fixent le ligand. La
comparaison des structures des domaines extracellulaires de ErbB2, ErbB3 et
ErbB1, indique que les domaines I et II et les domaines III et IV conservent la
même orientation relative. Mais l’orientation des paires I-II et III-IV est très
différente (fig.41).
Le récepteur ERBB2 est en configuration « ouverte », alors que les autres
récepteurs en absence de ligand sont en configuration « repliée». Seule la
fixation du ligand, mettra les récepteurs en configuration ouverte. La
conformation ouverte en permanence d’ErbB2 lui permet d’interagir comme
partenaire privilégié avec les autres partenaires dans l’état ouvert, formant ainsi
un hétérodimère. Les hétérodimères les plus formés à la surface de la cellule
sont: ErbB2/ErbB3, ErbB2/ErbB4 et ErbB1/ErbB4. Il est important de savoir
que la surexpression d’ErbB2 augmente les chances de dimérisation/activation
des récepteurs non-liés à leur ligand. Cela génère spontanément les signaux de
prolifération, sans qu’il y ait présence de facteurs de croissance, (Loïc Couderc
et al, 2007).
77
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
-Le domaine intracellulaire :
Aujourd’hui, il n’existe pas de structure cristallographique du domaine
intracellulaire du récepteur ERBB2. Cependant, des chercheurs ont déterminé
par cristallographie aux rayons X la structure du domaine kinase du récepteur à
l’EGF (ERBB1). L’alignement de séquences entre les domaines tyrosine kinase
d’ERBB2 et EGFR révèle une homologie de 81%, ce qui suggère que les
domaines tyrosine kinase des deux récepteurs adoptent une structure très
similaire.
Le domaine kinase du récepteur EGF est constitué de deux lobes, un petit lobe
du côté N-terminal qui comprend des feuillets-ß et une hélice-α, et un grand
lobe du côté C-terminal qui comprend surtout des hélices-α. A l’interface de
ces deux lobes on trouve le site de fixation d’ATP et la fente catalytique
(site d’accès du substrat). Enfin, la queue C-terminale de 40 acides aminés
porte de nombreuses tyrosines qui sont substrats de la kinase.
Les récepteurs sont activés par les facteurs de croissance comme évoqué cidessus. Le récepteur actif est un récepteur dimérisé (par le facteur de
croissance) et phosphorylé (dans son domaine intracellulaire). Ces récepteurs
interagissent avec des effecteurs et transmettent un signal vers l’intérieur de la
cellule. L’affinité du facteur de croissance pour son récepteur est très forte,
c'est-à-dire, qu’une fois fixé, il ne se détache plus si bien que le signal devrait
se propager indéfiniment.
Deux processus existent donc pour arrêter le signal:
- Phosphatases, qui déphosphorylent la phosphotyrosine, évitant ainsi
l’attachement des protéines effectrices;
- Internalisation et dégradation des récepteurs. Les deux modes sont
opérationnels dans toutes les cellules, (Loïc Couderc et al, 2007).
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Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Figure 40 : La famille des protéines HER (ERBB) et leurs ligands, (Loïc
Couderc et al, 2007).
Figure 41: Les domaines protéique et la structure moléculaire du
récepteur à l’EGF
Représentation de la structure du domaine extracellulaire d’HER2 (ErbB2) en
vert et ErbB3 en rouge après superposition des domaines III et IV
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Rappels bibliographiques
v ERBB2et cancer du sein: les voies de signalisation en aval des récepteurs
ERBB2/EGFR
Dans 25% des cancers du sein, ERBB2 est surexprimé à la surface des cellules.
Les effecteurs qui s’associent avec les récepteurs dimérisés et phosphoryles
vont activer différentes voies de signalisation pour transmettre le signal du
ligand (EGF, neuréguline) dans la cellule (fig. 42), (Loïc Couderc et al, 2007).
Les récepteurs HER possèdent différentes sites de phosphorylation sur
tyrosine, ce qui explique la diversification des voies de signalisation activées
en fonction des ligands et des récepteurs associés dans les dimères, (Hubert et
al, 2006).
Ø Description de la voie Ras-MAPK : (fig. 43, 44).
Dans le cas de la voie dite « Ras-MAPK », une protéine adaptatrice Grb2
(growth facteur receptor bound-2) vient se fixer sur les phosphotyrosines du
récepteur activé. Elle apporte avec elle une autre protéine, cette fois une
protéine effectrice appelée Sos (Son of Sevenless), ce qui permet à cette
dernière de se rapprocher de la membrane cellulaire. Par ce recrutement, Sos
peut interagir avec la protéine Ras qui est ancrée dans la membrane. Ras est
une GTPase, c’est-à-dire une protéine qui existe en deux états: le premier fixant
le GTP, état dans lequel elle interagit avec d’autres protéines et transmet le
signal, et le second fixant le GDP, état de repos dans lequel elle n’interagit pas.
L’équilibre entre ses deux états est assuré par deux événements:
- l’échange de GDP pour GTP. Cet évenement est catalysé par Sos, qui
facilite de départ de GDP, remplacé par GTP.
- l’hydrolyse de GTP en GDP et Pi. Cet évenement est catalysé par la
protéine Ras elle-même après quelques secondes.
Ras-GTP se fixe ensuite à la protéine kinase Raf par son domaine RBD (Ras
Binding Domain) qui, à son tour va être activée. Raf active la protéine kinase
MEK par deux phosphorylations. Finalement, la protéine MEK phosphoryle et
active (par deux phosphorylations elle aussi) la protéine kinase ERK, qui va
alors pénétrer dans le noyau pour y phosphoryler et activer le facteur de
transcription Elk-1 (aussi connu comme TCF). Il s’associe avec SRF, et
ensemble ils se fixent sur la région promotrice des gènes pour induire leur
expression. Parmi ces gènes, on trouve le gène c-fos qui joue un rôle important
dans l’entrée de la cellule dans un nouveau cycle de division.
La protéine ERK augmente également l’expression d’un gène (MKP1) servant
à déphosphoryler et donc à désactiver les protéines ERK dans le noyau et dans
le cytoplasme (rétrocontrôle négatif).
En résumé, la signalisation de la voie Ras-MAPK provoque une
augmentation de la division cellulaire, (Loïc Couderc et al, 2007).
80
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Rappels bibliographiques
Figure 42 : Les différentes voies de signalisation en aval des récepteurs
ERBB2/EGFR dimérisé, (Loïc Couderc et al, 2007).
Figure 43: Complexe de signalisation, (Loïc Couderc et al, 2007).
81
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Rappels bibliographiques
Ø Description de la voie de la PI 3-kinase : (fig. 45).
La PI 3-kinase (phosphatidyl inositol 3-kinase) est une kinase qui a pour
substrat des inositol-lipides (phosphatidyl inositol) membranaires. L’enzyme
possède deux sous-unités: régulatrice (p85) et catalytique (p110). Son
activation se réalise de deux manières; recrutement à la membrane: là où se
trouve le substrat de l’enzyme, et levée de la contrainte inhibitrice exercée par
la sous-unité régulatrice.
La sous-unité régulatrice fixe les phosphotyrosines du récepteur phosphorylé et
recrute ainsi la sous-unité catalytique à la membrane. L’effet inhibiteur de la
sous-unité régulatrice est levé par sa fixation au récepteur. Une fois proche de
la membrane plasmique, la p110 PI3-Kinase peut s’approcher du phosphatidyl4,5-inositol (PIP2) pour le phosphoryler en phosphatidyl inositol-3,4,5phosphate (PIP3).
Une voie alternative est le recrutement de la sous-unité catalytique par la
GTPase Ras (elle remplace la sous-unité régulatrice).
Le phosphatidyl inositol-3, 4, 5-phosphate sert au recrutement des protéines
kinases PDK1 (phosphatidyl inositol-dependent kinase) et de la protéine PKB
(protéine kinase B, aussi appelé Akt) par leur domaine PH. Une fois à la
membrane, PKB est activée par PDK1.
La protéine kinase B joue un rôle important car elle:
- protège la cellule contre l’apoptose (mort cellulaire programmée) en
phosphorylant (et inhibant) la pro-caspase 9, la protéine BAD et les
facteurs de transcription de la famille FoxO.
- stimule la synthèse protéique, par une voie qui passe par la protéine
kinase mTOR. Cette voie facilite l’initiation de la synthèse protéique.
- inactive la protéine kinase GSK3δ et par cela favorise l’augmentation
de la cycline D, composant important dans le démarrage du cycle de
division cellulaire (action décisive en phase G1).
En résumé, la voie PI3-kinase protège la cellule contre l’apoptose et la
conduite vers une division cellulaire, (Loïc Couderc et al, 2007).
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Rappels bibliographiques
Figure 44: Description schématique de la voie Ras-MAPK, (Loïc
Couderc et al, 2007).
Figures 45: Description schématique de la voie PI3-Kinase, (Loïc
Couderc et al, 2007).
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Rappels bibliographiques
Ø La voie Src : (fig. 46)
L’ERBB2/ERBB1 peut également activer la tyrosine protéine kinase Src, elle
aussi de se lier aux phosphotyrosines des récepteurs activés. Un important
aspect dans le processus de transformation cellulaire est le fait que Src
phosphoryle et inhibe la protéine PTEN. PTEN est une phosphatidyl inositol
phosphatase qui enlève le phosphate en position-3 sur le phosphatidyl inositol3,4,5-trisphosphate. Elle contrarie la PI 3-kinase et sert donc comme inhibiteur
de la voie de PKB. La perte de PTEN est associée au cancer. Nous verrons plus
tard que les inhibiteurs du récepteur d’EGF ont surtout un effet inhibiteur sur la
voie de Src-PTEN. Les inhibiteurs « restaurent » l’effet inhibiteur de PTEN et
par cela rendent la cellule moins proliférative et plus sensible à l’apoptose,
(Loïc Couderc et al, 2007).
v ERBB2 augmente l’efficacité des voies de signalisation :
Tous les processus décrits ci-dessus sont fortement stimulées par la
surexpression d’ErbB2 à la surface cellulaire. Cette surexpression entraîne
donc une augmentation très importante de ces signaux qui provoquent un
dérèglement cellulaire. La cellule se divise à outrance. Plus tard dans le
processus, ces signaux permettent aux cellules de quitter leur tissu et de
pénétrer dans la circulation sanguine ou lymphatique, allant ainsi constituer à
distance, des tumeurs secondaires (processus de métastase). Comme le montre
ce tableau, la surexpression d’ERBB2 n’est pas spécifique des cellules du sein
! D’autres cellules sont touchées par cette surexpression comme entre autres
les cellules des ovaires et les cellules gastriques, (Loïc Couderc et al, 2007).
Amplification et surexpresion de ErbB2 dans différents cancers humains
(répartition en pourcentage).
-Amplification signifie que la surproduction d’ErbB2 est due à une amplification du
nombre de copie du géne ErbB2.
-Surexpression signifie que la surproduction d’ErbB2 provient d’une altération au
niveau de la transcription, (Hynes et Stern, 1994), (Loïc Couderc et al, 2007).
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Rappels bibliographiques
Figure 46 : Description schématique de la voie Src,
(Loïc Couderc et al, 2007).
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Rappels bibliographiques
v Particularité des récepteurs HER :
Récepteur HER1 : HER1 est le premier membre de la famille à avoir été
décrit et séquence (Rowinsky, 2001). Dans les tissus normaux, HER1 est
exprimé de façon importante dans les épithéliums de revêtement (peau, col
utérin), au niveau de certains tissus glandulaires, les cellules
myoépithéliales du sein et au niveau d'épithéliums spécialisés (bronches,
vessie). Son activation entraîne une augmentation de la division cellulaire, de
l’angiogenèse, de la diffusion métastatique et une inhibition de l'apoptose,
(Monnier ,2004).
Récepteur HER2 : HER2 est le second récepteur à avoir été découvert
(Rowinsky ,2001). Ce récepteur une glycoprotéine de 185kDa codé par le
proto-oncogène neu, il est aussi appelé ErbB2 en raison de sa similitude de
séquence avec l'oncogène viral v-ErbB (virus de Férytroblastome aviaire).
Ce gène est situé sur le bras long du chromosome 17, dans la bande q21,
(Bilous M et al, 2003).
A ce jour, il n'existe aucun ligand connu pour HER2 : pour cette
raison il est nommé récepteur «sourd». Bien qu'aucun ligand n'ait été
découvert, HER2 est l’oncoprotéine la plus puissante parmi la famille HER. Il
est le partenaire privilégié pour la formation des hétérodimères, notamment
avec HER1, (Rowinsky ,2001).
De plus les dimères comprenant HER2 sont les plus actifs, (Raquel prati et al
,2005).Ceci s'explique par le fait que HER2 accroît l'affinité du récepteur
partenaire pour son ligand, diminue la sélectivité ligand-récepteur, ralentit
l’internalisation et la dégradation des hètèrodimères, augmente le taux de
recyclage des récepteurs et prolonge la transduction du signal, (Rowinsky ,2003
; Britten ,2004) (Fig.27).
Néanmoins, des homodimères HER2-HER2 peuvent se former
spontanément au niveau des cellules surexprimant HER2 et de nombreux
cancers épithéliaux présentent une amplification du gène neu qui favorise la
formation d'homodimères et d'hètèrodimères HER2 (Rowinsky ,2001).
Récepteur HER3 : HER3 ne possède pas d'activité tyrosine, son activité
passe par l'intermédiaire des tyrosines kinases des autres récepteurs
(Normanno, 2003). Cette particularité l'a tait dénommer récepteur « muet »,
(Raquel prati et al ,2005).
En revanche, HER3 possède de multiples sites de fixation pour la PB
kinase, ce qui lui confère un rôle important de coordination dans la
transduction du signal de la formation d'hétéro-dimères, (Monnier ,2004).
Récepteur HER4 : HER4 est principalement exprimé au niveau des
neurones, des précurseurs des cellules de Schwann et muscles squelettiques.
Il a été montré que son niveau d'expression était moindre dans les
cancers mammaires et les cancers de la prostate que dans les tissus normaux
(Monnier ,2004).
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Rappels bibliographiques
v Détermination du statut de Her2-neu par immunohistochimie (IHC) :
La technique l’IHC permet la détection et la localisation de la
surexpression protéique d'HER2. Cette technique est en théorie très
spécifique pour évaluer la surexpression d'HER2. Grâce à elle, on peut
visualiser et quantifier la molécule cible sur une coupe tissulaire.
De plus l’IHC est une technique répandue, rapide, standardisable, simple et
de coût faible. Elle peut être réalisée sur du matériel fixé, inclus en paraffine
et stocké sur une longue période.
Cependant l'IHC n'est pas fiable que si au préalable toutes les étapes de la
technique, depuis la fixation des tissus jusqu'à la révélation du complexe AgAc, ont été contrôlées. HER2 est présent en faible quantité à la surface de
toutes les cellules épithéliales mammaires bénignes et les cellules
cancéreuses. Le but de la technique IHC va être de ne détecter que les cellules
tumorales qui surexpriment fortement HER2 (Bilous M et al, 2003).
3-2-3-3-Les cytokératines :
Les cytokératines (CK) sont des protéines caractéristiques des tumeurs
épithéliales. Ce sont des protéines du cytosquelette de type filaments
intermédiaires. Elles forment une famille d’au moins vingt polypeptides
différents. Elles sont nommées « CK1 », « CK2 » et ainsi de suite jusqu’à «
CK20 ». Il existe deux classes de cytokératines ; les cytokératines de type I ou
acides (CK9 à CK20) et les cytokératines de type II ou basiques et neutres
(CK1 à CK8). Pour obtenir une polymérisation d’un filament de
cytokératine, la cellule épithéliale doit obligatoirement exprimer deux
cytokératines différentes, une de type I et une de type II (Lebascle E.
2008).
v Profil d’expression des cytokératines :
Dans les tissus normaux, seules les cellules épithéliales expriment les
filaments
de kératines. Cependant,
l’ensemble des sous-types de
cytokératines, associés en dimères, n’est pas présent dans chaque épithélium.
On peut ainsi distinguer les sous-types spécifiques d’épithéliums simples
et glandulaires, de ceux rencontrés uniquement dans les épithéliums
stratifiés (Ivanyi D. 1993), (Lebascle E. 2008).
La distribution est similaire dans le tissu mammaire normal et dans les
tumeurs mammaires bénignes alors que les tumeurs mammaires malignes ont
des profils d’expression plus hétérogènes. La plupart des carcinomes
mammaires expriment des cytokératines spécifiques d’épithéliums simples
mais 70% d’entre eux expriment également des cytokératines spécifiques
d’épithéliums stratifiés (Ivanyi D. 1993).
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Rappels bibliographiques
Le tableau suivant montre l’expression des CK en fonction du type
d'épithélium (Lebascle E. 2008)
Types d’épithélium
Sous-type de cytokératines
Simple / glandulaire
CK 8/18
CK7/19
+ autres CK exprimées par les
cellules myoépithéliales
Stratifié
CK 5/14 ou 15
v Cytokératines et lignage cellulaire :
Les profils d’expression spécifiques de tissus, et l’expression coordonnée
de plusieurs cytokératines sont deux particularités utilisées pour le
diagnostic des tumeurs peu différenciées.
Beaucoup d’anticorps monoclonaux dirigés contre les cytokératines ont
d’ailleurs été établis. Ils s’avèrent être des marqueurs très utiles pour
l’histodiagnostic des tumeurs d’origine épithéliale. Bien que nous
disposions déjà d’une classification histologique des tumeurs mammaires, il
n’est pas toujours possible de déterminer l’origine cellulaire exacte de la
lésion. Ces anticorps sont utilisés avec succès pour le typage cellulaire et la
classification tumorale (Arai K. 1994).
Lors du diagnostic tumoral fondé sur l’utilisation des cytokératines, deux
approches sont possibles (Lebascle E. 2008) :
- Utiliser des anticorps qui réagissent avec l’ensemble des cytokératines
(anticorps anti-pan-cytokératines) afin de confirmer ou d’infirmer l’origine
épithéliale de la tumeur en question, lorsque l’identification morphologique
histologique est ambiguë.
- Utiliser des anticorps spécifiques d’un nombre restreint de cytokératines
afin d’élaborer une classification des carcinomes en fonction de leur profil
en cytokératines.
La plupart des cellules carcinomateuses qui expriment des cytokératines
spécifiques d’épithéliums stratifiés, coexpriment des cytokératines
spécifiques d’épithéliums simples. Cette coexpression est rarement
rencontrée au sein d’un épithélium normal, (Ivanyi D. 1993).
Lors de carcinomes mammaires, certaines cellules épithéliales tumorales
expriment à la fois des CK et la vimentine qui est une protéine du
cytosquelette spécifique des tissus mésenchymateux. Cependant ces
cellules conservent des caractéristiques épithéliales. L’origine de ces
cellules demeure
incertaine. Toutefois, sachant que les cellules
myoépithéliales expriment à la fois des cytokératines et la vimentine,
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Rappels bibliographiques
(Destexhe E. 1993), (Martín de las Mulas J. 1994), les trois possibilités
les plus probables sont les suivantes, (Rabanal R. M. 1994) :
- des cellules myoépithéliales prises par la tumeur invasive ;
- des cellules myoépithéliales prolifératives indifférenciées qui croissent à
côté des cellules épithéliales ;
- des cellules épithéliales néoplasiques qui coexpriment les CK et la
vimentine (phénomène observé dans le cas du carcinome canalaire infiltrant de
la femme).
Par rapport à la classification histologique des tumeurs mammaires
fondée sur la morphologie cellulaire, la détection immunohistochimique
des cytokératines permet une meilleure identification du type cellulaire, un
meilleur lignage cellulaire, et une meilleure identification de la distribution
des populations cellulaires d’origine différentes au sein d’une même lésion,
(Destexhe E. 1993).
v Intérêt pour la détection des micrométastases :
Les cytokératines peuvent également être utilisées pour la détection
de micrométastases dans les nœuds lymphatiques locorégionaux lorsque les
résultats des coupes histologiques colorées sont négatifs ou douteux. Comme
nous l’avons déjà mentionné plus haut, Matos et al (2006) ont montré que
l’immunohistochimie est une méthode plus sensible que la coloration à
l’hématoxyline et à l’éosine. Ils ont détecté des métastases par
immunomarquage des cytokératines dans 9,2% des nœuds lymphatiques dits «
négatifs » par la méthode de coloration (figure 47). Ils ont utilisé deux types
d’anticorps : des anticorps anti-pan-cytokératines (AE1/AE3) et un anticorps
spécifique de la CK14 qui est un marqueur des cellules basales et
myoépithéliales. Lorsqu’elles ont été détectées, les métastases réagissaient
toutes à AE1/AE3, alors que peu d’entre elles réagissaient à l’anticorps
anti-CK14. Ce qui suggère que les cellules épithéliales sont plus aptes à
métastaser précocement que les cellules myoépithéliales.
D’autre part, le profil d’expression des cytokératines est préservé dans les
néoplasies épithéliales malgré la transformation tumorale. On pourrait donc
déterminer le site d’origine de métastases à partir des cytokératines qu’ils
expriment, (Espinosa de los Monteros A. 1999), (Ivanyi D. 1993).
v Intérêts spécifiques à certaines cytokératines :
Ramalho et al (2006) ont mené une étude sur l’expression de CK5
dans le cas de tumeurs mammaires canines mixtes. CK5 est plus exprimée
dans les zones peu différenciées. D’autre part, les cellules fusiformes des
tumeurs mammaires mixtes expriment CK5, ce qui renforce l’hypothèse d’une
origine myoépithéliale des composants mésenchymateux de ce type de
89
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Rappels bibliographiques
tumeurs. Les études menées chez l’Homme associent l’expression de
CK5 à un phénotype épithélial basal et à un pronostic sombre lors de
carcinomes. Dans l’espèce canine, CK5 représente également un marqueur des
cellules épithéliales basales.
Ramaekers et al (1983) ont trouvé que les anticorps dirigés contre CK18
permettent de distinguer les adénocarcinomes (CK18+) des carcinomes
épidermoïdes (CK18-). Debus et al (1984) ont également mené une étude sur
CK18. Ils rapportent que CK18 est retrouvée dans les épithéliums simples
alors qu’elle n’est pas exprimée dans les épithéliums stratifiés. Les
anticorps anti-CK18 réagissent fortement lors de tumeurs dérivées
d’épithéliums simples telles que les adénocarcinomes et les carcinomes
canalaires. CK18 serait donc un marqueur des épithéliums simples.
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Rappels bibliographiques
Figure 47: Nœud lymphatique inguinal. Immunomarquage de
cytokératines avec un anticorps pan-cytokératine (KL1).
Mise en évidence de l’infiltration par des cellules tumorales isolées
(marron) d’un carcinome mammaire, (Höinghaus R. 2007).
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Rappels bibliographiques
4-Facteurs de risque :
La majorité des cas de cancer du sein (environ 70%) surviennent sans
aucun risque apparent connu. Parmi les facteurs qui augmentent le risque du
cancer du sein, notons: L'âge, l'exposition à l'hormone œstrogène endogène,
l'hérédité, les antécédents personnels ou familiaux de cancer, l'alcool, la pilule
anticonceptionnelle, l'hormonothérapie post-ménopause (HTR), les Rayons-X
et la mammographie et la maladie fibro-kystique, (Bekkouche et al, 2003).
4-1-L'âge:
Le cancer du sein est plus fréquent chez les personnes plus âgées. Pour le
groupe d'âge 35-39 ans, le risque est de 0.5 (1000 nouveaux cas de femmes par
années). En comparaison avec ce groupe d'âge: ce risque est 2 fois plus élevé
pour le groupe d'âge 40-44 ans, plus de 2,5 fois plus élevé pour les groupes
d'âge 45-49 ans et 49-54 ans et jusqu'à près de 3 fois plus élevé pour le groupe
d'âge 55-59 ans, (Pr J.F. HERON, 2009).
4-2-L'exposition à l'hormone oestrogène endogène:
Il s'agit de l'oestrogène produit par l'organisme. Chez les femmes
préménopausées, l'oestrogène est produit à 60% par les ovaires sous forme
d'estradiol et à 40% par les glandes surrénales sous forme d'estrone. Après la
ménopause et l'atrophie des ovaires, l'œstrogène continu à être produit au
niveau du tissu graisseux sous l'action des glandes surrénales.
• Chez les femmes de 35-65 ans l’atteinte de cancer du sein provient des taux
élevés d'oestrogène. Certaines études semblent démontrer une incidence
élevée de cancer du sein avec un régime alimentaire riche en gras ou chez les
personnes obèses.
• Le risque de cancer du sein augmente en fonction de la durée de
stimulation oestrogénique du sein. Cela explique sa fréquence élevée en cas
de ménarche ou début des premières règles précoce, de ménopause tardive, de
nulliparité (aucune grossesse), ou une grossesse tardive. Inversement on note sa
moindre fréquence chez les femmes qui ont subi une ovariectomie bilatérale ou
ablation des ovaires, (Clavel-Chapelon F, 2002).
4-3-L'hérédité:
Les facteurs génétiques interviennent dans 5-10% des cancers du sein. Ils
sont surtout responsables des cancers qui surviennent avant 40 ans. Le risque
est plus important si le cancer s'est déclaré chez une parente de premier degré
(soeur, mère, fille) et il est d'autant plus élevé que le cancer est apparu à un âge
plus précoce.
• Deux gènes (BRCA I et II) ont été isolés et sont responsables de 35% des cancers du sein.Tous deux sont familiaux et sont associés à une
apparition précoce du cancer du sein. Le gène BRCA I (anomalie sur le
92
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Rappels bibliographiques
chromosome 17) est associé au cancer de l'ovaire. Le gène BRCA II (anomalie
sur le chromosome 13) est associé au cancer du sein de l'homme.
D'après le protocole défini à Amsterdam, les tests de recherche de ces gènes
ne sont pratiqués que chez les patientes suivantes: soit un minimum de 3
antécédents familiaux de cancer du sein dont 1 avant 50 ans sur 1 ou 2
générations dans une même branche de la famille y compris du côté paternel,
soit 1 antécédent familial avant 40 ans, soit un antécédent familial de cancer
bilatéral dont 1 avant 50 ans.
• Le gène TSG101 a été trouvé dans près de 50% des cancers du sein.
Il s'agit d'un gène normal qui serait suppresseur de tumeur mais qui aurait subi
une mutation. Celle-ci lui aurait fait perdre sa propriété d'empêcher les cellules
précancéreuses de se transformer en cellules cancéreuses.
• Le gène d'ataxie-télangiectasie prédispose au cancer du sein (100
fois chez l'homozygote).
• Cancer du sein faisant partie de syndromes familiaux cancéreux
comme le syndrome de Li-Fraumeni, le syndrome de Muir et la maladie de
Cowden, (Pr J.F. HERON, 2009).
4-4-Les antécédents personnels ou familiaux de cancer :
Des antécédents personnels de cancer du sein prédisposent à un cancer dans
le sein opposé. Il en est de même pour une histoire personnelle ou familiale du
cancer de l'utérus ou de l'ovaire, (Pr J.F. HERON, 2009).
4-5-L'alcool:
Une consommation modérée d'alcool de n'importe quelle sorte augmente le
risque du cancer du sein. Ce risque augmente de 9% pour chaque 10 g, environ
un verre de consommation quotidienne d'alcool. Le mécanisme d'action n'est
pas bien élucidé, bien qu'on suspecte un effet sur le métabolisme des
œstrogènes. Des études ont démontré que l'alcool augmente le taux
d'œstrogènes chez les femmes pré-ménopausées et aussi chez les femmes
ménopausées qui prennent des hormones de remplacement, (Institut national du
Cancer, et réseau Nacre, 2008).
4-6-La pilule anticonceptionnelle:
Il existerait un très faible risque de cancer du sein en cas de début très
précoce de la contraception ou de traitement prolongé de plus de 10-20 ans,
(Clavel-Chapelon F, 2002).
4-7- L'hormonothérapie post-ménopause (HTR):
Elle augmente le risque de cancer du sein chez les femmes qui la suivent ou
qui l'ont suivi pendant les 5 dernières années. Ce risque augmente de 2 pour
100 000 pour les femmes qui ont suivi la HTR pendant 5 ans, et il augmente à 6
pour 100 000 chez celles qui l'ont suivi pendant 10 ans. Ce risque devient nul, 5
ans après la cessation de l'HTR, (Beral V, 2003).
93
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Rappels bibliographiques
4-8-Les Rayons-X et la mammographie:
• Les appareillages modernes de mammographie ne délivrent que très peu de
radiations comparativement à ce qui existait il y a 15-20 ans. Toutefois, le
risque de cancer du sein existe pour les femmes de moins de 30 ans en raison
d'une part de la susceptibilité glandulaire et d'autre part de la plus grande
quantité de radiation nécessaire pour imager leurs seins qui sont habituellement
très denses à cet âge.
• Théoriquement les mammographies répétées augmentent le risque de cancer
du sein. Mais la proportion est nettement à l'avantage des vies épargnées: soit
un cancer du sein provoqué pour 1 million d'examens contre 50 vies épargnées.
• A noter que les rayons Ultra-violets ne provoquent pas le cancer du sein car
ils sont totalement absorbés par la peau, (Norman F et al, 2007).
4-9-La maladie fibro-kystique:
• Le risque du cancer du sein semble nul dans la catégorie des maladies nonproliféralives qui incluent: kyste, fibroadénome, mastite, adénose, ectasie
canalaire et fibrose.
• Ce risque est accru dans la catégorie des maladies prolifératives et en
particulier dans le cas d'hyperplasie épithéliale atypique, (Norman F et al,
2007).
5-Différents types de prélèvement :
En pathologie mammaire, il existe différents types de prélèvements :
cytoponction, microbiopsie, tumorectomie et mastectomie.
5-1-Cytoponction :
Les prélèvements effectués par cytoponction à l'aiguille-fine permettent l'étude
des cellules (examen cytologique) alors que l'étude des fragments tissulaires
(examen histologique) se pratique sur prélèvements obtenus, soit par
microbiopsies, soit exérèse chirurgicale d'une lésion.
Les cytoponctions sont pratiquées selon deux modalités différentes selon que
les lésions sont palpables, ou non-palpables. Les cytoponctions des lésions nonpalpables nécessitent d'être guidées, (Dr Marianne BRIFFOD, 2008).
5-1-1-Les cytoponctions des lésions palpables :
Toutes les formations palpables, quel que soit l'organe, peuvent être l'objet de
cytoponctions, (fig.48B)
Les kystes (formations liquidiennes) sont évacués par la cytoponction qui
constitue le plus souvent le geste thérapeutique. Le liquide est toujours analysé
afin d'éliminer un rare risque de kyste cancérisé.
Pour les lésions solides, l'examen cytologique du prélèvement va permettre, le
plus souvent, de déterminer si la lésion est bénigne ou s'il s'agit d'un cancer.
Dans quelques cas, les cellules ne seront pas suffisamment caractéristiques
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Rappels bibliographiques
pour trancher entre les 2 alternatives et la lésion sera considérée comme
"suspecte"; il sera alors nécessaire de pousser les investigations.
Les résultats de l'examen cytologique sont toujours confrontés aux résultats
des autres examens, afin d'obtenir un diagnostic suffisamment solide pouvant
permettre en toute sécurité la décision thérapeutique ou une décision
d'abstention.
A titre d'exemple, entre des mains expérimentées, la cytoponction permet le
diagnostic de 90 % des cancers du sein.
La cytoponction est aussi un examen utile dans le bilan d'extension des cancers
(ponction des ganglions satellites) et dans la surveillance des cancers
traités, (Dr Marianne BRIFFOD, 2008).
5-1-2-Les ponctions guidées des lesions non palpables :
Le guidage est nécessaire pour les lésions non-palpables d'organes superficiels
(sein, thyroïde) et, pour les lésions des organes profonds (foie, poumon, rein,
os...), afin de s'assurer que l'aiguille est bien en place dans la lésion.
Le mode de guidage choisi est en général :
•
l'échoguidage pour les lésions non-palpables du sein, (fig. 48A).
•
le guidage sous scanner, voire l'échoguidage pour les lésions d'organes
profonds.
Une anesthésie locale est effectuée préalablement à la ponction, (Dr Marianne
BRIFFOD, 2008).
5-2-La microbiopsie :
La microbiopsie consiste à prélever un ou plusieurs échantillons de tissu
mammaire sous anesthésie locale, à l'aide d'une aiguille spéciale, (fig. 49).
Lorsque l'anomalie est visible en échographie, la microbiopsie est réalisée sous
contrôle échographique.
Parfois l'anomalie n'est visible que sur la mammographie, le prélèvement
pourra être réalisé sous guidage radiologique avec une technique dite de «
stéréotaxie » permettant de calculer la position exacte de l'image à biopsier.
Ce geste peut permettre, soit d'éviter une biopsie chirurgicale sous anesthésie
générale, soit de mieux planifier une éventuelle intervention chirurgicale jugée
nécessaire.
Les prélèvements seront analysés au laboratoire d'anatomopathologie.
95
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Rappels bibliographiques
A : Lésions non palpables (liquidiennes)
(Ecoguidée)
B : lésions palpables
Figure 48: variante de la cytoponction, (C. Balleyguier, 2007-2008).
Figure A: pistolet à Aiguille de 16G ou 14G
Figue B: Aiguille de 16G ou 14G
Figure 49 : Microbiopsie, (C. Balleyguier, 2007-2008)
96
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Rappels bibliographiques
5-3-Tumorectomie :
La tumorectomie est en principe décidée quand la tumeur est petite (moins
de 3 cm), elle permet de préserver la forme du sein, d'où l'importance pour la
femme de faire le diagnostic "à temps", (fig. 50).
La vérification histologique par examen extemporané étant faite pendant
l'intervention, permet de pratiquer dans un même temps le curage
ganglionnaire, c'est à dire l'exérèse des ganglions mammaires externes et
axillaires.
Dans certains cas, en particulier de très petites tumeurs, l'examen extemporané
ne permet pas d'affirmer la malignité, le curage ganglionnaire doit donc être
différé d'une semaine.
En principe, la tumorectomie sera suivie d'une radiothérapie évitant presque
complétement le risque d'une récidive dans le même sein.
Il faut en effet savoir que le processus tumoral qui a démarré quelque 6 ou 8
ans auparavant pour donner une tumeur de 2 ou 3 cm, peut s'être produit avec
un certain retard dans un autre secteur de la glande et être la cause de
l'apparition d'une
nouvelle
tumeur
dans
2
ou
3
ans.
La radiothérapie réduit le risque de récidive de 30 % à 50 % au prix d'une
iatrogénie minime, car les doses nécessaires ne sont pas "très lourdes".
Dans les cas où les ganglions s'avèrent envahis, la radiothérapie mammaire est
complétée par une radiothérapie des aires ganglionnaires.
L’intervention, qui porte le nom de tumorectomie, se déroule sous
anesthésie générale :
Les possibilités techniques pour opérer sont multiples. L’ouverture se fait en
fonction de l’emplacement de la tumeur.
- Le chirurgien découpe tout simplement la tumeur pour l’enlever s’il sait à
l’avance que celle-ci est bénigne (tumorectomie simple fig. 50, C).
- Dans le cas contraire, il enlève au moins un centimètre en plus tout autour
de la tumeur. C’est une marge de sécurité pour être sûr de ne pas laisser
d’éventuelles cellules anormales à proximité. On parle alors de tumorectomie
élargie, (fig. 50, D), (D. Gosset, 2007).
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Rappels bibliographiques
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B
Ouverture dans l’emplacement de la tumeur
C
A
Tumorectomie simple
Tumeur du sein droit,
D
Fig. 50: Etapes de la Tumorectomie,
(D. Gosset, 2007)
Tumorectomie élargie
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Rappels bibliographiques
5-4-Mastectomie :
La mastectomie (ou mammectomie) correspond à une intervention
chirurgicale qui consiste à l’ablation du sein ainsi que de la peau située en
regard, comprenant le mamelon, (fig.51).
Elle est pratiquée habituellement dans le cadre du traitement du cancer du sein.
Le traitement chirurgical du cancer du sein correspond souvent à une première
étape ; au premier temps du traitement global de la maladie.
La mastectomie se déroule sous anesthésie générale.
Le chirurgien fait une ouverture en forme d’arc de cercle de part et d’autre du
sein et de chaque côté du mamelon. Il décolle la peau, puis détache la glande
du muscle sur lequel elle est fixée. Une fois la glande libérée, il la retire
complètement, avec le mamelon et le morceau de peau situé entre les deux
ouvertures.
Tout ce qui est enlevé est analysé, parfois pendant l’intervention.
La plupart du temps, le chirurgien opère aussi le dessous du bras ou aisselle.
Ou se trouvent : les ganglions lymphatiques.
Ces derniers peuvent contenir des cellules cancéreuses qui seront analysées a
fin de déterminer l’état d’avancement de la maladie, (D. Gosset, 2007).
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Rappels bibliographiques
B
Ouverture en forme d’arc
A
C
Tumeur dans le sein droit.
Décollement de la peau
D
Fig. 51: Etapes de la Mastectomie,
(D. Gosset, 2007).
Séparation de la glande et du muscle
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Rappels bibliographiques
Les différents types de mastectomie :
Il existe trois types de mastectomies :
• Mastectomie totale simple : c’est l’ablation de la totalité du sein, parfois
associée à l’ablation du ganglion sentinelle.
• Mastectomie radicale modifiée ou Mastectomie de Patay : c’est l’ablation de
la totalité du sein associée à l’ablation des ganglions lymphatiques du creux
axillaire.
• Mastectomie radicale ou Mastectomie de Halstedt : c’est l’ablation de la
totalité du sein, des muscles pectoraux et des ganglions lymphatiques du creux
axillaire. Elle n'est aujourd'hui quasiment plus pratiquée.
Une mastectomie peut être unilatérale ou bilatérale. Elle peut être curative,
afin de traiter le cancer. Elle peut être prophylactique ou préventive, lorsque le
risque d’avoir un cancer du sein est très élevé chez une femme,
(Dr Benchimol, 2009).
6- Différents types de traitement :
Il existe un grand nombre de traitements disponible pour le cancer du sein.
Chaque situation doit être individualisée et traitée de façon optimale,
(Dr Marianne BRIFFOD, 2008).
Pour le cancer du sein localisé :
Le traitement a presque toujours un objectif curatif. Il repose sur les quatre
armes thérapeutiques que sont la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie
et l'hormonothérapie. La chirurgie est l'étape indispensable du traitement
curatif du cancer du sein, les autres traitements ne visant généralement qu'à
réduire le risque de rechute. Ils seront donc indiqués si ce risque est important
et si le bénéfice supposé du traitement est suffisant, car tous ces traitements ont
des effets secondaires. Le bénéfice attendu doit donc être mis en balance avec
le risque de complication, (Dr Marianne BRIFFOD, 2008).
Pour le cancer du sein métastatique :
À ce stade d'évolution, il est très rare de pouvoir proposer un traitement
curatif. Mais les traitements modernes permettent souvent de prolonger la
survie de plusieurs années. Il est impossible d'ici détailler les différentes
stratégies thérapeutiques envisageables car celles-ci dépendent de très
nombreux facteurs.
Le traitement du cancer du sein métastatique repose d'abord sur la
chimiothérapie et l'hormonothérapie.
Un traitement chirurgical ou par radiothérapie des sites métastatiques peut être
envisagé soit dans un but curatif lorsque tous les sites sont accessibles a un
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Rappels bibliographiques
traitement (ex : métastases hépatique ou vertébrale unique) soit dans un but
palliatif
(ex : irradiation d'une métastase osseuse douloureuse),
(Dr Marianne BRIFFOD, 2008).
Les moyens thérapeutiques associés à la chirurgie, comportent :
- sur le plan local : la radiothérapie ;
- sur le plan général : la chimiothérapie
(Pr G.Body et al).
et/ou l’hormonothérapie,
6-1-La radiothérapie : (fig. 52).
La radiothérapie est utilisée pour le traitement de tumeurs malignes du
cancer , et peut servir de modalité ou adjuvant primaire. Il est également
fréquent de combiner la radiothérapie avec la chirurgie , la chimiothérapie ,
l'hormonothérapie ou un mélange des trois. La plupart des types de cancers
communs peuvent être traités par radiothérapie en quelque sorte. Le but précis
de traitement (curatif, adjuvant, néoadjuvant , thérapeutique ou palliatif )
dépendra du type de tumeur, la localisation et du stade, ainsi que la santé
générale du patient, (Vaidya J, 2009).
Deux types de radiothérapie pour traiter le cancer du sein:
•
La radiothérapie externe: Le rayonnement provient d'un appareil en dehors
du corps. L'irradiation externe est le type le plus commun utilisé pour le cancer
du sein.
•
La radiothérapie interne (radiothérapie implant ou curiethérapie): Le
médecin insère un ou plusieurs tubes minces à l'intérieur de la poitrine par une
petite incision. Une substance radioactive est chargée dans le tube. La séance
de traitement peut durer quelques minutes, et la substance est éliminée. Quand
il est retiré, aucune radioactivité ne reste dans votre corps,
(MedicineNet, 2006).
Mécanisme d'action :
La radiothérapie agit en endommageant l'ADN des cellules. Le dommage est
causé par un photon , électron , proton , neutron , ou d'ions du faisceau
directement ou indirectement ionisants les atomes qui composent l' ADN de la
chaîne. Parce que les cellules disposent de mécanismes de réparation de
dommages à l'ADN, la rupture de l'ADN sur les deux brins se révèle être la
technique la plus importante dans la modification des caractéristiques des
cellules. Les dommages de l'ADN est hérité par division cellulaire,
l'accumulation des dommages aux cellules cancéreuses provoque leur mort ou
leur reproduction est plus lente, (Harrison LB et al, 2002).
Les effets secondaires dépendent principalement de la dose et le type de
rayonnement, (MedicineNet, 2006).
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6-2-La chimiothérapie : (fig. 53).
Le plus souvent, la chimiothérapie agit en tuant les cellules qui se divisent
rapidement, l'une des principales propriétés de la plupart des cellules
cancéreuses.
Cela signifie que ce phénomène affecte aussi les cellules qui se divisent
rapidement dans des circonstances normales:
- Les cellules de la moelle osseuse : la myélosuppression ou diminution de
la production des cellules sanguines.
- Tube digestif : mucosite ou inflammation de la muqueuse du tube
digestif.
- Les follicules pileux: l'alopécie ou chute des cheveux,
(Dorland's Medical Dictionary, 2006).
Les effets secondaires dépendent principalement des médicaments qui sont
donnés et combien. La chimiothérapie tue les cellules cancéreuses de plus en
plus rapides, mais les médicaments peuvent également nuire à des cellules
normales qui se divisent rapidement, (MedecineNet, 2006)
La majorité des médicaments de chimiothérapie peuvent être divisé en des
agents alkylants , antimétabolites , les anthracyclines , l'usine des alcaloïdes , la
topoisomérase inhibiteurs, et d'autres agents antitumoraux. Tous ces
médicaments affectent la division cellulaire ou l'ADN de synthèse et la
fonction d'une certaine façon, (CH Takimoto et al, 2008).
Certains nouveaux agents ne vont pas directement interférer avec l'ADN. Il
s'agit notamment d'anticorps monoclonaux et les nouvelles tyrosine kinase
inhibiteurs par exemple mésylate d'imatinib (Gleevec ou Glivec), qui cible
directement une anormalité moléculaire, (CH Takimoto et al, 2008).
En outre, certains médicaments, qui modulent le comportement des cellules
tumorales sans attaquer directement les cellules, peuvent être utilisés, (CH
Takimoto et al, 2008).
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Rappels bibliographiques
Figure 52: Appareil de la radiothérapie (Jean-Loup sautiére 2006)
Figure 53: La chimiothérapie (Jean-Loup sautiére, 2006).
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6-3-L' Hormonothérapie : (fig. 54)
L'hormonothérapie est une des grandes modalités de traitement médical
pour le cancer, les autres étant la chimiothérapie cytotoxique et thérapie ciblée
(biothérapeutiques). Elle implique la manipulation de l' appareil endocrinien
par l'administration exogène de certaines hormones , en particulier les
hormones stéroïdes ou des drogues qui inhibent la production ou l'activité de
ces homones ( antagonistes d'hormones ).
Parce que les hormones stéroïdes sont des facteurs puissants de l'expression des
gènes dans le cancer de certaines cellules , changer le niveau ou l'activité de
certaines hormones peut causer certains cancers.
L'ablation chirurgicale des organes endocriniens, tels que l'orchidectomie et
ovariectomie peut également être utilisé comme une forme de thérapie
hormonale, (Vincent T et al, 2005).
Les inhibiteurs de l'hormone de synthèse :
Une stratégie efficace pour affamer les cellules tumorales de la croissance et la
survie des hormones est d'utiliser des médicaments qui inhibent la production
de ces hormones dans leur organe d'origine, (fig. 55), (Laurence L et al, 2006).
• Inhibiteurs de l'aromatase
• Analogues de la GnRH
Antagonistes des récepteurs hormonaux :
Récepteurs hormonaux antagonistes se lient au récepteur normal pour une
hormone donnée et bloquent son activation. Le récepteur cible peut être sur la
surface de la cellule, comme dans le cas des peptides et des hormones
glycoprotéiques, ou il peut être intracellulaire, comme dans le cas des
hormones stéroïdes récepteurs, (fig. 55), (Laurence L et al, 2006).
• Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes
• Antiandrogènes
Supplémentation avec des agonistes hormones spécifiques :
Alors que la plupart des stratégies de thérapie hormonale cherchent à bloquer la
signalisation hormonale des cellules cancéreuses, il ya des cas dans lesquels la
supplémentation avec des agonistes hormones spécifiques peuvent inhiber la
croissance, ou même un effet cytotoxique sur les cellules tumorales. Parce que
de nombreuses hormones peuvent produire l'antagonisme et la rétro-inhibition
de la synthèse d'autres hormones, il ya un chevauchement important entre ce
concept et les facteurs évoqués ci-dessus, (fig. 55), (Laurence L et al, 2006).
•
•
•
•
•
Progestagènes
Androgènes
Les œstrogènes
Analogues de la somatostatine
105
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Interventions hormonales non-médicales:
En plus de l'utilisation de médicaments pour produire des suppresseurs de
tumeurs par altérations endocriniennes, la destruction des organes endocriniens
par la chirurgie ou la radiothérapie sont également possibles. La suppression de
testicules chez les mâles et les ovaires chez les femelles, ont été largement
utilisés dans le passé pour traitement hormono-dépendant du cancer de la
prostate et du cancer du sein , respectivement. Cependant, ces méthodes
invasives ont été largement supplantée par l'utilisation des agonistes de la
GnRH, et d'autres formes de la castration pharmacologique, (Souhami R ,2002).
Il ya encore des situations dans lesquelles la castration chirurgicale est
bénéfique. Chez les femmes à haut risque de cancer du sein et de cancer de
l'ovaire due à des mutations du BRCA1 ou BRCA2 gènes, salpingoovariectomie bilatérale (ablation des trompes de Fallope et des ovaires) non
seulement empêche le cancer de l'ovaire, mais réduit les risques futurs de
cancer du sein en réduisant l'exposition aux œstrogènes, (Souhami R ,2002).
Immunothérapie hormonale :
La stimulation hormonale du système immunitaire avec des interférons et des
cytokines a été utilisé pour traiter certains cancers, (Souhami R ,2002).
106
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Figure 54: L’hormonothérapie, (Institut National Du Cancer, 2008).
Figure 55: Mécanisme d'action de l'hormonothérapie, (schéma tiré de
http://www.doctissimo.fr/).
107
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
I-Matériel :
Notre travail est réalisé à Oran, de Janvier 2010 à Janvier 2011, au
niveau du pavillon 14 service de chirurgie avec Docteur SEDDEKI khadidja
(CHUO) et dans le laboratoire privé d’anatomopathologie ddu Docteur BENALI Fatiha et dans le laboratoire de Biologie du Développement et de la
Différenciation du département de Biologie sous la direction de madame
BEKKOUCHE Zohra.
Notre étude est effectuée sur des patientes porteuses d’un nodule,
recrutées pour une tumorectomie ou mastectomie avec curage axillaire.
Seuls les cas de carcinomes canalaires et lobulaires infiltrants ont été retenus et
c’est ainsi que nous avons sélectionné 120 patientes pour lesquelles les diverses
caractéristiques tumorales sont précisées.
II-Méthodes :
Pour la réalisation de ce travail, nous avons utilisé les techniques
histologique et immunohistochimique pour l’analyse de différents
prélèvements : tumorectomie, mastectomie et curage axillaire.
1- Les prélèvements :
La chirurgie mammaire a pour objectif de retirer la tumeur en essayant de
conserver la plus grande partie du sein. Cette ablation peut être complétée par
un curage axillaire où les ganglions lymphatiques sont retirés.
1-1- Tumorectomie :
La tumorectomie est réalisée au bloc opératoire, elle correspond à
l’exérèse de la lésion (nodule, opacité radiologique ou échographique) se
trouvant dans le sein. L’intervention consiste à retirer la lésion entourée de
tissu mammaire sain, le sein est conservé. Le muscle grand pectoral, sur
lequel est posé le sein est également respecté, hormis dans les rares cas où la
tumeur est adhérente au muscle, (fig. 56).
Des analyses extemporanées sont souvent réalisées en cours d’opération, et, si
la tumeur s’avère plus étendue que prévu (berges infiltrées), le chirurgien peut
être amené à enlever une grosse partie de la glande, voire même tout le sein.
La pièce de tumorectomie, orientée et mesurée, est envoyée au laboratoire
d’anatomopathologie pour l’étude histologique et confirmer les résultats de
l’examen extemporané.
108
Chapitre I
Incision cutanée au bistouri.
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Rappels bibliographiques
Soulèvement de la peau par les
crochets de Grillis puis par les
écarteurs de Farabeuf.
Incision franche et verticale de la
glande en profondeur autour de la
tumeur jusqu’au muscle pectoral.
Exérèse complète de la tumeur
pour obtenir une pièce ovoïde
orientée vers le mamelon.
Figure 56 : Différents étapes de la tumorectomie et dissection du
relèvement.
109
Chapitre I
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1-2- Mastectomie :
La mastectomie est réalisée au bloc opératoire et consiste en l’ablation
totale du sein (peau, glande mammaire, plaque aréolo-mamelonnaire).
Le prélèvement est analysé, parfois pendant l’intervention pour vérification des
berges d’exérèse au niveau des différents plans. Si les limites sont
insuffisantes, le chirurgien doit reprendre à la limite du tissu sain, (fig. 57).
La pièce de mastectomie est envoyée au service d’anatomopathologie pour
l’étude histologique.
1-3- Curage axillaire :
Les cellules cancéreuses du sein migrent en utilisant les canaux
lymphatiques qui vont du sein vers le creux de l’aisselle.
Le curage est un geste chirurgical effectué pour prélever une partie des
ganglions du creux axillaire : il n’est effectué qu’en cas de cancer du sein
confirmé. L’incision est effectuée au niveau du creux axillaire.
L’analyse de ces ganglions permet de savoir si des cellules cancéreuses
sont présentes à ce niveau et constitue l’un des éléments qui fait ou non
poser l’indication d’un traitement médical complémentaire (chimiothérapie
et/ou hormonothérapie).
110
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
Incision cutanée au bistouri.
Exérèse de la glande mammaire.
Décollement dermo-glandulaire.
Orientation de la pièce de
mastectomie.
Curage axillaire complémentaire
Figure 57 : Différents étapes de la mastectomie et curage axillaire.
111
Chapitre I
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2-Technique histologique:
L'examen au microscope optique est indispensable avant toute autre technique
complémentaire. Il n'est réalisable qu'après plusieurs étapes : fixation,
inclusion, coupes au microtome et coloration des lames, (fig. 58).
2-1- La fixation : permet la conservation morphologique des structures
tissulaires et cellulaires. Quel que soit le fixateur, la fixation doit être précoce,
dans un volume de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pièce),
dans un récipient assez grand pour ne pas déformer le prélèvement. Les
organes creux sont préalablement ouverts et lavés, les organes pleins
volumineux peuvent être coupés en tranches.
Le fixateur utilisé dans notre étude est le formol.
2-2 L'inclusion en paraffine : nécessite une étape d'enrobage préalable par
passage de chaque prélèvement dans une série de solvants organiques qui le
déshydratent et permettent l'imprégnation de la paraffine dans le tissu.
Elle consiste à confectionner un bloc de paraffine pour chaque prélèvement en
orientant convenablement le fragment dans le sens de la coupe.
2-3- Les coupes au microtome : la section du bloc de paraffine au microtome
permet de réaliser des coupes très fines de 3 à 5 microns d'épaisseur pour
chaque prélèvement. Cette épaisseur permet aux rayons lumineux du
microscope de traverser le prélèvement et d'éviter les superpositions cellulaires.
La coupe est collée à l’albumine sur une lame en verre, déposée sur plaque
chauffante et étiquetée pour ne pas perdre le code correspondant au bloc.
De multiples coupes successives sont réalisées dans un même bloc.
112
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Chapitre I
Inclusion en paraffine :
Réalisation des blocs.
Refroidissement les
blocs sur plaque froide.
La plaque froide.
Coupes au microtome.
Figure 58 : Etapes de la technique histologique.
113
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Chapitre I
2-4- La coloration : permet de mettre en évidence spécifiquement les
différentes structures tissulaires et cellulaires.
La coloration usuelle associe toujours un colorant nucléaire (hématéine,
hématoxyline) et un colorant cytoplasmique (éosine, érythrosine); il s'y ajoute
souvent un colorant du tissu conjonctif (safran).
Nous avons utilisé la coloration à base d’Hémalun Eosine, ce qui réalise une
coloration trichromique, (fig. 59).
La batterie de coloration à l’HEMALUN-EOSINE (René Hould, 1984) est
résumée par le tableau suivant :
Réactions
Solution utilisée
Durée
Déparaffinage
Toluène I
10 minutes
Toluène II
10 minutes
Ethanol 96 °
30 secondes
Ethanol 70 °
30 secondes
Ethanol 50 °
30 secondes
Eau courante
1 minute
Hémalun de HARIS
5 minutes
Eau courante
1 minute
Eau acide
1 minute
Bicarbonate de Lithium
1 minute
Ethanol 50 °
30 secondes
Eosine alcoolique
1 minute
Ethanol 96 °
30 secondes
Ethanol 96 °
30 secondes
Ethanol 96 °
30 secondes
Acétone
5 minutes
Toluène III
10minutes
Toluène IV
10 minutes
Réhydratation
Coloration
Déshydratation
Eclaircissement
Montage
Lamelle montée sur lame avec de l’Eukitt
114
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Batterie de Hemalun-Eosine.
Séchage des lames après coloration.
Figure 59 : Les différentes étapes de la coloration.
115
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
2-5-Observation : le montage de la préparation sous lamelle avec l’Eukitt
permet la conservation ultérieure des lames.
Après le montage, les lames sont séchées à température ambiante, puis
observées au microscope optique à fond clair.
Les observations au microscope sont faites à différents grossissements afin de
localiser les carcinomes infiltrants pour lesquels seront précisés les paramètres
histo-pathologiques.
Des micrographies sont réalisées.
• Variante de la technique histologique :
La durée minimale de la technique est de deux à trois jours, mais elle est en fait
très variable selon :
- La taille des prélèvements : certaines pièces opératoires nécessitent 2 à
3 jours de fixation.
- La nature des prélèvements : nécessité de décalcification préalable des
tissus osseux ou calcifiés.
- Les colorations spéciales, nécessaires à de nombreux diagnostics,
peuvent durer plusieurs jours.
- L'urgence de certains diagnostics, qui impose de raccourcir au
maximum les différentes étapes des techniques.
• Avantages de la technique histologique :
L’étude histologique est d’une grande importance car elle permet d’identifier
l’entité histologique (confirmer les paramètres tumoraux évalués sur les
biopsies et les données de la macroscopie) et d’orienter la conduite à tenir. Elle
donne une estimation du pronostic.
3-Technique immunohistochimique :
Les techniques d’immunohistochimie (IHC) sont réalisées sur les prélèvements
fixés et inclus en paraffine contenant les tumeurs primitives pour la
détermination des facteurs moléculaires avec les anticorps spécifiques.
Après le repérage de la composante carcinomateuse infiltrante, les carcinomes
canalaires ou lobulaires infiltrants sont délimités sur lame en vue de l’étude
immunohistochimique.
La technique immunohistochimique est comparable pour les récepteurs
hormonaux RH, pour l’oncoproteine HER2 et pour les cytokératines en
tenant compte des spécificités de chaque anticorps.
La sensibilité et la spécificité de détection immunohistochimique des
récepteurs sont très variables en fonction du fixateur, du type de prétraitement,
de l’anticorps primaire et de la méthode de révélation.
116
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
La première partie de l’étude IHC permet de préciser le statut des récepteurs
RE/RP et HER2 pour les 120 tumeurs.
Seules les tumeurs triples négatives (RE-, RP- et HER2-) sont traitées pour la
mise en évidence de l’expression des cytokératines 5/6.
La technique immunohistochimique, mise en œuvre dans la détermination du
profil des récepteurs hormonaux nucléaires RE/RP, de l’évaluation de la
surexpression de l’oncoprotéine membranaire HER2 et de l’expression
cytoplasmique des cytokératines 5/6, est réalisée selon les étapes détaillées cidesous, (fig. 60, 61, 62).
3-1-Le repérage de la composante carcinomateuse infiltrante : ce repérage
est réalisé en l’histologie. C’est une étape indispensable puisque la mise en
évidence des récepteurs par les anticorps spécifiques au niveau de la tumeur ne
prend en compte que la composante infiltrante. La réalisation des témoins
internes et/ou externes est capitale.
3-2-La confection des coupes : des coupes de 2 à 4 µ réalisées au microtome
sont montées sur lames
traitées au 3-aminopropyltriethoxy-silane à
2%(Sigma). Les coupes sont étiquetées (RE, RP, HER2 et CK5/6) et collées à
l’albumine bovine (Dako) sur plaque chauffante.
3-3-Le prétraitement thermique : les lames, rangées dos à dos et placées
dans un porte lames, subissent un prétraitement thermique dans l’étuve à 40°C
durant 24 heures.
117
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
Les coupes réalisées au
microtome sont collées sur
les lames à l’aide d’albumine
bovine.
Séchage les coupes sur
la plaque chauffante.
Etiquetage les coupes
correspondant au bloc.
Plaque porte lames.
Prétraitement thermique
à l’étuve.
Figure 60 : Etapes de l’immunohistochime.
118
Chapitre I
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3-4-Le déparaffinage : est réalisé dans deux bains de toluène de 05 minutes à
température ambiante.
3-5-La réhydratation : elle s’effectue à l’aide de deux bains d’éthanol absolu,
suivis de deux autres bains d’eau distillée durant 05 minutes chacun.
3-6-Le démasquage des sites antigéniques : il a pour but de restaurer en
plaçant la solution de démasquage durant 45 minutes à 90°C dans un bain
Marie, puis à température ambiante pendant 20 minutes, suivi par 2 bains de
l’eau distillé et 2 bains de TBS à 10% durant 5 minutes chacun.
Les antigènes à localiser avant l’incubation avec les anticorps.
Les lames sont mises dans la solution de démasquage.
3-7-Le blocage des activités enzymatiques : après avoir repéré les
composantes infiltrants, le prélèvement est entouré à l’aide du Dakopen sur la
lame pour délimiter la zone choisie.
Le blocage est réalisé à l’aide de deux gouttes HRP1 (Dual Endogenous
Enzyme bloc K 4065 Dacko) déposées sur la zone délimitée. Cette réaction
dure 10 minutes dans la chambre humide suivie de deux bains de TBS pendant
5 minutes chacun.
- Pour la mise en évidence des RE/RP : on utilise la solution Dako cytomation
Target Retrivel solution p H9 Reeady-to-use S 2368.
- Pour la recherche de l’expression de l’oncoprotéine HER2 et les cytokératines
CK 5/6 : un tampon citrate à pH 6 est utilisé.
3-8-L’incubation avec l’anticorps primaire : dans la chambre humide à une
température ambiante de 18 à 25°C, l’incubation avec l’anticorps primaire
pendant 1 heure a lieu, suivi de deux bains de TBS pendant 5 minutes. Une à
deux gouttes d’anticorps primaire est déposée dans les limites du marquage.
• Pour les récepteurs nucléaires, les anticorps sont prédilués et prêts
l’utilisation: RE: 1D5 DaKo code 1575.
RP: Pg R 636 DaKo cde 1630.
à
• Pour le récepteur membranaire, l’anticorps est commercialisé et livré par
DaKo concentré (polyclonal anti-humen C-erbB2 DaKo réf A0485). La
dilution au 1/200 est rèalisèe avec le diluant d’anticorps (l’antibody diluant
with Back ground Recing components R- S3022).
• Pour les récepteurs cytoplasmiques, l’anticorps est prédilué et prêt à
l’utilisation: CK 5/6: D 5/16 B4, Ref m 7237. Lot: 00042599.
119
Chapitre I
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Déparaffinage: 2 bains
de toluène
Réhydratation: 2 bains
d’éthanol suivis de 2 bains
l’eau distillée
Solution de démasquage
dans le bain marie
Solution PBS pour
démasquage des sites.
Dilution de la solution PBS
Batterie des anti-corps
RH, HER2, CK 5/6
Dépôt des anticorps sur les lames
Chambre humide
Figure 61 : Etapes de l’immunohistochimie (suite).
120
Chapitre I
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3-9-L’incubation avec l’anticorps secondaire: une à deux gouttes du HRP2
(Label polymer-HRP K 4065) sont déposées sur la zone délimitée de chaque
lame. La réaction durera 30minutes dans la chambre humide suivi de deux
bains de TBS de 5 minutes chacun.
3-10-La révélation: la solution de révélation est préparée extemporanément à
partir de 750µl de DAB 3 (DAB + Substrate Buffer K 4065) et 3 gouttes de
DAB + Chromogen (K 4056), une à deux gouttes de cette dernière sont
déposées sur chaque lame durant 2 minutes suivi d’un rinçage à l’eau distillée.
3-11-La contre coloration: les lames remises dos à dos dans un porte lames
sont plongées dans l’Hémalun de MAYER durant 5 minutes.
3-12-Le rinçage et la révélation: les lames sont trempées dans un bain d’eau
courante ensuite l’eau ammoniaque (à 2%) suivi deux bains d’eau distillée.
3-13-Le montage: le montage des lamelles sur lames a lieu dans un milieu de
montage miscible à l’eau fourni par DAKO (C0565 Dako Cytomation
Glycerogel Monting Medim).
3-14-L’observation microscopique: l’observation est faite au faible
grossissement en vue de repérer la structure d’ensemble; puis au moyen et fort
grossissement pour l’appréciation du marquage dans l’ordre suivant:
-Les lames traitées avec les anticorps anti-récepteurs nucléaires (RE et RP).
-Les lames traitées avec les anticorps anti-oncoprotéine membranaires HER2.
-Les lames traitées avec les anticorps anti-pan-cytokératines CK 5/6.
121
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Anticorps secondaire
des RH, CK5/6 et HER2
Plaque porte lames avec
les anticorps secondaires
2 Bains PBS
Batterie de DAB 3
Le résultat des lames après
la réaction du DAB 3
La contre coloration avec
l’Hemalun-Eosine
Figure 62 : Etapes de l’immunohistochimie (suite).
122
Chapitre I
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3-15-La lecture des lames: la lecture des lames marquées par les anticorps anti
récepteurs hormonaux est différente de celle des lames marquées par
l’anticorps anti-oncoprotéine HER2 et l’anticorps anti-pan-cytokératines
CK5/6.
• Pour les RH : Les résultats d’une analyse immunohistochimique des
récepteurs hormonaux doivent être exprimés en pourcentage de cellules
tumorales invasives, marquées, associées à l’intensité de ce marquage (intensité
estimée sur une échelle de 0 à 3). Bien que certains auteurs utilisent une valeur
seuil de positivité à 5, voire même à 1%, il est classique et recommandé
d’utiliser la valeur seuil de 10%. Cette valeur donne les meilleurs résultats de
concordance avec la biochimie, et surtout avec l’évolution clinique.
• Pour l’oncoprotéine HER2: la lecture se fait en utilisant un score dans
lequel le pourcentage de cellules marquées, l’intensité du marquage et le
caractère continu ou discontinu du marquage membranaire des cellules
carcinomateuses infiltrantes sont pris en considération. Seule le marquage
membranaire des éléments carcinomateux invasifs est retenu. La lecture est
représentée par la grille de marquage de l’oncoprotéine HER2 suivante.
Score
Marquage
Interprétation
0
Absence <10% cellules +
négatif
1
≥10% cellules, marquage membranaire incomplet faible
négatif
2+
≥10% cellules+, marquage membranaire complet faible/modéré
Cas douteux
3+
≥10% cellules+, marquage membranaire complet fort
positif
• Pour les CK 5/6 : les résultats de l’analyse immunohistochimique des
récepteurs cytologiques sont exprimés en pourcentage de cellules marquées
en prenant en considération la valeur seuil de 10%.
123
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Chapitre I
I-RESULTATS ET DISCUSSION :
Les résultats de notre étude sont exposés en trois parties :
- Etude des caractéristiques globales des 120 cas de carcinomes infiltrants.
-Analyse des paramètres clinico-pathologiques des carcinomes
triple-négatifs.
- Détermination immunohistochimie des tumeurs basal-like.
Les caractéristiques des tumeurs triple-négatives basal-like sont décrites et la
proportion des carcinomes triple-négatifs n’exprimant pas les marqueurs de
type basal est déterminée.
Sur la base des données obtenues, une comparaison des groupes de
tumeurs triple-négatives versus les non triple-négatives est effectuée en vue
d’apprécier l’agressivité et donc le pronostic de ces 2 groupes de tumeurs.
1- Caractéristiques des carcinomes infiltrants de notre série :
Notre analyse de l’ensemble des tumeurs (120 cas) montre une répartition
variable selon les paramètres cliniques, histopathologiques et biologiques.
1-1- Caractéristiques clinico-histopathologiques :
Nous avons réalisé la répartition des patientes selon les paramètres
cliniques. L’etude histologique des prélévements permet de préciser les
paramétres tumoraux tels que : la taille tumorale, le type histologique, le grade
SBR, l’envahissement ganglionnaire et l’index mitotique.
1-1-1- Répartition selon Age des patientes (120 cas):
Nombre des Cas
50
35%
40
28,33%
30
19,16%
20
10,83%
5,83%
10
0
0
10-19
20-29
0,83%
0
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89 Age(Ans)
Figure 63 : Répartition des patientes selon l’age.
124
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
- L’âge des patientes varie de 30 à 84 ans avec un âge moyen de 49,72ans.
- La tranche d’âge la plus touchée se situe entre 40-49 ans (35%) et les
femmes de moins de 50 ans représentent plus de la moitié soit 54,19%,(fig. 63).
- L’âge est un facteur clinique important car il est lié au statut hormonal de
la femme, (moins de 50 ans étant l’âge de la ménopause admis statistiquement).
1-1-2- Répartition selon l’aspect macroscopique des prélèvements
tumoraux :
L’étude macroscopique permet l’appréciation de la tumeur au sein de la
tumorectomie ou mastectomie : aspect, consistance, couleur, forme, taille… .,
(fig. 64 A).
Nous avons observé :
- des nodules à contours nets ou bien circonscrits, (fig. 64 B).
- des nodules à contours irréguliers ou étoilés infiltrant sans limite nette le
tissu de voisinage, (fig. 64 C).
La proportion de ces deux catégories de tumeurs n’a pu être déterminée pour
l’ensemble des cas, cette information manquant sur certains compte- rendus.
1-1-3- Répartition selon la Taille tumorale :
4,16%
15,00%
35,00%
T1
T2
45,83%
T3
T4
Figure 65 : Répatition des tumeurs selon la taille pT.
Dans notre série, la taille prédominante est T2 (45,83%), (fig. 65).
Il s’agit de la taille post-chirurgicale (pT) de la tumeur mesurée selon le plus
grand axe du nodule sur la piéce de tumorectomie ou de mastectomie, (fig. 66).
La taille de la tumeur est liée à l’évolution de la maladie ; plus une tumeur est
volumineuse, plus son évolution est défavorable, (Contesso, 1991).
125
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
A : Aspect tumoral et tranche de section dans la piéce de mastectomie.
B : Tumeurs bien limitées : nodule rond bien circonscrit à contours nets.
C : Tumeurs mal limitées : nodule irrégulier ou étoilé sans limite nette.
Figure 64 : Aspect macroscopique des carcinomes infiltrants.
126
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Figure 66 : Pièce de mastectomie, prélévement et mesure de la tumeur.
127
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
1-1-4-Répartition selon le type histologique :
Notre série comporte des carcinomes infiltrants répartis selon 2 entités :
carcinome canalaire infiltrant (fig. 67) et carcinome lonulaire infiltrant,
(fig.68).
36,66%
CCI
63,33%
CLI
Figure 69 : Répartition des tumeurs selon le type histologique.
Nous notons une prédominance des carcinomes canalaires infiltrants
(63,33%) par rapport aux carcinomes lobulaires infiltrants (36,66%), (fig.69).
Ce qui concorde avec les résultats obtenus dans les précédentes études,
(Bekkouche et al, 2000; 2003; 2007).
- Les carcinomes canalaires infiltrants (C.C.I) sont hétérogénes du point de vue
architectural; les cellules carcinomateuses sont disposées en plages et/ou
travées sans persistance des structures tubulaires selon le degré de
différenciation, (fig. 67 A, B).
- L’image caractéristique des carcinomes lobulaires infiltrants (C.L.I) est
représentée par des cellules carcinomateuses disposées en « file indienne »,
(fig.68).
128
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
A- C.C.I moyennement différencié avec structures tubulaires.
B- C.C.I indifférencié, absence de tubes.
C- Atypies cytonucléaires et mitoses.
Figure 67: Carcinome canalaire infiltrant (C.C.I).
129
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
A- Vue d’ensemble d’un lobule.
B- Cellules carcinomateuses autour des galactophores.
C- Cellules carcinomateuses agencées « en file indienne » caractéristique.
Figure 68 : Carcinome lobulaire infiltrant (C.L.I).
130
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
1-1-5- Répartition selon le Grade SBR :
26,66%
GII
73,33%
GIII
Figure 69 : Répartition les tumeurs selon le Grade SBR.
La classification histopronostique de Scarff et Bloom-Richardson permet
de distinguer 3 grades selon le dégré de différenciation des structures
glandulaires, l’anisocaryose et l’activité mitotique.
L’analyse des 120 cas de notre série montre l’absence du grade SBR I et
une prédominance du grade III (73,33%), ce qui conforte l’idée d’un pronostic
majoritairement péjoratif, (fig.69).
1-1-6- Répartition selon l’envahissement ganglionnaire (N) :
35,83%
64,16%
NN+
Figure 70 : Répartition des ganglions lymphatiques selon N.
131
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
L’analyse de la chaine ganglionnaire axillaire est un facteur important
pour prédire les rechutes métastatiques et la survie des patientes.
L’envahissement ganglionnaire est retrouvé dans 35,83% des cas, ce qui
souligne une évolution défavorable, (fig. 70).
1-1-7- Répartition des tumeurs selon l’activité mitotique :
Pour standardiser la technique de comptage des mitoses, l’activité
mitotique est déterminée par le nombre de mitoses par champs observé en
périphérie au grossissement 400.
Le nombre de mitoses constitue l’index mitotique (IM) de la tumeur et
permet de séparer les patientes en groupes de bon et de mauvais pronostic.
25,83%
30,83%
IM1
IM2
43,33%
IM3
Figure 71 : Répartition des tumeurs selon l’activité mitotique.
Ces résultats montre que les tumeurs dotées d’une activité mitotique
modérée sont prédominantes (IM2= 43,33%), (fig. 71).
De plus, les mitoses des tissus carcinomateux sont anormales et on
observe de nombreuses atypies cytonucléaires, (fig 64 C).
L’activité mitotique est liée à la survie globale et les patientes avec index
mitotique élévé montrent une diminution de la survie à 5ans,
(Spielman et al, 2006).
132
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
1-2- Caractéristiques Biologiques :
Nos travaux portent sur les facteurs biologiques ou moléculaires utilisés
en routine et ayant une utilité clinique prouvée tels qu’ils sont définis par le
Consensus Américain de Pathologie (CAP).
Ces facteurs de catégorie1sont représentés par les récepteurs hormonaux
(RE et RP) et l’oncoprotéine HER2.
1-2-1- Répartition des carcinomes selon les récepteurs nucléaires:
La détermination de l’expression des récepteurs hormonaux nucléaires au
niveau de la composante infiltrante est réalisée par la téchnique
immunohistochimie.
1-2-1-1- Expression des récepteurs d’oestrogéne (RE) :
42,50%
57,50%
RERE+
Figure 72 : Répartition selon l’expression des récepteurs
d’oestrogéne (RE).
Nos résultats montrent une prédominance des RE- (57,50%) par rapport
au RE+ (42,50%), (fig. 72).
La lecture des lames prend en considération le pourcentage de cellules
carcinomauteuses marquées et l’intensité du marquage, (fig. 74).
Le dégré de positivité des récepteurs hormonaux est proportionnel à celui
de la différenciation cellulaire, il permet de mesurer la réceptivité de la tumeur
à l’hormonothérapie.
L’absence d’expression des récepteurs oestrogéniques dans les
carcinomes est un facteur défavorable.
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Chapitre I
1-2-1-2- Expression des récepteurs progéstérones (RP):
La recherche de l’expression des RP revét une grande importance car elle
est liée à une meilleure survie et leur présence implique l’hormothérapie.
40,83%
59,16%
RPRP+
Figure 73 : Répartion selon l’expression des récepteurs progéstérones
(RP).
L’analyse immunohistochimique des carcinomes infiltrants montre la
présence des récepteurs progestéroniques RP dans 40,83%.
L’absence de RP est notée dans 59,16% des cas, ce qui indiquerait la
prédominance d’un mauvais pronostic, (fig. 73, 74).
La présence des récepteurs hormonaux RE + et/ou RP+ est corrélée à un
pronostic favorable.
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
RE-
RP-
Absence de marquage nucléaire.
+
RP
+
RP
Marquage nucléaire des récepteurs oestrogéniques RE.
RP+
RP+
Marquage nucléaire des récepteurs progestéroniques RP.
Figure 74 : Expression des récepteurs hormonaux RE/RP.
135
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Chapitre I
1-2-2- Expression menbranaire de l’oncoprotéine HER2 :
La recherche de l’expression de l’oncoprotéine HER2, réalisée par
l’immunohistochimie, au niveau de la composante carcinomateuse infiltrante
permet de visualiser le marquage membranaire des cellules tumorales.
32,50%
42,50%
Score0
Score1
Score2
14,16%
Score3
10,83%
Figure 75 : Répartition selon l’expression menbranaire de HER2.
La lecture des lames permet de distinguer 3 groupes:
-
Le groupe négatif HER2- = Score 0 et 1 (46,66%).
Le groupe positif HER2+ = Score 3 (42,50%).
Le groupe douteux à confirmer = HER2 de Score 2 (10,83%). Le profil réel
de ce dernier groupe doit être déterminé par FISH.
Nos résultats indiquent que l’oncoprotéine HER2 est fortement exprimée dans
42,50% (fig. 75, 76).
Les patientes ayant une tumeur HER2+ ont une survie sans progression et
une survie globale moins longues que celles HER2-, (Ross et al, 2004).
La surexpression de HER2 (Score 3+) est liée à un mauvais pronostic en
termes de survie, constitue un facteur d’agressivité tumorale et un facteur
prédictif de réponse au traitement ciblé (Herceptine ®).
136
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Chapitre I
HER2-
Absence de marquage
membranaire (Score 0-1).
HER2+
Marquage membranaire
intense (Score 3).
Figure 76 : Expréssion immunohistochimique de l’oncoprotéine HER2.
CK 5/6-
Absence de marquage cytoplasmique.
CK 5/6+
CK 5/6+
Marquage cytoplasmique des CK 5/6.
Figure 77 : Expression immunohistochimique des cytokératines CK 5/6.
137
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
2- Caractéristiques de tumeurs triple-négatives:
L’analyse immunohistochimique des marqueurs biologiques
(RE, RP, HER2), au niveau de la composante infiltrante des carcinomes, a
permis de répertorier 30 cas de tumeurs négatives pour les trois récepteurs : ces
tumeurs constituent les carcinomes triple-négatifs.
L’ensemble des paramètres clinico-pathologiques est déterminé en vue de
mettre en évidence les spécificités de ce groupe de tumeur.
2-1-Répartition des patientes selon Age (30cas):
10
30%
30%
Nombre des Cas
26,66%
6,66%
3,33%
0
0
10-19
20-29
3,33%
0
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
Age(Ans)
80-89
Figure 78 : Répartition des patientes selon Age.
La majorité des 30 patientes (26 cas) se repartit entre 30 et 59 ans avec un
âge moyen de 46,06 ans et 56,66% des patientes ont moins de 50 ans.
L’analyse du paramétre clinique âge montre que les tumeurs
triple-négatives sont fréquentes chez les femmes jeunes, (fig. 78).
2-2- Répartition selon l’aspect macroscopique des prélévements
tumoraux :
L’étude macroscopique montre que la plus part des tumeurs
triple-négatives sont bien limitées aux contours arrondis et nets, (fig. 79 A)
Histologiquement, le nodule apparait bien circonscrit, limité parfois par une
pseudocapsule, (fig. 79, B).
138
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
b
abcd-
Aspect macroscopique : tumeurs à contours bien arrondis.
Carcinome indifférencié avec pseudo capsule fibreuse limitant la prolifération.
Atypies nucléaires et mitoses.
Atypies nucléaires marquées.
Figure 79 : Caractéristiques morphologiques des carcinomes
triple-négatifs/ Basal-like.
139
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
2-3-Répartition des tumeurs selon la Taille :
La taille de la tumeur est mesurée sur le prélèvement (pT).
30,00%
40,00%
T1
T2
30,00%
T3
Figure 80 : Répartition des tumeurs selon la Taille.
Les tumeurs de grande taille T3 (plus de 5 cm) représentent 30% ce qui
souligne que les triple-négatifs sont des tumeurs agressives avec un risque de
récidive locale augmenté, (fig. 80).
2-4-Répartition des tumeurs selon le type histologique:
33,33%
66,66%
CCI
CLI
Figure 81 : Répartition des tumeurs selon le type histologique.
L’analuse histologique retrouve une prédominance des carcinomes
canalaires infiltrants (66,66%) par rapport aux carcinomes lobulaires infiltrants
(33,33%), (fig.81).
140
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
2-5- Répartition des tumeurs selon le Grade SBR :
16,66%
GII
GIII
83,33%
Figure 82 : Répartition des tumeurs selon le Grade SBR.
Le grade SBR III est nettement dominant (83,33%) pour les carcinomes
triples-négatifs, (fig. 82) ce qui a un impact défavorable sur la survie globale
(Spielman et al, 2006).
2-6- Répartition des ganglions lymphatiques selon l’envahissement
ganglionaire (N) :
53,33%
46,66%
NN+
Figure 83: Répartition des tumeurs selon N.
Pour les triple-négatifs la diffusion métastatique aux ganglions
lymphatiques axillaires est présente dans 53,33% des cas : c’est un élément
majeur de mauvais pronostic, (fig. 83).
141
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
2-7- Répartition des tumeurs selon l’activité mitotique :
20,00%
43,33%
IM1
IM2
36,66%
IM3
Figure 84 : Répartition des tumeurs selon l’activité mitotique.
L’index mitotique est un facteur déterminant lié à l’évolution permettant
de séparer les patientes en groupes de bon ou de mauvais pronostic.
Dans notre serie les tumeurs triple négatives sont caractérisées par une
activité mitotique élévée IM3=43,33%, (fig. 84) et la présence d’atypies
nucélaires marquées, (fig. 79 C, D).
Ces tueurs correspondent à une classe de mauvais pronostic.
3-Détermination des carcinomes triple-négatifs/basal-like :
Les carcinomes de type basal-like ont été identifiés initialement à partir
des données des puces d’expression comme un sous-groupe de carcinomes
canalaires.
En pratique courante, pour repérer une tumeur de phénotype basal, il
convient de rechercher dans les tumeurs triple-négatives celles qui expriment
CK 5/6 et/ou EGFR, CK 14, p-cadhérine, moesin.
Sur le plan phénotypique, ces tumeurs sont RE-, RP-, HER- et expriment
les cytokératines de haut poids moléculaire.
Les cytokératines de haut poids moléculaires sont dites « basales » car
elles sont exprimées par ailleurs par des cellules myoépithéliales ou « basales »
de la glande mammaire.
Nous avons utilisé les cytokératines 5/6 pour la détermination des
triple-négatifs/ Basal-like, les autres marqueurs basaux n’ayant pas fait l’objet
de notre étude (CK 14 ou EGFR).
Les tumeurs triples-négatifs/ Basal-like expriment les CK 5/6, (fig. 85).
142
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Chapitre I
RE-
RP-
HER2-
CK 5/6 +
Figure 85 : Détermination phénotypique des carcinomes basal-like.
143
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Chapitre I
Proportion de tumeurs basal-like parmi les 30 cas de Triples-négatifs :
30%
TN/B
70%
TN/nB
Figure 86 : Proportion des tumeurs triples-négatives/basal-like.
Cette analyse immunohistochimique montre que :
- 70% des tumeurs triple-négatives sont constituées par des carcinomes de
sous-type moléculaire basal-like, (Triple-négatifs/Basal-like), (fig. 86).
- 30% des carcinomes triple-négatifs n’expriment pas les marqueurs basaux
CK 5/6, (Triple-négatifs/non Basal-like). Ce groupe représente un
pourcentage élévé comparé aux 15 à 20% décrits dans la littérature,
(Sotiriou, 2006).
Les analyses des taux de survie des carcinomes triple-négatives
n’exprimant pas les marqueurs de type basal (TN/non basal-like) montrent que
ces carcinomes avaient un pronostic plus favorable par rapport à celui des
carcinomes basal-like confirmés, (Rakha et al, 2008).
Les 30% de triple-négatifs/non basal-like de notre série seraient de
meilleur pronostic comparés aux triple-negatifs basaux.
4- Comparaison des tumeurs triple-négatives versus tumeurs basal-like:
Sur la base de l’ensemble de nos données cliniques, histologiques et
biologiques, une comparaison est effectuée entre différents groupes de tumeurs.
- Groupe 1 : Carcinomes infiltrants de notre série, (120 cas).
- Groupe 2 : Carcinomes infiltrants triple-négatifs.
Ce groupe est déterminé par l’étude immunohistochimique des récepteurs RE,
RP, HER2, (30 cas).
- Groupe 3 : Carcinomes infiltrants non triple-négatifs, (90 cas). Ce groupe est
caractérisé par le marquage positif de RE et/ou RP et/ou HER2.
Les résultats de cette analyse sont résumés dans le tableau suivant.
144
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Rappels bibliographiques
Chapitre I
Caractéristiques analysées
Carcinomes
Carcinomes
Carcinomes
infiltrants
infiltrants
infiltrants
Triple-négatifs Non triple-négatifs
120 cas
30cas
90cas
Age moyen des patientes
49,72 ans
46,06 ans
50,94 ans
Femmes de moins 50 ans
54,19%
56,66%
52,22%
Taille tumorale pT3
15%
30%
12,22%
73,33%
83,33%
31,11%
Index mitotique IM3
25,83%
43,33%
21,33%
Envahissement ganglionnaire N+
35,83%
53,33%
28,88%
RE-
57,50%
100%
43,33%
RE+
42,50%
0%
56,66%
RP-
59,16%
100%
45,55%
RP+
40,83%
0%
54,44%
HER2(Score 0-1)
46,66%
100%
28,88%
Grade histopronostique SBR III
Récepteurs
œstrogène
RE
Récepteurs
progestérone
RP
Récepteurs
oncoprotéine
HER2
Récepteurs
cytokératines
CK 5/6
HER2+
(Score 3)
CK 5/6+
CK 5/6-
(10,83%=Score2)
42,50%
(10,83%=Score2)
0%
56,66%
70%
30%
145
Chapitre I
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Rappels bibliographiques
Après détermination et sélection des tumeurs triple-négatives (30cas) de
la totalité des carcinomes infiltrants (120cas), nous constatons que les
carcinomes non triple-négatifs (90cas) présentent un meilleur profil pour
l’ensemble des caractéristiques étudiées tels que l’âge, la taille tumorale T3, le
grade SBR III, l’index mitotique IM3, l’envahissement ganglionnaire N+ et les
facteurs biologiques (RE, RP, HER2) comme le montre le tableau ci-dessus.
La comparaison des tumeurs triple-négatives (TN),
non triple-négatives (non TN) montre que :
- Les TN apparaissent à un âge plus jeune : (46ans / 51ans)
versus
les
Les femmes de moins de 50 ans sont plus touchées : 56,66% versus 52,22%.
- La taille tumorale T3 prédomine : 30% versus 12,22%.
- Le grade histopronostique SBR III est majoritaire : 83.33% versus 31.11%.
- L’activité mitotique IM3 est importante : 43.33% versus 21.33%.
- L’envahissement ganglionnaire N+ est augmenté : 53,33% versus 28.88%.
De plus, l’analyse des paramètres biologiques est défavorable dans les
tumeurs TN comparativement aux tumeurs non TN :
- RE- : 100% versus 43,33%.
RE-, RP-, HER2+ étant corrélés
- RP- : 100% versus 45,55%.
à un pronostic péjoratif.
- HER2+ : 0% versus 56,66%.
Ces résultats sont conformes à ceux de la littérature et de nombreux
auteurs rapportent le caractère agressif des tumeurs TN qui sont identifiées
comme de mauvais pronostic, (Perou, 2001; Sorlie, 2003; Sotiriou, 2006;
Mathieu, 2007; Charafe-Jauffret, 2010; Mathieu, 2010).
L’analyse immunohistochimique des tumeurs RE- RP- HER2-,
associées à un pronostic défavorable, est importante car ce groupe ne
dispose pas encore de thérapie spécifique.
146
Chapitre I
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Conclusion
Le cancer du sein est une maladie hétérogène dont les classifications histologiques et
cliniques classiques ne permettent pas de prédire totalement l’évolution.
Notre connaissance du cancer du sein s’est enrichie de données cellulaires et
moléculaires grâce au développement des analyses génomiques des profils d’expression
transcriptomique des carcinomes infiltrants du sein. L’étude de cette expression permet de
proposer une nouvelle classification « moléculaire » et de classer les tumeurs mammaires
en sous-types.
Il existe une traduction morphologique du profil génomique de ces sous-types
moléculaire à l’aide de l’immunohistochime sur tissu fixé et inclus en paraffine et
l’utilisation de marqueurs biologiques précis : récepteurs hormonaux (RH), oncoprotéine
HER2 et cytokératines CK 5/6.
Notre étude permet de définir le profil des tumeurs triple-négatives et basal-like en
analysant leurs caractéristiques cliniques. Les résultats sont rapportés en trois parties.
- Analyse de 120 cas de carcinomes infiltrants :
Caractéristiques cliniques : les patientes ont un âge compris entre 30 et 84 ans
(âge moyen= 49,72), 54,19% ont moins de 50 ans.
Facteurs histologiques dominants : la taille tumorale pT2 (45,83%), le type histologique le
plus retrouvé est le carcinome canalaire infiltrant (63,33%), le grade SBRIII (73,33%),
l’envahissement ganglionnaire N+ (35,83%), l’activité mitotique modérée (43,33%).
Caractéristiques biologiques déterminées par immunohistochime à l’aide d’anticorps
spécifiques : RE+ (42,5%), RE- (57,5%) ; RP+ (40,84%), RP- (59,16%), HER2(46,66%).
- Analyse des tumeurs triples-négatives (30cas) :
Caractéristiques cliniques = l’âge des patientes est compris entre 30 et 84 ans
(âge moyen= 49,06) et 56,33% ont moins de 50 ans.
Caractéristiques histologiques : taille tumorale pT3 (30%), le grade SBRIII (83,33%),
l’envahissement ganglionnaire N+ (53,33%), l’activité mitotique élevée (43,33%).
Caractéristiques biologiques : les tumeurs triple-négatives n’expriment ni les récepteurs
oestrogéniques, ni les récepteurs progestéroniques, ni l’oncoprotéine HER2.
-Analyse des tumeurs triples-négatives/ basal-like :
La détermination des tumeurs basal-like est réalisée à l’aide des cytokératines à haut
poids moléculaires CK 5/6 et 70% (21 cas) sont marquées positivement.
Il ressort de cette étude que les carcinomes triple-négatifs sont des tumeurs
agressives avec les caractéristiques suivantes : âge jeune, tumeurs bien délimitée de haut
grade, de plus grande taille, à activité mitotique élevée et augmentation du nombre de N+.
Les tumeurs triple-négatives sont de mauvais pronostic.
147
Chapitre I
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D’autre part, les carcinomes triple-négatifs sont constitués de carcinomes de type
basal-like dans 70% de cas et exprime les CK 5/6 ; toute fois 30% des triple-négatifs
n’expriment pas ces marqueurs basaux.
Il est nécessaire que ce groupe de tumeurs (RE-, RP-, HER2-) de pronostic
défavorable qui ne répond ni à l’hormonothérapie, ni à un traitement anti-HER2, puisse
être isolé et bénéficier de traitements innovants.
Parmi les triple-négatives, le groupe des tumeurs triple-négatives/non basal-like
(30 % des cas) fait l’objet d’une attention particulière avec un pronostic plus favorable
que les triple-négatives/basal-like (70% des cas).
De nouvelles possibilités thérapeutiques fondées une meilleure compréhension des
caractéristiques biologiques des carcinomes triple-négatives et basal-like sont en
développement pour adapter la prise en charge des patientes. Ces perspectives de
traitements spécifiquement réservés aux carcinomes triple-négatives/basal-like rendent
indispensables leur identification par les pathologistes.
Toutefois, la possibilité d’intégrer ainsi progressivement la classification
histo-clinique et la classification moléculaire devait permettre une meilleure approche.
Les critères de définition des carcinomes basal-like ne sont pas encore reconnus
dans la classification internationale des carcinomes mammaires de l’OMS en cours de
réédition.
L’étude des cancers du sein par analyse génomique est reproductible et réalisée sur
différentes plates-formes (affymétrix ®, agilent ®). Toute fois, les résultats de ces études
ne sont pas pris en compte dans les protocoles thérapeutiques. Seul le protocole
MINDACT teste la valeur de l’analyse génomique pour l’indication de chimiothérapie
adjuvante dans les cancers opérables.
Les cancers basaux n’expriment ni les récepteurs hormonaux, ni HER2, ils sont de
haut grade et de mauvais pronostic. Ce sous-type ne dispose pas encore de thérapie
spécifique, mais plusieurs cibles potentielles figurent dans la liste des gènes surexprimés
(Kinases, gènes du cycle…….).
De plus, les cancers des patientes ayant une mutation du gène BRCA1sont de type
basal-like dans 85% des cas et cette découverte a ouvert de nouvelles perspectives
thérapeutiques très intéressantes.
Cependant, la prise en charge des patientes devrait être réellement améliorée d’une
part en intégrant les données moléculaires et les données clinico-pathologiques dans une
réflexion commune, et en développant nos capacités de prédiction individuelle de la
réponse ou non-réponse aux thérapeutiques.
« Nous sommes encore loin d’étudier les cancers du sein par l’analyse génomique ».
148
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