Suivi Thérapeutique Pharmacologique des ATB

Apport de la pharmacocinétique au
suivi thérapeutique pharmacologique
Pr F. STANKE-LABESQUE
Laboratoire de pharmacologie
CHU Grenoble
INSERM 1042
Médicament =
Principe(s) actif(s)+
excipients
Voies
d’administration
Devenir du médicament dans
l’organisme
Pharmacocinétique
Etude de la relation
dose-concentration
Effet(s)
Pharmacologique(s)
Effet du médicament sur le site
d’action
Pharmacodynamie
Etude de la relation
dose/concentration-effet
Principaux paramètres
pharmacocinétiques
Au choix : demi-vie d’élimination, clairance, biodisponibilité,
volume de distribution
Etapes
Pharmacocinétiques
• Résorption
• Distribution
• Métabolisation
• Elimination
Paramètres
Pharmacocinétiques
• ?
• ?
• ?
• ?
Principaux paramètres
pharmacocinétiques
Etapes
Pharmacocinétiques
• Résorption
• Distribution
• Métabolisation
• Elimination
Paramètres
Pharmacocinétiques
• Biodisponibilité
• Volume de distribution
• Clairance
• Clairance et demi-vie
d’élimination
Quelques définitions
•
Biodisponibilité : fraction de la dose administrée qui atteint la circulation
générale + Tmax
•
Volume de distribution : volume apparent dans lequel semble se répartir
la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique
soit égale à sa concentration tissulaire
•
Clairance : Volume de plasma épuré de la substance par unité de temps
•
Demi-vie d ’élimination : temps nécessaire pour que la concentration
plasmatique de principe actif soit divisé par 2
Pharmacocinétique et développement des
médicaments
Minasian et al, Clin Pharmacol Ther 2014
STP définition
•
“TDM is the measurement and interpretation of drug
concentrations in biological fluids so as to determine the correct
drug dosage for an individual patient ».
Suivi Thérapeutique Pharmacologique
Pré-requis pharmacologiques
 L’effet thérapeutique n’est pas directement
mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou
concentration/ toxicité
Notion de suivi thérapeutique pharmacologique
proportionalité dose/effet pharmacologique donc effet clinique
Log [concentration]
Suivi thérapeutique Pharmacologique
Pré-requis pharmacologiques
 L’effet thérapeutique n’est pas directement mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou
concentration/ toxicité
 Médicaments à marge thérapeutique étroite
Médicaments à marge thérapeutique
étroite
Effet
Effet
bénéfique
Effet
indésirable
CE50CT50
Risque d’inefficacité
Log [concentration en PA]
risque accru de toxicité
Index (ou marge) thérapeutique
Suivi thérapeutique Pharmacologique
 L’effet thérapeutique n’est pas directement
mesurable
 Il existe une relation concentration/efficacité et/ou
concentration/ toxicité
 Médicament à marge thérapeutique étroite
 Grande variabilité inter-individuelle de la relation
dose-concentration
 Variabilité intra-individuelle faible ou prévisible chez
un même patient
Grande variabilité inter-individuelle
des concentrations de médicaments
1400
Cyclosporin (ng/mL)
1200
1000
800
600
400
200
0
0
2
AUC0-4
4
6
8
Time post-dose (hours)
10
12
Grande variabilité inter-individuelle des
concentrations résiduelles de ribavirine
3,5
• n=36, genotypes 1 or 4, naifs
Ribavirin (mg/l)
3
2,5
• Ribavirine : 1000 mg/j
2
1,5
• Ribavirine concentration à S4 :
1
,5
0
d0 w1 w2
w4
w12
0.83 – 4.18 mg/L, CV =53 %
Weeks of treatment
Larrat et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003
Grande variabilité interindividuelle
Faible variabilité intra-individuelle
Concentrations de ribavirine dans le serum
Variabilité intra individuelle : 13 %
Jen et al, Ther Drug Monitor 2000; 22:555-565
Facteurs de variation des [C]plasmatiques
voie d'administration
forme galénique
posologie
durée, séquence d'administration
constantes pk du médicament
Vd
Cl
T1/2
biodisponibilité
physiologie, pathologie, environnement,
Quels sont les différents paramètres
pharmacocinétiques utiles au STP ?
Quels sont les différents paramètres
pharmacocinétiques utiles au STP ?
Principales particularités
pharmacocinétiques
Au choix :
Nouveau né
Vd molécules
lipophiles
Vd molécules
hydrophiles
Clairance
hépatique
Clairance rénale
Femme enceinte
Sujet âgé
Paramètres pharmacocinétiques et contexte
physiologique
Au choix :
Nouveau né
Vd molécules
lipophiles
Vd molécules
hydrophiles
Clairance
hépatique
Clairance rénale
Femme enceinte
Sujet âgé
Clairance de la laomtigine (L/Kg/jour)
Ex : Pharmacocinétique des antiépileptiques chez la femme enceinte
Augmentation du nombre
de crises d’épilepsie chez
toutes les patientes
2,4
2,2
2
Augmentation des
posologies de lamotrigine
pendant la grossesse
1,8
1,6
1,4
Surdosage au post partum
1,2
1
Post conception TM1
TM2
TM3
post partum
Tran et al, Neurology 2002
Dans quelles situations ces paramètres sont –
ils sujets à variation ?
• Physiologie : nouveaux nés, enfants, sujets agés,
femmes enceintes
• Pathologie : insuffisance rénale, insuffisance hépatique
• Patients de réanimation
• Patients polymédiqués : interactions d’ordre
pharmacocinétique : induction, inhibition …
Populations cibles pour lesquelles le STP est
recommandé
STP : Quels paramètres mesurer ?
STP de la CsA : quel paramètre ?
Par la mesure de l’AUC0-12h
• Bon index de l’exposition totale
• Bonne corrélation avec
– l’incidence du rejet aigu
Mais non réalisable de façon quotidienne
en pratique clinique
STP de la CsA : quel paramètre ?
1400
1200
Cyclosporin
(ng/mL)
1000
800
600
400
200
0
0
2
AUC0-4
4
6
8
10
12
Time post-dose (hours)
Grande variabilité des [CsA] durant les 4 premières
heures
STP de la CsA : comment ?
Cantarovich et al, Transplantation 1998. 66: 1621
STP : Quels paramètres mesurer ?
La concentration résiduelle
Exemple du tacrolimus
R2
<3 mois
3-12 mois
>12 mois
0,76
0,64
0,67
Saint-Marcoux et al Ther Drug Monit 2013;
35:322
STP : Quels paramètres mesurer ?
L’aire sous la courbe
Exemple de l’acide mycophénolique
• AUC0-12h est le meilleur index d’exposition
• Mais difficilement réalisable en pratique clinique
Mourad et al Clin Chem 2001; 47:88
STP du MPA
C0 vs AUC0-12 h
MPA AUC
AUC
0-12 h
(mg/h/l)
0-3 h
vs AUC0-12H
• The consensus of the group is that TDM remains a critically
important research tool, indicated to individualize
mycophenolate dosing, and may further optimize the care of our
kidney transplant population.
• Individualization of MMF dose by TDM based on MPA AUC is a way
for overcoming the problems of interpatient variability and time
dependent variation of the pharmacokinetics of MPA.
Transplantation Reviews 2011; 25:58-64
Quand faire le STP ?
A l’état d’équilibre des concentrations
Après 5 T1/2
Après une dose de charge
Dose de charge = Vd x Css
Quand faire du STP ?
STP et interaction médicamenteuse
Association d’un inhibiteur enzymatique
(CytP450)
Concentration
CsA (µg/l)
800
HAART =
Ténofovir + 3TC +
lopinavir/ritonavir
(400/100 mg)
400
0
500
Posologie
CsA (mg/j)
400
•
300
200
•
Réduction d’emblée de la
posologie de l’immunosuppresseur
(d’un facteur 2)
STP rapide (dans les 2 jours)
100
0
Vogel et al, Liver Transplantation 2004
Association d’un inducteur enzymatique
Efavirenz 600 mg
Zidovudine 300 mg x 2
Lamivudine 150 mg x 2
Tseng et al, N Eng J Med 2002; 16:505-506