"Treat to Target" dans la PR - B. Coustet - rhumatologie

29/04/2015
« TREAT TO TARGET* T2T»
DANS LA PR
Baptiste Coustet
* Traitement à la cible
Polyarthrite Rhumatoïde
• 1er rhumatisme inflammatoire
auto-immun
• 0,35% de la population en
France, 2 à 3 F / 1 H
• Tous les âges, âge moyen 50ans
• Handicap lié aux destructions
articulaires, aux poussées et
aux comorbidités
secondaires/traitements
• Risque cardio-vasculaire
• Infections
• Fragilité osseuse
• Cancers
• Directement corrélé au retard
d’initiation des traitements
1
29/04/2015
QUELLES PRS ?
Histoire naturelle de la phase maladie
Evolution radiographique de la PR
• Ce qui était connu : Van der Heijde 1995 J Rheumatol
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Sous DMARDs
DMARDs chez tous les patients, initiés en
moyenne à 18 mois du début
Plusieurs profils, sous sels d’or
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HYPOTHESE LOGIQUE
Traiter fort et rapidement pourrait éviter cette
progression
Naissance du concept de T2T
LE CONCEPT DE T2T
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29/04/2015
Le concept de « T2T » en diabétologie
Le concept de « T2T » en cardiologie
Lancet 2005; 366: 1267–78
Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90 056 participants
in 14 randomised trials of statins
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators*
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En rhumatologie
BASES POUR COMPRENDRE
LES ETUDES…
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Durée d’évolution
• eRA « early RA » : PR < 2 ans
• VERA « Very Early RA » : PR < 12 semaines
Activité : DAS28, Richie, DAS44
CDAI, SDAI
instant t
DAS28 : NAD(TJC)28, NAG(SJC)28, EVA(VAS) maladie et
VS(ESR)
DAS44 : indice de Ritchie/53, SJC44, VAS maladie patient et
ESR
CDAI : TJC28 + SJC28 + VAS malade + VAS médecin
SDAI : TJC28 + SJC28 + VAS malade + VAS médecin + CRP/10
DAS28
DAS44
CDAI
SDAI
Rémission
EULAR (REM)
< 2.6
<1,6
≤2.8
≤3.3
Activité faible
(LDA)
≤ 3.2
≤ 2.4
≤ 10
≤ 11
3.2<DAS≤5.1
2.4<DAS≤3.7
10<CDAI≤22
11<SDAI≤26
>5.1
>3.7
>22
>26
Activité modérée
(MDA)
Activité forte
(HDA)
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Réponses thérapeutiques
EULAR
• Selon DAS initial et ΔDAS
ACR
• Basée sur l’amélioration du
TJC68 ou SJC66 et
l’amélioration d’au moins 3/5
paramètres : VAS douleur,
VAS activité patient/médecin,
Fonction, ESR ou CRP
• Selon le pourcentage
d’amélioration
• ACR20
• ACR50
• ACR70
Evaluation structurale
Score de Sharp modifié vdH
Pincement (JSN)
Erosion
Pincement (JSN)
Pincement : de 0 à 4 soit max 120 aux mains et 48 aux
pieds
Erosion : de 0 à 5 soit max 150 aux mains et 120 aux pieds
Erosion
Total de 0 à 448
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Traitements
• Antirhumatismaux classiques : nbDMARDs
• Méthotrexate MTX
• Léflunomide
• Sulfasalazine SSZ
• Hydroxychloroquine HCQ
• Ciclosporine
• Minocycline
• Sels d’or
• ET… Corticoïdes parfois inclus comme nbDMARDs
• Biologiques : bDMARDs
2 ETUDES PRÉALABLES
IMPORTANTES
COBRA
FIN-RACo
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COBRA Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis
• PR récentes < 2ans en échec
d’AINS, naïves de DMARDs
(sauf HCQ) et Corticoïdes
• Randomisés en 2 groupes
• Combinaison : SSZ 2g +MTX 7,5 +
Pred 60mg diminué à 7,5mg en 6
sem puis arrêté progressivement
à S28 (moyenne 12mg/j). Arrêt
MTX à S40
• SSZ seule+Placebo
FIN-RACo
• PR < 2 ans actives naïves de DMARDs et
Cort récents
• Randomisées en 2 groupes
P=0.03
• Monothérapie : SSZ 2g ± Pred jusqu’à 10mg
puis selon clinique à M3 SSZ 3g ou
remplacement MTX 7,5 à 10mg ou autres
mono (Aza, HCQ, Or)
• Triple thérapie : SSZ 500mg+MTX
7,5mg+HCQ 300mg + Pred 5mg
• si réponse insuffisante à 3 mois : MTX à 10mg
et Pred 7,5mg puis ajustement SSZ 2g, MTX
15mg et Pred 10mg
• Si REM : arrêt progressif pred à M9 et MTX à
M18 en laissant SSZ 1g et HCQ 300mg
• Sur 2 ans
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LES ÉTUDES STRATÉGIQUES
T2T vs soins courants
Multicentrique Hollandaise
• PR « nécessitant des AINS »,
par ailleurs traitées (Mono)
• 6 mois
• Initiation de Celecoxib pour
tous à l’inclusion
• Randomisés en 2 groupes :
• 205 « DAS » : visite à S0, S4, S12
et S24
• Objectif de DAS28 en LDA
• 179 « Usual Care » : pas de
Modif. DMARD
recommandation
• Etude validant l’intérêt du
DAS28…du chemin parcouru…
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29/04/2015
TICORA Study TIght COntrol for RA
• PR < 5 ans, actives (DAS44>2.4)
• Ne devaient pas avoir reçues de
combinaison DMARD
• Salazo à l’inclusion
• Randomisées sur 18 mois
• 55 « intensif » : visite mensuelle
• Infiltration des articulations gonflées ou IM
• Protocole d’intensification à M3 si DAS44 > 2.4
• 55 « routine »
• Pas de DAS
• Choix libre de changer de monothérapie ou
bi/trithérapie et Infiltrations
TICORA 18 mois
Intensive
(52)
Routine
Monotherapy
35%
88%
Combined
DMARDs
- Triple
65%
12%
-52%
-4%
12
29/04/2015
LES ÉTUDES HYBRIDES
Design parallèle avec groupe « Stratégie
intensive »
TICORA 2
• PR < 5 ans actives (DAS28>5.1) naïves de DMARDs (hors
HCQ)
• Randomisés en 2 groupes : visite mensuelle DAS28 pour Ttt
• 49 Triple Therapy
• 47 Stratégie Step up
• Recueil aveugle trimestriel du
DAS28
• Infiltration des articulations
gonflées ou si DMARDs récent et
DAS ≥3.2 : Corticoïde IM
• Sauf 4 sem avant évaluation
trimestrielle
• Objectif DAS < 3.2 à chaque visite
sinon protocole
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29/04/2015
TICORA 2
Table 2. Percentage of patients in whom response had been
achieved at the 12-month assessment*
Step-up
therapy
(n 47)
Parallel
triple
therapy
(n
49)
OR (95% CI )
60
45
77
60
30
41
33
76
51
20
0.47 (0.2, 1.1)
0.6 (0.3, 1.4)
0.9 (0.3, 1.6)
0.7 (0.3, 1.6)
0.6 (0.2, 1.5)
EU LA R good response
EU LA R remission
A CR20
A CR50
A CR70
Aucune différence sur
tous les paramètres
Résultats similaires à
une biothérapie
TEAR Treatment of Early Aggressive RA trial
• PR < 3 ans actives (au
•
•
•
•
moins 4 AD ou AG)
CT autorisé à <10mg et
stable depuis 2 mois, AINS
stables depuis 1 sem
DMARDs autorisés si < 2
mois. Pas de biologiques
MTX pour tous augmenté
progressivement à 20mg ou
diminué si NAD et NAG=0 à
S12
Objectif LDA, Step-up à S24
• 4 groupes randomisés avec
placebos
• Initial Eta : MTX+ETA50mg
• Initial Triple Therapy MTX-SSZ-
HCQ : SSZ 1g puis 2g à S6, HCQ 400mg
• Step-up Eta : MTX à MTX+ETA si
non LDA à S24
• Step-up Triple : MTX à Triple
Therapy…
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TEAR
*
• S24 : LDA chez (*)
• 28% MTX seul (Step-up)
• 41% Initial ETA
• 43% Initial Triple
• Puis disparition des
différences après Stepup dès S36
• 52.9 à 59% REM, p=NS
• Pas de différence
Corticothérapie
TEAR
Pas de différence significative entre Baseline et 2 ans entre les 4 groupes
Groupes ayant reçu ETA (initial ou Step-up) vs Triple : ΔSharp 0.64 vs 1.69 P=0.047
Différence NS après « pondération » d’un patient du groupe Triple
ayant eu un Δsharp de 78.5
P=NS
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29/04/2015
Autres schémas : Dérivées de COBRA et dérivés : eRA
BeSt study Behandel-Strategieën « Treatment
strategies »
• PR < 2 ans actives, sans
DMARDs (sauf HCQ)
• Randomisation
multicentrique en 4
groupes
• Visite trimestrielle
• Cible DAS44 ≤ LDA 2.4
• Non obtenue : step-up
• Obtenue 6 mois : step-
down
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29/04/2015
BeSt
Succès : sevrage Pred et IFX, dose
d’entretien DMARDs. A 3 ans, si REM > 6
mois, arrêt DMARDs
BeSt
A 5 ans : 25%, 21%, 45% et 65% (Gr 1 à 4)
n’ont pas eu besoin de 2ème option
Gr 4 : 50% ont arrêté durablement IFX.
19% ont poursuivi
Gr 2 : 21% début IFX dont 11% poursuivi
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29/04/2015
BeSt : résultats cliniques
A 5 ans, quelque soit le
groupe, 82% LDA, 48% REM
et 14% sans DMARDs (durée
médiane 23 mois)
BeSt : Progression radiographique
Vs Gr 1 et 2
Progression radio comparable de 2 à 5 ans
Moins d’érosions (et meilleur HAQ) si REM vs LDA à 5
ans
Pas de progression pour 78% si REM > 1 an
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29/04/2015
BeSt : Effets indésirables
PERSPECTIVES : LA
RÉMISSION
ÉCHOGRAPHIQUE ?
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29/04/2015
Rémission clinique vs échographique
En T2T : TaSER
Step-up DMARD /
Biologic Regimen
The TaSER Study
James Dale, Anne Stirling
Iain McInnes, Duncan Porter
RA or CCP positive UA
DAS44 > 2.4
Symptom duration < 12 months
DMARD naive
Clinical
Group
Targeting Synovitis in Early Rheumatoid Arthritis
MSUS
Group
DAS28 similaire. Sharp ?
Autres études en cours.
Sur des non ERA ?
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29/04/2015
TRAITER PLUS TÔT ?
Faut il traiter encore plus tôt ?
• PR selon les critères ACR1987 et EULAR2010 avec au moins
2 synovites > 15j et < 1 an, avec DAS28 > 3.2
• Suivi prospectif sur 1 an, traitement selon protocole local
• Objectif sous DMARDs DAS28 REM / sous aTNF DAS28 LDA
• 3 mois MTX 15mg puis augmenté si nécessaire puis selon DAS :
combinaison DMARDs ou aTNF au libre choix
• 3 centres Italiens : 711 eRA sur 2,4 ans
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29/04/2015
VERA vs eRA > 3 mois :
- DMARDs à 1 an : 90.5% vs 74.4%
- aTNF à 1 an : 9.5% vs 25.6%
47.6% VERA en rémission, seulement
10% avec aTNF vs 32.2% nonVERA
ESPOIR et cohorte Leiden : ERA
• Suivi à 5 ans
• Analyse des PR en REM sans
DMARDs (dont Corticoïdes)
• 11.5% soit 85/738 Leiden
• 5.4% soit (29/533) ESPOIR
ESPOIR
Leiden
• Fenêtre d’opportunité ?
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29/04/2015
OPERA OPtimised treatment algorithm in Early RA
ADA
• PR actives récentes < 6
mois, naïves de DMARDs
et Cort.
• Suivant CIMESTRA : 2
groupes randomisés
• 89 ADA : MTX 7.5 à 20mg sur
2 mois + ADA40mg
• 91 Placebo : MTX seul
• Infiltrations des AG aux
visites M1, 2, 3, 6, 9 et 12
• Si DAS > 3.2 : ajout SSZ 2g et
HCQ 200mg
Au delà du rhumatisme : la mortalité !!!
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29/04/2015
Les limites
Faible nombre relatif de patient
Augmentation « lente » des doses de DMARDs
Définition de la rémission et mesure continue de l’activité
Coûts : non si Triple thérapie avec infiltrations / Oui si
biologiques
• Observance : plutôt bonne
• Problèmes en cas d’effet indésirable : arrêt des combinaisons et
switch ?
• Acceptation du traitement : la « vraie vie »
•
•
•
•
• Etudes non rhumatologiques : 35-60% des PR n’auraient pas de
prescription de DMARDs
fausses PR, formes légères, CI ou refus des
patients
• Si le patient se sent bien : refus d’intensifier malgré une maladie active
(77%)
• Accès intensif aux rhumatologues et maniabilité des traitements
pas si simple
CONCLUSION
• Traiter à la cible : LDA ou REMISSION
• Faisable et sans augmentation d’effets indésirables
• Intérêt au delà de la PR : mortalité
• Mieux quelque soit la stratégie pour les PR non récentes
• Step-Down permettant d’éviter les nombreux changements de DMARDs
observance améliorée
• Step-Down supérieur dans les PR très récentes
• Probable équivalence Triple Thérapie vs MTX+Biothérapie
• Intérêt de la corticothérapie initiale : Schéma COBRA 60mg sevré en 6 mois ?
• T2T échographique
• Probablement inutile pour les PR non récentes
• A valider mais séduisant pour les PR très récentes
• Mais mythe pour certains patients : aucun protocole ne permet
100% de rémission
• Identifier les facteurs de réponse à une molécule reste LE
CHALLENGE pour éviter de perdre du temps !
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29/04/2015
LE TEMPS, C’EST DE L’ARGENT !
LE TEMPS, C’EST DE L’EROSION !
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29/04/2015
La stratégie idéale ?
• L’URGENCE DIAGNOSTIQUE et THERAPEUTIQUE
• Voir RAPIDEMENT : des VERA
• 1ère consultation = prescription du bilan diagnostique et préthérapeutique
• Revoir sous 15 jours et initier un traitement « Step-Down »
• TRIPLE DMARDs à bonnes doses d’emblée ou MTX + Biothérapie
• Corticothérapie systémique schéma COBRA-light en décroissance rapide
• Infiltration cortisonée des articulations gonflées
• Suivi mensuel : cible = REMISSION ECHOGRAPHIQUE
• Adaptation des doses
• Infiltrations
• Obtention de la cible : Step-Down progressif
• Non-VERA : Moins strict
Merci
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29/04/2015
Quelle rémission ?
Recommandations ACR
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29/04/2015
Recommandations
EULAR
CAMERA Trial Computer Assisted Management in Early RA
• PR < 1 an, naïves de CT et DMARDs
• Randomisées sur 2 ans
• 151 Intensive strategy : visite mensuelle
• Protocole informatisé
• Objectif rémission : NAG 0, VS < 20, EVA < 2/10
• 148 Conventional strategy : visite trimestrielle
• Changement de posologie selon « opinion »
• Cortisone orale et infiltrations évitées
28
29/04/2015
CAMERA Trial
CAMERA Trial
Intensive
ACR50
ACR
50
1 an
ACR50
2 ans
Période
de REM
MTX à
2a
(mg)
Nécessité
d’une
infiltration
AE
Intensive
58%
46%
50%
16.1
27%
94%
Usual
43%
45%
37%
14
25%
87%
p
0.01
8
NS
0.03
0.008
NS
-
p=NS
Intensive
29
29/04/2015
CAMERA : confirmation des effets indésirables
• Davantage d’EI (95%
Intensif vs 90%
Conventionnel)
• Mais estimés bénins
Etude belge
• Step-Down COBRA :
• SSZ 2g+MTX 15mg+Cort
60mg
7.5mg sur 6 sem
puis arrêt sur 28 sem
• Randomisés à 40 sem
pour arrêt MTX ou SSZ
• Step-up : monothérapie
MTX, SSZ, HCQ ou Aza
• Visite à 4-6sem puis
/4mois avec DAS28 et
objectif REM ou LDA
• Moins de changement de
DMARDs dans le groupe Step
Down
• EI similaires
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29/04/2015
PR plus récentes : CIMESTRA Clinical Trial
CyclosporIne MEthotrexate STeroid in RA
• PR récentes < 6 mois, actives
• Naïves de DMARDs et Cortico
• 2 groupes randomisés :
• Combin : MTX 7.5mg + Ciclo 2.5mk
• MTX 7.5mg + placebo
• PAS DE Cortico systémique
• Visite /15 jours pendant 2 mois puis mensuelle
• Infiltrations des AG
• Si présence d’AG : augmentation MTX par pallier de 2.5mg / mois après S8
et Ciclo par pallier de 0.5mk/mois après S28
• A S68 : ajout HCQ 200mg/j
• De S76 à S104 : arrêt progressif Ciclo/Plac
• De 3 à 5 ans
• Si AG : poursuite Infiltrations
• Si ACR20 non atteint : Ajout SSZ puis si besoin aTNF
• Si REM au moins un an : arrêt progressif MTX puis HCQ
CIMESTRA : clinique
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29/04/2015
CIMESTRA
CIMESTRA : progression structurale
• Pas de différence entre
les groupes
• PR érosives : 63% T0 à
72% à 5 ans
• 47% non progresseurs
sur 5 ans
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