Modélisation de l’évolution et du traitement d’une tumeur cérébrale Benjamin RIBBA INRIA, ENS Lyon François DUCRAY Hospices civils de Lyon, Hôpital neurologique Modélisation du vivant • Traduire en langage mathématique le fonctionnement d’un système biologique complexe grâce à l’analyse de données expérimentales • Utiliser le modèle pour simuler le système, le comprendre, et pour suggérer des améliorations dans le traitement des patients atteints de cancer Tumeurs cérébrales • • Neuroépitéliales - Gliomes - Neuronale - ... Non neuroépithéliales - Méningées - Hématologiques - ... Gliomes Tumeurs méningées Autres 30% 20% 50% Présentation clinique • • • Définit neurologique Hypertension intra-crânienne Epilepsie scanner cérébral Gliomes bas grade • Les gliomes grade II (classification OMS) sont des tumeurs cérébrales infiltrantes qui touchent de jeunes adultes • Les deux étapes de la maladie: - Une première période où la tumeur grossit lentement (10 fois moins vite que pour les gliomes de haut grade) - Une deuxième étape, suite à une transformation anaplasique, où la tumeur grossit beaucoup plus vite; le pronostic fonctionnel et vital du patient est alors mis en danger Suivi des patients • Durant la première phase, les patients sont quasiment asymptomatiques • Pas de traitement • Suivi du patient par des examens réguliers d’imagerie pour contrôler la taille de la tumeur • Le diamètre moyen tumoral (DMT) est un bon marqueur de substitution Traitements • L’efficacité et le bon “timing” du traitement des gliomes de bas-grade est un sujet controversé • La chirurgie et la radiothérapie peuvent améliorer le pronostic • 30-60% des patients répondent aux chimiothérapies (Témodal® et PCV) Réponse prolongée • Chez les patients traités par Témodal, il arrive que la tumeur reprenne sa croissance dès l’arrêt du traitement • Mais pour la majorité des patients, la taille de la tumeur continue sa décroissance • Pour 40% des patients environ, cette décroissance continue au-delà d’un an après l’arrêt du traitement Un phénomène inexpliquée • Pour 60% des patients traités par l’autre régime chimiothérapeutique appelé PCV, la taille tumorale continue sa décroissance audelà de deux ans après l’arrêt du traitement ! • Doit-on continuer le traitement tant que la taille de la tumeur diminue? • Au contraire, doit-on jouer sur cet effet prolongé pour réduire la durée du traitement? • Quel est le mécanisme biologique de ce phénomène? Les données Hôpital neurologique Pierre Wertheimer, Lyon Patients • Données de 21 patients suivis et soignés à l’hôpital Pierre Wertheimer de Lyon et au Centre Léon Bérard • Entre 1994 et 2005 Traitement • Chimiothérapie première par PCV • Un cycle toutes les 6 semaines (maximum 6 cycles) - Procarbazine à 60 mg/m2 tous les jours de J8 à J21 - CCNU à 110 mg/m2 au jour 8 Vincristine à 1,4 mg/m2 aux jours J8 et J29 • Avant le début du traitement, les patients ont deux examens IRM • Puis, au minimum 4 autres IRM après le début du traitement • Estimation du volume de la tumeur à partir des images imprimées (D1×D1×D3/2) • Utilisation du diamètre tumoral moyen (DTM = (2×V)1/3) Statistiques • 21 patients F=13 (62%), H=8 • 47 ans = médiane de l’âge des patients lors du début du traitement • 67 mm = médiane DTM lors du début du traitement • 3,8 ans = en moyenne le temps entre le diagnostic et le début du traitement Patient 1 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 2 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 3 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 4 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 5 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 6 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 7 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 8 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 9 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 10 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 11 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 12 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 13 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 14 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 15 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 16 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 17 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 18 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 19 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 20 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 21 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Temps 0 = temps du début du traitement DTM (mm) Réduction maximale Temps de décroissance Croissance avant PCV temps (mois) Croissance après PCV • 25% = réduction maximale DTM (médiane) • 0,58 mm/mois = croissance avant traitement • 0,57 mm/mois = croissance après traitement • 22,5 mois = temps de décroissance • Forte variabilité de ces caractéristiques r = 0.79 p = 0.004 Croissance après PCV *11 valeurs manquantes - 8 valeurs manquantes pour le groupe “avant PCV” ✝ 17 Croissance avant PCV 4 Technique Kaplan-Meier • 7 évènements (décès) (1/3) Intervalle Années Sujets Evénements Censurés Survie dans l’intervalle Survie cumulée 1 0 - 4.7 21 1 0 0.952 0.952 2 4.7 - 5.34 20 1 2 0.950 0.904 3 5.34 - 7.10 17 1 3 0.941 0.851 4 7.10 - 7.24 13 1 0 0.923 0.78 5 7.24 - 7.34 12 1 0 0.917 0.720 6 7.34 - 8.07 11 1 0 0.909 0.654 7 8.07 - 8.29 10 1 0 0.9 0.589 8 8.29 - 20.06 9 0 9 1 0.589 Survie Courbe de survie > 70% Temps (années) Croissance avant PCV Croissance après PCV mm/months mm/months Réduction maximale DTM Réduction maximale DTM 8 mm/an 8 mm/an * (p=0.015) vivant décédé vivant décédé vivant décédé • Influence de la croissance du DTM sur la survie (Johan Pallud, Hôpital de la PitiéSalpêtrière) Critères de MacDonald • Complete response (CR): complete disappearance of all enhancing measurable and non-measurable disease sustained for at least 4 weeks. There must be no new lesions and the patient must be clinically stable or improved and not on any cortico- steroids other than those used for adrenal replacement. • Partial response (PR): ≥50% decrease, compared with baseline, in the sum of products of perpendicular diameters of all measurable enhancing lesions sustained for at least 4 weeks. There must be no new lesions, the patient must be clinically stable or improved, and on stable or reduced doses of corticosteroids. • Minor response (MR): ≥25% decrease, compared with baseline, in the sum of products of perpendicular diameters of all measurable enhancing lesions sustained for at least 4 weeks. There must be no new lesions, the patient must be clinically stable or improved, and on stable or reduced doses of corticosteroids. • Progressive disease (PD): ≥ 25% increase in the sum of the products of perpendicular diameters of enhancing lesions, the appearance of any new lesions, or clinical deterioration • Stable disease (SD): patients who do not qualify for complete or partial response, or progression, and are stable clinically Facteurs de risques • Identification des prédicteurs de la survie parmi les facteurs de risques • Modèle de Cox Modèle de Cox Significant (p < 0.05) Best response to treatment (PR,MR,SD) Non significant SEX AGEDG NBIRM MTDINIT MTDPCV DIAG CODEL NBCURES POSTRADIO ANAPL GROWTH PREPCV GROWTH MACDO MACDO AFTER 1 2 PCV exp(β) ≈ 0.8 p = 0.02 Diagnosis May be due to missing values > 8 mm/years Tumor baseline Tumor baseline at treatment start Missing values Evolution to HGG exp(β) ≈ 10 p = 0.03 exp(β) ≈ 7 p = 0.01 Ever p = 0.53 At the end of PCV p = 0.18 Modélisation mathématique • Pour la clinique, une étude de modélisation a pour but : - d’ajuster les différents paramètres du modèle pour décrire au mieux les données - de donner une interprétation biologique des paramètres - de leur donner si possible un intérêt clinique d’utiliser le modèle pour réaliser des simulations de différents scénarios thérapeutiques • Mandonnet el al. Computational modeling of the WHO grade II gliomas dynamics: principles and applications to management paradigm. Neurosurg Rev (2008); 31:262-269 • Pallud et al. Prognostic value of initial magnetic resonance imaging growth rates for WHO grade II gliomas. Ann Neurol (2006); 60:380-383 • Tracqui et al. A mathematical model of glioma growth: The effect of chemotherapy on spatial temporal growth. Cell Prolif (1995); 28:17-31 • Swansson et al. Virtual and real brain tumors: using a mathematical modeling to quantify glioma growth and invasion. J Neurol Sci (2003); 216:1-10 • Il est reconnu que l’extension des tumeurs cérébrale est gouvernée par deux phénomènes cellulaires: - la prolifération la migration • 1995, modèle de P. Tracqui et collègues: Proliferation Migration ≈ diffusion passive (mouvement Brownien) Aspect pratique • Le diamètre évolue de façon linéaire en temps (onde progressive) • La combinaison des deux paramèters régule à la fois la vitesse et la raideur du front Hypothèses • • • Les GBG sont constitués par deux types de cellules: - des cellules en prolifération, sensible au traitement - des cellules quiescentes, résistantes au traitement Les cellules qui prolifèrent peuvent donner naissance à des cellules quiescentes Les cellules quiescentes ont une durée de vie limitée 2 Growth rate of proliferating cells is higher than apoptotic rate of non-proliferating cells DTM (mm) 1 Chemotherapy acts by producing a durable inhibition of proliferating population 3 Growth rate of proliferating cells is higher than apoptotic rate of non-proliferating cells Temps (mois) • On écrit le modèle avec des équations différentielles ordinaires • Les variables du système sont: • concentration de la chimiothérapie PCV (C) quantité de cellules proliférantes (P) quantité de cellules quiescentes (Q) La somme P+Q est comparée aux valeurs de DTM pour les 21 patients Concentration PCV Transfer to nonproliferative Cellules proliférantes Proliferation term Cellules quiescentes Apoptotic term Treatment effect Structural part Statistical part E = f(param,t) inter-individual variability Residual variability Modèle à effets-mixtes Model parameters Structural model Number of individuals Error model Model parameters Mean value Inter-individual variability Full set of parameters Evaluation du modèle • Validation interne • Précision des estimations • Prédictions individuelles et observations • Analyse des résidus • ... Model individual predictions Prédictions individuelles Observations Parameter (unit) Description Mean value (SE%) IAV (SE%) η-shrinkage (%) P0 (mm) Initial proliferating tumor tissue 5.53 (32) 95 (18) 3 Q0 (mm) Initial non-proliferating tumor tissue 43.8 (8) 57 (15) -1 KDE (month-1) Drug virtual elimination rate 0.18 (32) 71 (-) 19 λP (month-1) Growth rate of proliferating cells 0.78 (22) 51 (36) 18 K (mm) Fixed carrying capacity 33.4 (27) 72 (19) 28 Transfert rate from proliferating to nonproliferating tissue 0.06 (32) 102 (15) 16 Treatment efficacy parameter ≡ P cells sensitivity to treatment 1.76 (30) 82 (16) 20 Decay rate of nonproliferating tissue 3.67⋅10-3 (27) 94 (19) 11 kPQ (month-1) γ (ud -1) δQ (month -1) Patient 2 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 3 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 5 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 7 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 9 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 11 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 15 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 16 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Patient 18 DTM (mm) Temps 0 = temps du début du traitement temps (mois) Simulations • En analysant les profils individuels, on trouve deux cas de figure: - la tumeur reprend sa croissance rapidement après l’arrêt du traitement (≈20 mois après l’arrêt) - la décroissance du DTM se poursuit longtemps après l’arrêt du traitement (> 40 mois) • Quels sont les paramètres du modèles qui régulent cet effet de retardement? - kPQ: taux de transfert du compartiment proliférant au compartiment quiescent - γ: efficacité du traitement ≡ sensibilité des cellules proliférantes au PCV - δQ: taux d’apoptose des cellules quiescentes ×2 kPQ = 0.03; γ = 1.34 ; δQ = 5.4e-3 ×2.6 ×1.1 kPQ = 0.06; γ = 3.55 ; δQ = 6e-3 ID3 DTM DTM ID2 Temps SHORT TIME TO RELAPSE Temps LONG TIME TO RELAPSE ×2 P P Q Q ID2 ×1.1 kPQ = 0.06; γ = 3.55 ; δQ = 6e-3 DTM (mm) DTM (mm) kPQ = 0.03; γ = 1.34 ; δQ = 5.4e-3 ×2.6 ID3 TRAITEMENT SOUS-OPTIMAL Temps (mois) Treatment starts Treatment end Time (mois) Treatment starts Treatment end Patient 2 Temps 0 = temps du début du traitement DTM (mm) 6 cycles: one every 2 months temps (mois) Patient 2 Temps 0 = temps du début du traitement 6 cycles: one every 2 months DTM (mm) 6 cycles: one every 9 months > 1.5 years temps (mois) Patient 3 Temps 0 = temps du début du traitement DTM (mm) 6 cycles: one every 2 months temps (mois) Patient 3 Temps 0 = temps du début du traitement 6 cycles: one every 2 months DTM (mm) 6 cycles: one every 9 months RED. MAX 37% 42% ≈ 2 years temps (mois) Patient 15 Temps 0 = temps du début du traitement DTM (mm) 5 cycles: one every 2 months temps (mois) Patient 15 Temps 0 = temps du début du traitement 5 cycles: one every 2 months DTM (mm) 5 cycles: one every 9 months RED. MAX 42% 55% ≈ 2 years temps (mois) Temps 0 = temps du début du traitement PATIENT 3 2 cycles ≡ +3% RED. MAX 6 cycles: one every 2 months 2 cycles ≡ +1.5 years DTM (mm) 12 cycles: one every 9 months RED. MAX 37% 56% ≈ 7.5 years temps (mois) Conséquence • Le modèle, développé sur la base des données expérimentales, permet de décrire de façon correcte l’évolution de la taille tumorale chez les 21 patients • L’analyse de la “mécanique” du modèle permet de tenter une explication de la réponse prolongée au traitement • Ceci conduit à utiliser ces résultats pour suggérer une modification du protocole thérapeutique • Le patient reçoit uniquement 3 des 6 cycles de traitements prévus • La taille de la tumeur est alors contrôlée tous les 3 mois pendant 9 mois - si la croissance repart durant ces 9 mois, administrer les 3 cycles restant selon le protocole habituel - si la croissance ne reprend pas après les 9 mois, administrer mes 3 cycles restants tous les 3 mois Epilogue • Nous sommes encore loin de pouvoir impacter la pratique clinique • Il faudra apporter encore de nombreuses “garanties” aux cliniciens • Notamment, tester la méthode sur une série plus large où les patients sont traités par Témodal® • Pas à pas, en limitant les risques, nous espérons pouvoir jouer un rôle demain dans l’amélioration des soins des patients... (à suivre) Remerciements • Emmanuel Grenier (INRIA, ENS Lyon) • Michel Tod (Hôpital Croix-Rousse et UCBL) • Branka Bernard (projet ETOILE) • Gilles Freyer (Hôpital Lyon-Sud)