Avant-propos : Épidémiologie et histoire naturelle de l`infection

Avant-propos
Dossier thématique
D ossier thématique
Épidémiologie et histoire naturelle
de l’infection chronique par le VHB
Epidemiology and natural history of chronic HBV infection
# S. Pol*
L’
infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est fréquente
puisqu’on estime à plus de 350 millions le nombre de
porteurs chroniques sur le globe : on distingue schématiquement des régions à forte prévalence de l’antigène HBs
(Afrique, Asie du Sud-Est), des régions à prévalence intermédiaire (Europe de l’Est, Afrique du Nord, Grèce, Japon) et des
régions à faible prévalence (Europe du Nord et États-Unis) où
respectivement 5 à 10 %, 2 à 5 % et moins de 2 % de la population générale est porteuse chronique de l’antigène HBs (1).
Une étude récente de l’Institut de veille sanitaire portant sur
plus de 15 000 assurés sociaux entre 18 et 80 ans suggère que la
fréquence du portage de l’antigène HBs est de 0,67 %, atteignant
1,1 % chez les hommes et 3 % chez les bénéficiaires de la CMU.
On estime ainsi qu’environ 300 000 Français ont une infection
chronique par le VHB et que la moitié de ces sujets ignore leur
infection. La transmission du VHB est principalement parentérale, sexuelle et materno-fœtale. Dans les zones de forte endémie,
la contamination est de type verticale (Asie) ou horizontale
en période périnatale (Afrique). Des progrès majeurs ont été
faits ces dernières années pour la prise en charge de l’hépatite
B. Certes, la vaccination des nouveau-nés et des enfants reste
gravement insuffisante (moins de 30 % des enfants français sont
vaccinés contre plus de 80 % des enfants allemands et plus de
90 % des enfants américains). À l’inverse, les progrès virologiques (notamment l’amplification génomique quantitative ou le
génotypage) ont permis de mieux comprendre l’histoire naturelle
de l’infection par le VHB. Les progrès biologiques (Fibrotest®,
fibromètre) ou morphologiques (élastométrie par le FibroScan®)
dans l’évaluation non invasive de la fibrose permettent de déterminer la sévérité de la maladie hépatique et ainsi de mieux poser
les indications thérapeutiques. L’autorisation de mise sur le
marché de l’interféron pégylé ou des analogues nucléosidiques
(lamivudine, prochainement entécavir) et nucléotidiques (adéfovir, ténofovir) a élargi le champ d’intervention et transformé
l’efficacité comme en attestent les bénéfices cliniques évidents
associés aux traitements des hépatopathies les plus sévères :
nous avons désormais le choix entre des traitements “courts”
(48 à 96 semaines d’interféron pégylé) ou “longs” (traitement de
durée indéfinie par un ou plusieurs analogues). La connaissance
* Unité d’hépatologie et Inserm U567, Hôpital Cochin-Necker, Paris.
174
de l’épidémiologie et de l’histoire naturelle de l’infection par le
VHB permet une définition dynamique de l’hépatopathie du
patient conduisant à un choix thérapeutique adapté.
PASSAGE À LA CHRONICITÉ DE L’INFECTION VIRALE B
Le problème principal de l’infection virale B est celui du portage
chronique de l’antigène HBs. Il survient dans 0,5 à 10 % des
cas chez l’adulte immunocompétent (2) [figure 1], mais plus
fréquemment chez les enfants infectés tôt dans la vie (jusqu’à
90 %) ou chez les immunodéprimés (30 à 100 %). En l’absence
de sérovaccination néonatale, plus de 70 % des enfants nés de
mères infectées développeront une infection chronique. Outre
l’âge et les situations d’immunosuppression patentes, des facteurs influençant le passage à la chronicité sont principalement
immunogénétiques, mais restent discutés. Des études comparatives ont montré que l’absence de passage à la chronicité était
associée à une forte réponse immune cellulaire dirigée contre
les antigènes HBc et HBe (3) avec un profil de type TH1 (4).
Le fait que le passage à la chronicité soit moins fréquent en cas
d’hépatite aiguë symptomatique renforce cette hypothèse.
Contage
90-95 %
70 % asymptomatique
Hépatite aiguë 30 % symptomatique
1 % fulminante TH
5-10 %
Guérison
AgHBs-, Anti-HBs+ et HBc+
Hépatite chronique
20 %
Carcinome
Cirrhose
hépatocellulaire 20 % (3-5 %/an)
Infection chronique AgHBs+
70 %
30 %
Portage inactif
Figure 1. Histoire naturelle de l’infection virale B.
INFECTION CHRONIQUE PAR LE VHB
L’infection chronique par le VHB est classiquement définie par
la persistance de l’AgHBs 6 mois après l’hépatite aiguë. Elle est
caractérisée par son polymorphisme de présentation incluant
le portage inactif de l’antigène HBs, les variations de la réplication virale au cours du temps alternant arrêts spontanés de la
multiplication virale et épisodes de réactivation (tableau), ou
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. IX - n° 4 - septembre 2006
une évolution possible vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (1), et ce, parfois malgré l’arrêt spontané durable
de la multiplication virale, voire une disparition de l’AgHBs et
parfois une apparition des anticorps anti-HBs.
Tableau. Principaux profils sérologiques et virologiques de l’histoire
naturelle de l’hépatite B.
ALAT AgHBs
Ac
Ac
Ac
AgHBe
ADN-VHB
anti-HBs
anti-HBe anti-HBc
Hépatite aiguë
&
+
-
+
-
+ (IgM)
+
Hépatite aiguë guérie
N
-
+
-
+
+ (IgG)
-
Porteur inactif AgHBs
N
+
-
-
+
+
-*
Hépatite chronique
(sauvage)
&
+
-
+
-
+
+
Hépatite chronique
(mutant)
&
+
-
-
+
+
+**
Cirrhose
&
+
-
+/-
+/-
+
+
Cirrhose inactive
N
+/-
+/-
-
+
+
-
* : négatif en hybridation standard, mais positif dans 90 % des cas par PCR.
** : réplication faible et fluctuante.
Portage inactif de l’antigène HBs
Environ un tiers des porteurs chroniques de l’AgHBs sont des
porteurs inactifs (antérieurement appelés porteurs sains) [5]. La
définition suppose l’absence de symptôme clinique, d’anomalie
biologique et d’infection associée par les virus de l’hépatite
delta (VHD) ou C (VHC) et la présence des anticorps anti-HBe
sériques. La détection de l’ADN viral par les nouvelles techniques d’amplification génomique est observée chez près de 90 %
des sujets, mais la charge virale est habituellement inférieure
à 100 000 copies virales/ml. La définition du portage inactif ne
préjuge pas de la situation histologique hépatique. La supériorité de cette nouvelle définition est qu’elle permet d’inclure
tous les patients sans préjuger, parfois à tort, de la cinétique
de leur infection virale et du retentissement hépatique de cette
infection au moment où le patient est vu en consultation. Ces
porteurs inactifs incluent :
Des anciens porteurs sains : la définition stricte du “portage
sain” de l’AgHBs impliquait les cinq caractéristiques suivantes :
l’absence de symptôme clinique ; l’absence d’anomalie biologique, et notamment une activité sérique des aminotransférases normale de façon répétée (au moins 2 dosages à 1 mois
d’intervalle) ; la présence des anticorps anti-HBe sériques et
l’absence de détection de l’ADN viral par les techniques usuelles
d’hybridation ; un foie histologiquement normal et l’absence de
détection de l’antigène HBc en immunohistochimie dans les
hépatocytes ; enfin, l’absence d’infection associée par le VHD
ou le VHC. S’il existe, du fait de l’existence d’une réplication
virale résiduelle détectable par PCR chez 90 % d’entre eux des
risques théoriques de réactivation, de surinfection delta ou de
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survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC), ceux-ci sont,
en pratique et en l’absence d’immunodépression, très faibles.
Des patients ayant une réplication intermittente avec un risque
d’aggravation au cours d’une réactivation virale.
Des patients ayant spontanément (ou avec un traitement
antiviral) arrêté leur réplication virale : pour les patients infectés
par un virus sauvage, une séroconversion HBe/anti-HBe est
survenue et la multiplication virale continue habituellement
de décroître pour se négativer.
Du fait de la difficulté de distinguer ces trois populations en
l’absence de donnée cinétique et par une seule mesure ponctuelle de la quantification virale B par PCR, il semble logique
de proposer une surveillance au moins annuelle de ces patients
par une biologie standard (transaminases, alphafœtoprotéine),
une PCR quantitative (pour évaluer les fluctuations de la charge
virale qui permettront de mieux classer les sujets dans ces trois
cadres), une échographie hépatique (dépistage précoce du CHC
lié à une cirrhose méconnue ou à l’hépatocarcinogenèse virale,
notamment par mutagenèse insertionnelle) et des tests non
invasifs de fibrose lors de la prise en charge initiale pour s’assurer
de l’absence de fibrose significative (6).
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Hépatite chronique
Environ deux tiers des patients porteurs de l’antigène HBs développeront des lésions d’hépatite chronique associant nécrose,
inflammation et fibrose. L’évolution naturelle de l’infection chronique par le VHB peut être schématisée en trois phases (7) :
La première phase d’ “immunotolérance”, de durée variable (quelques mois à plusieurs années), est marquée par une
multiplication active du virus, des transaminases normales et
l’absence de retentissement hépatique significatif. Durant cette
phase, l’infectiosité du malade est importante.
La deuxième phase de “rupture de tolérance” est marquée
par une multiplication active du virus, des transaminases anormales et un retentissement hépatique significatif avec hépatite
chronique active pouvant aboutir à la constitution de la cirrhose dans 10 à 20 % des cas (figure 2). Cette phase peut se
terminer par l’arrêt progressif et spontané de la multiplication
virale ; elle est parfois associée à une accentuation de la nécrose
hépatocytaire avec élévation transitoire des transaminases,
vraisemblablement due à la réponse immunitaire cytotoxique.
L’incidence annuelle de clairance de l’antigène HBe est d’environ
10 à 15 %. Les anticorps anti-HBe apparaissent dans 61 % des
cas. Les facteurs déterminant l’apparition de la séroconversion
sont inconnus. Les sujets présentant une séroconversion sont
plus âgés et ont une durée d’évolution de leur hépatite plus
longue (8). Après la séroconversion, une multiplication virale
résiduelle détectable par PCR est présente 6 à 12 mois après
l’épisode dans plus de 80 % des cas, expliquant une possible
réactivation ultérieure (9). La majorité des sujets ayant présenté
une séroconversion “e” va rester porteuse de l’AgHBs. L’arrêt
spontané de la multiplication virale coïncide souvent dans le
temps avec la constitution de la cirrhose (8). Ainsi, la survenue
d’une “exacerbation” biochimique et histologique au cours de
l’hépatite chronique peut être liée à différentes causes : arrêt
175
108
Charges virales élevées
Immunotolérance
107
106
Copies/ml
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105
104
103
2
10
10
Rupture de
tolérance
Charges virales intermédiaires
Immuno-élimination
Réactivation
Portage inactif
Arrêt
de
réplication
Charges virales indétectables
"Guérison ?"
Charges virales faibles
Infection
occulte
1
Figure 2. Définition “dynamique” des trois situations physiopathologiques observées au cours de l’infection virale B.
spontané de la multiplication virale (15 % par an), réactivation
virale B (15 % par an), surinfections virales – en particulier par
le VHD – aujourd’hui rares ou le VHC.
Au cours de la troisième phase d’ “inactivation”, le sujet peut
toujours être porteur chronique de l’antigène HBs, mais la
multiplication virale et sa conséquence, l’activité nécroticoinflammatoire hépatique, ont disparu. L’incidence annuelle de
séroconversion “s” définie par l’apparition de l’anticorps HBs
varie de 0 à 1 % selon les études (10) ; elle s’accompagne d’une
amélioration nette en termes d’activité histologique et d’une
disparition complète de la multiplication virale. Cette séroconversion “s” ne met pas totalement à l’abri des réactivations
ultérieures en cas d’apparition d’une immunosuppression ni
d’une survenue de CHC en cas de cirrhose constituée.
Cirrhose et carcinome hépatocellulaire
Cirrhose : la cirrhose est un évènement crucial dans l’histoire
naturelle de l’hépatite chronique B, car ses complications propres
d’hypertension portale et d’insuffisance hépatocellulaire sont
en grande partie responsables de la morbidité et de la mortalité
liées à cette infection (11). L’incidence annuelle de survenue de
la cirrhose varie de 1,3 à 5,9 % et dans les études transversales
sa prévalence est d’environ 20 %. On estime qu’elle survient
entre 20 à 30 ans après le contage. Le risque de survenue de
cirrhose est indépendamment associé à une activité histologique initiale importante, une multiplication virale persistante et
un âge avancé, ce dernier reflétant probablement la durée de
l’infection. L’évolution vers la cirrhose semble aussi associée à
l’existence de réactivations antérieures (10). Les autres facteurs
associés à une évolution vers une hépatopathie plus sévère sont
l’immunodépression, la surinfection virale par le VHD ou le
VHC et la présence de virus mutant pré-C, qui témoigne lui
aussi d’une infection de durée plus ancienne ayant permis la
sélection de ce mutant et l’extinction du virus sauvage associé
à la présence de l’AgHBe. Le rôle favorisant de l’alcool dans
la survenue d’une cirrhose chez des sujets ayant une hépatite
chronique B est indiscutable.
176
Carcinome hépatocellulaire : le CHC est le huitième cancer
par ordre de fréquence dans le monde et le plus fréquent dans
certaines régions d’Afrique et d’Asie. Il survient dans plus de
80 % des cas sur une cirrhose sous-jacente, le plus souvent chez
les sujets de sexe masculin. L’association entre les infections
par le virus de VHB et le CHC est suggérée par l’augmentation
d’incidence de ce cancer dans les zones d’endémie virale, par les
études cas-contrôles montrant que les sujets porteurs de l’antigène HBs ou des anticorps anti-HBc avaient plus fréquemment
un CHC que les patients sans marqueur viral, avec un risque
relatif de 10 à 300 dans les zones d’endémie. Enfin, les études
prospectives, notamment à Taïwan, et les modèles animaux
d’infections par les hepadnavirus (particulièrement le virus
de la marmotte), confirment l’association entre les infections
par le VHB et le CHC (12). Ce risque est lié non seulement à
la cirrhose, mais aussi à des effets directs du VHB incluant des
mécanismes de mutagenèse insertionnelle et de transactivation de gènes cellulaires par les protéines virales X et préS2/S.
Bien que les mécanismes d’hépatocarcinogenèse virale B soient
acquis, il est probable qu’ils interagissent avec d’autres facteurs
étiologiques : l’alcool, le virus de l’hépatite C ou la cirrhose ellemême (figure 3). Le risque relatif de survenue d’un CHC en cas
d’alcoolisme chronique est multiplié par 2,7. L’association entre
cirrhose (liée au VHB) et CHC rend compte de la nécessité d’un
dépistage précoce par l’échographie et le dosage d’alphafœtoprotéine tous les 4 mois en cas de cirrhose.
Morbidité et mortalité : à côté de l’hépatite aiguë et de sa
possible évolution fulminante, la morbidité et la mortalité liées
à l’infection du VHB sont principalement la conséquence de la
cirrhose et de ses complications. Dans une étude prospective
concernant 379 sujets ayant une hépatite chronique B dont
130 avaient une cirrhose, la survie à 5 ans sans traitement était
respectivement de 97, 86 et 55 % en cas d’hépatite chronique
persistante, d’hépatite chronique active et de cirrhose à l’inclusion. En cas de cirrhose constituée, la survie à 5 ans varie
de 52 à 82 % (11) et est étroitement liée à des complications.
Quatre-vingts pour cent des décès chez le cirrhotique sont
directement liés à l’insuffisance hépatique, à l’hypertension
portale et au CHC. La survenue de réactivation au cours de la
Hépatite chronique Facteurs de croissance (IGF-II)
Oncogènes
et cirrhose
Réarrangements chromosomiques
VHB
Action directe
1. Mutagenèse par insertion
VHB
CHC
ADN cellulaire
2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration
3. Transactivation PréS2/S délétés
Protéine X
du VHB
Protéine X
ADN cellulaire
Figure 3. Hépatocarcinogenèse virale B.
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cirrhose favorise l’apparition de complications. L’existence d’une
séroconversion antérieure (en l’absence de cirrhose décompensée concomitante) est un facteur de bon pronostic. Il est estimé
que parmi les 350 millions porteurs chroniques de l’antigène
HBs, 13 % des femmes et 40 % des hommes mourront d’une
maladie hépatique liée au VHB, soit plus de 1 200 000 décès par
an. Cela justifie le développement des traitements pour limiter
la multiplication virale et inactiver la maladie hépatique.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Wright TL, Lau JYN. Clinical aspects of hepatitis B virus infection. Lancet
1993;342:1340.
2. Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH et al. Natural history of
acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology 1987;92:1844-50.
3. Ferrari C, Penna A, Bertoletti A et al. Cellular immune response to hepatitis
B virus-encoded antigens in acute and chronic hepatitis B virus infection. J Immunol 1990;145:3442-9.
CONCLUSION
4. Penna A, Del Prete G et al. Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepa-
L’infection virale B pose donc, du fait de son évolution potentielle
vers la cirrhose et le CHC, un problème majeur de santé publique, particulièrement dans les pays en voie de développement qui
sont souvent des zones de haute endémie pour cette infection.
Cela rend nécessaires l’intensification et l’universalisation de
la vaccination.
L’histoire naturelle de l’hépatite B est caractérisée par la diversité des profils clinico-virologiques allant du portage inactif,
voire sain, à la cirrhose compliquée de CHC. Environ 20 % des
patients porteurs chroniques de l’antigène HBs évolueront vers
la cirrhose avec, alors, une incidence annuelle du CHC de l’ordre
de 3 à 5 %. À côté des facteurs épidémiologiques, les principaux
paramètres modifiant l’histoire naturelle de l’infection B sont
l’immunosuppression et les cofacteurs incluant l’infection associée par le VHD et la surconsommation d’alcool. Son évolution
peut être marquée par les modifications parfois bruyantes de
la réplication virale avec l’existence d’arrêts spontanés de la
multiplication virale et de réactivations. Cette diversité rend
compte de la physiopathogénie de cette infection résultant de
l’interaction hôte-virus, mais aussi de la complexité de ce virus
(intégration, mutation, réplication résiduelle).
N
titis B virus nucleocapsid-specific T cells in acute self-limited hepatitis B. Hepatology 1997;25:1022-6.
Dossier thématique
D ossier thématique
5. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000 summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.
6. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V et al. Prediction of liver histological
lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol
2003;39:222-30.
7. Chu CM, Karayiannis P, Fowler MJF et al. Natural history of chronic hepatitis
B virus infection in Taiwan: studies of hepatitis B virus DNA in serum. Hepatology 1985;5:431-4.
8. Realdi G, Alberti A, Rugge M et al. Seroconversion from hepatitis B e antigen to
anti-HBe in chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1980;79:195-9.
9. Loriot MA, Marcellin P, Bismuth E et al. Demonstration of hepatitis B virus DNA by polymerase chain reaction in the serum and the liver after spontaneous or therapeutically induced HBeAg to anti-HBe or HBsAg to anti-HBs
seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1992;15:32-6.
10. Niederau K, Heintges T, Lange S et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med
1996;334:1422-7.
11. Weisberg JI, Andress LL, Smith CI et al. Survival in chronic hepatitis B. Ann
Intern med 1984;101:613-6.
12. Beasley RP, Lin CC, Hwang LY, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus: a prospective study of 22.707 men in Taiwan. Lancet 1981;1129-33.
BLOC-NOTES
XXXVIe Journée
d’hépatologie de Montpellier
Vendredi 13 octobre 2006
à l’UPM (Unité pédagogique médicale)
Contact : Mme Cammal
Service de médecine interne E - hôpital
Saint-Éloi - 34295 Montpellier Cedex 5 Tél. : 04 67 02 88 14 - Fax : 04 67 66 07 69 E-mail : [email protected]
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