Lésions d`ischémie-reperfusion rénale en
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ATTRIBUTIONS DES ALLOCATIONS DE RECHERCHE 2012-2013 [ Titre du sujet proposé ………………………………………………………………………………………………… Lésions d’ischémie-reperfusion rénale en transplantation : Modélisation par Agents des effets de l’Oxygénation et de la Température sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l’inflammation et de la fibrose - Conséquences fonctionnelles ………………………………………………………………………………………………… Laboratoire d’accueil : INSERM unité de recherche U1082 IRTOMIT (Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes – Mécanismes et Innovations Thérapeutiques) Directeur de thèse Taux global d’encadrement de thèses : 0 % Dr P. Hannaert, HDR au 1er octobre 2011 Co-Directeur de thèse … nil … Taux global d’encadrement de thèses : -- % au 1er octobre 2011 Résumé du sujet: Face au coût humain et économique de la dialyse, la transplantation est la thérapie de choix en cas d’insuffisance rénale terminale. Mais l’explosion des besoins et l’utilisation croissante de donneurs à critères élargis (âgés, pathologiques,..) entraîne dysfonctions et pertes accrues de greffons. La séquence d’ischémie-reperfusion (IR), événement inévitable de la séquence prélèvement-conservationtransplantation, est (avec la réponse immunitaire) un élément majeur qui induit dérèglements structuraux et fonctionnels, auxquels cellules et tissus, via ajustements métaboliques, expression génique, réparation tissulaire,... parviennent ou non à s’adapter (ex. selon l’ampleur et la nature des stress imposés et selon l’état initial du rein). Parmi les multiples facteurs de la réponse cellulaire-tissulaire rénale à la séquence IR, l’hypoxie-réoxygénation et le stress hypothermique (ex. durant la conservation) jouent des rôles essentiels. L’U1082 contribue activement à la caractérisation de ces processus, au plan cellulaire comme au plan histologique et fonctionnel (avec, entre autres, un modèle chirurgical, pré-clinique de tranplantation chez le Porc Large White). Elle accumule des données depuis le niveau moléculaire/cellulaire jusqu’aux niveaux pré-clinique et clinique, en conservation-transplantation/influence de l’IR et de la température. Les processus de réponse et d’adaptation (réussie ou non) impliquent toujours et de façon dynamique une composante inflammatoire (vasculaire, tissulaire), voire une composante fibrogénique, dans lesquelles (avec les cellules parenchymateuses) le stress oxydatif et le système immunitaire (inné et adaptatif) apparaissent centraux. La dysfonction du greffon est corrélée (variablement) au statut dysoxique, inflammatoire ou fibrotique du tissu rénal : par exemple, les études chez l’animal montrent que l‘hypoxie associée à l’insuffisance précède la fibrose. L’étiologie et la physiopathologie de ces évènements complexes et intriqués est très étudiée: une manne d’informations, quantitatives et qualitatives, est à disposition des pathologistes, pharmacologues et cliniciens. Malgré cela, il reste difficile de mettre au point et de proposer un traitement spécifique, efficace de l’inflammation rénale ou de la fibrose rénale, alors que plusieurs pistes semblent pertinentes a priori (anti-coagulation, transporteurs d’oxygène, néoangiogénèse, anti-inflammatoires et/ou anti-fibrose, machine de perfusion, solutions de préservation...). La modélisation mathématique représente une réponse reconnue et efficace à la complexité et à la quantité d’information. La modélisation par Agents est particulièrement bien adaptée aux systèmes hétérogènes, présentant des acteurs discrets (non-continus), ainsi que des composantes non-déterministes. Le projet présenté ici propose de développer de façon progressive et rationnelle un modèle réaliste (physiologically-based) des lésions d’IR et d’hypothermie au niveau cellulaire-tissulaire rénal. Adossée en première intention aux donnée produites par notre laboratoire, l’approche in silico que nous proposons ici (Modélisation par Agents) permettra d’intégrer, de façon quantitative, la dynamique des processus et acteurs clefs, inflammatoires et fibrogéniques rénaux. Dès lors qu'une première version stabilisée du modèle aura été paramétrée, puis validée, il sera Ecole Doctorale Sciences pour l’Environnement Gay Lussac 4 rue Michel Brunet – Bât B27 Chimie – BP 633 – 86022 Poitiers cedex : 33 (0)5 49 45 35 88 - fax: 33 (0)5 49 45 35 80 http://gaylussac.ed.univ-poitiers.fr ou [email protected] ATTRIBUTIONS DES ALLOCATIONS DE RECHERCHE [ 2012-2013 possible (i) d'évaluer/explorer des hypothèses mécanistiques, étiologiques ou pharmacologiques (anti-inflammatoires, antioxydants ; voies des TLRs, du TNF-alpha...), (ii) d’opérer le couplage avec la fonction rénale (filtration,..), voire ses conséquences cardiovasculaires (pression artérielle, natriurèse ; ceci sera fait par et en collaboration directe avec S.R. Thomas, modélisateur rénal qui dispose d’un modèle néphro-vasculaire (6 néphrons), spatial, mis en place avec R. Moss). A plus long terme, le modèle, nécessairement en évolution, permettra de prendre en considération les diverses sources de variabilité, individuelles et génétiques (dont la réponse immunitaire de "rejet" au non-soi), de les confronter à la réalité pharmacologique et clinique, puis le cas échéant de les exploiter en thérapeutique (interactions cardiovasculaires, facteurs aggravants, pharmacologie, polymorphismes). Signature du Responsable d’équipe Patrick Hannaert (ModTeam) Signature du Directeur de Laboratoire Thierry Hauet Ecole Doctorale Sciences pour l’Environnement Gay Lussac 4 rue Michel Brunet – Bât B27 Chimie – BP 633 – 86022 Poitiers cedex : 33 (0)5 49 45 35 88 - fax: 33 (0)5 49 45 35 80 http://gaylussac.ed.univ-poitiers.fr ou [email protected]
