Lymphomes de la zone marginale
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Hématologie 2007 ; 13 (5) : 324-7 Lymphomes de la zone marginale Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. L es lymphomes de la zone marginale (LZM) regroupent 3 entités, définies par le site initial d’envahissement néoplasique : le LZM extraganglionnaire développé à partir du tissu lymphoide associé aux muqueuses (MALT), le LZM splénique et le LZM ganglionnaire. Épidémiologie Les LZM représentent entre 5 à 17 % des lymphomes malins de l’adulte selon les séries rapportées. Le LZM du MALT est le plus fréquent des 3 entités, représentant 50 à 70 % des LZM et 7 à 8 % des lymphomes malins non Hodgkiniens (LNH). Les LZM spléniques et ganglionnaires sont moins fréquents. Ils représentent respectivement 20 et 10 % des LZM, et comptent pour moins de 1 % des LNH. De plus en plus d’arguments sont en faveur d’une association entre les LZM (MALT, splénique et ganglionnaire) et des stimulations antigéniques chroniques, soit par auto-antigènes, dans le cadre de maladies telles que la thydoidite de Hashimoto, le syndrome de Gougerot-Sjögren, et la pneumopathie intersticielle lymphoïde, soit par des pathogènes microbiens, tels que l’Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni, Chlamydhia psittaci et le virus de l’hépatite C (VHC). Diagnostic positif Le diagnostic initial de LZM repose obligatoirement, comme n’importe quel lymphome malin, sur une biopsie de la lésion révélatrice, ganglionnaire, extraganglionnaire (amygdale, peau, estomac, etc.) ou splénique, en vue d’un examen histologique. Pour les patients présentant un LZM splénique, l’hémogramme est généralement anormal avec une élévation du taux de lymphocytes supérieur à 5.109/L, associée ou non à une cytopénie. Parfois, les lymphocytes circulants sont anormaux cytologiquement et présentent un aspect particulier avec des villosités à leur surface (lymphocytes villeux) et un clone peut être identifié à l’immunophénotypage (CD5-, CD19+, IgM high, IgD low), L’examen cytologique de la moelle osseuse montre un envahissement médullaire par ces mêmes cellules dans 90 % des cas. L’examen cytologique et immunophénotypique de ces cellules va permettre le diagnostic de LZM splénique. La présence d’anomalies cytogénétiques caractéristiques (trisomie 3, anomalies du 7q...) vont confirmer le diagnostic. Lorsque ni le sang ni la moelle osseuse ne sont envahis, le diagnostic ne pourra être réalisé que sur l’examen histologique de la rate après splénectomie. 324 Le bilan d’extension à faire pour les LZM spléniques et ganglionnaires est identique à celui réalisé pour les lymphomes malins d’autre histologie avec la réalisation des examens suivants : – un scanner thoraco-abdomino-pelvien, le TEP-Scan étant optionnel ; – une biopsie médullaire ± myélogramme ; Hématologie, vol. 13, n° 5, septembre-octobre 2007 doi: 10.1684/hma.2007.0173 Bilan d’extension au diagnostic Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. – les examens biologiques comportant un hémogramme et le taux de LDH ; – les sérologies des hépatites B, C et VIH ; – un bilan d’auto-immunité avec la recherche d’un facteur rhumatoïde et d’une cryoglobuline, surtout en cas de positivité de la sérologie de l’hépatite C. Pour les lymphomes du MALT, ce bilan d’extension n’est pas standardisé, en particulier concernant le nombre de sites anatomiques à explorer. Un bilan d’extension préthérapeutique très complet comportant des examens invasifs pour évaluer l’exacte extension de la maladie n’est probablement pas nécessaire. La recherche d’agents infectieux est à effectuer en fonction de la topographie du lymphome : l’Helicobacter pylori dans les localisations digestives, Borrelia burgdorferi dans les localisations cutanées, Campylobacter jejuni dans les localisations jéjunales, Chlamydhia psittaci dans les localisations des annexes oculaires, et le virus de l’hépatite C (VHC) dans toutes les localisations. Le tableau 1 indique la stratégie qui peut être proposée. Stratégies thérapeutiques Le traitement des LZM n’est pas standardisé. Les conduites à tenir proposées ici pour les patients vus en première ligne sont des recommandations fondées sur les publications les plus récentes. Elles sont résumées dans la figure 1. Pour les patients porteurs d’un lymphome du MALT et malgré une littérature très abondante sur la physiopathologie des lymphomes du MALT, peu de publications ont été réalisées sur le traitement de ces patients. Le groupe international des lymphomes extraganglionnaires (IELSG) tente avec succès depuis une dizaine d’années de regrouper les médecins prenant en charge les lymphomes du MALT, et les premiers essais cliniques prospectifs commencent à être publiés. Pour les stades localisés, il y a de plus en plus d’arguments pour le choix d’une antibiothérapie seule comme traitement initial. Pour les lymphomes du MALT gastrique, l’éradication de l’H. pylori peut conduire à la régression complète du lymphome dans près de 80 % des cas, avec une médiane Tableau 1 Recommandations pour l’évaluation de l’extension des lymphomes du MALT au diagnostic Interrogatoire avec antécédents et histoire de la maladie Examen clinique complet Examens d’imagerie : - radiographie pulmonaire (postéro-antérieure) ; - scanner thoraco-abdomino-pelvien. Tests biologiques : - numération formule sanguine (avec examen cytologique) ; - taux LDH ; - taux de bêta-2-microglobuline ; - électrophorèse sérique et immunoélectrophorèse ; - fonctions rénale et hépatique ; - sérologie VIH ; - sérologie VHC ; - optionnel : taux d’albumine. Biopsie médullaire Examens à réaliser selon les symptômes présentés par le patient : - atteinte gastro-intestinale : • atteinte gastrique : endoscopie et écho-endoscopie ; H. pylori : recherche histologique systématique sur les biopsies, • atteinte intestinale : colonoscopie ; ± transit intestinal de l’intestin grêle ; pour une atteinte au niveau de l’intestin grêle recherche systématique de C. jejuni sur la biopsie envahie par PCR par hybridation in situ et/ou par immunohistochimie ; - atteintes non gastro-intestinales : • poumon : endoscopie + lavage, • ORL (glandes salivaires, amygdale, parotide) : examen ORL et échographie, • thyroïde: échographie/scanner du cou et hormones thyroïdiennes, • oculaire (conjonctive) : IRM et examens ophtalmologique; recherche de C. psittaci : PCR sur la biopsie envahie et sur les cellules mononuclées du sang, • peau : recherche de B. burgdorferi : PCR sur la biopsie envahie, • sein : scanner. Selon le traitement proposé au patient : - échocardiographie, - conservation de sperme. 325 Hématologie, vol. 13, n° 5, septembre-octobre 2007 Lymphome du MALT LZM splénique Lymphome du MALT dépendant de pathogènes microbiens Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. En cas d’infection par H. pylori*: Trithérapie : omeprazole, 20 mg + clarithromycine 500 x 2/j + amoxicilline 1g x 2/jour, pendant 14 jours Évaluation de la réponse à 2 et à 6 mois. En cas d’infection par C. psitacci Doxyxycline 100 mg/j pendant 3 sem En cas d’infection par B. burgdorferi Doxyxycline 100 mg/j ou amoxicilline pendant 3 sem. En cas d’infection par C. jejuni Érythromycine ou fluoroquinolone LZM ganglionnaire Lymphome du MALT indépendant de pathogènes microbiens Maladie localisée - Chirurgie sauf si gastrique - Monothérapie Rituximab : 375 mg/m2/sem x 4 Chlorambucil : 16 mg/m2/j, 5 j/m x 6 mo ou 6 mg/m2/j x 6-12 mo Cyclophosphamide : 10 mg/m2/j x 6-12 mo - Radiothérapie locale si résistance à la chimiothérapie - Splénectomie seule - En cas de contre-indications à la chirurgie, monochimiothérapie Rituximab : 375 mg/m2/sem x 4 Chlorambucil :16 mg/m2/d, 5 d/m x 6 mo ou 6 mg/m2/d x 6-12 mo Cyclophosphamide : 16 mg/m2/d x 6-12 mo Fludarabine : 30 mg/m2/mo x 6 mo Maladie disséminée - Monothérapie Rituximab : 375 mg/m2/sem x 4 Chlorambucil :16 mg/m2/d, 5 d/m x 6 mo ou 6 mg/m2/d x 6-12 mo Cyclophosphamide : 16 mg/m2/d x 6-12 mo Fludarabine : 30 mg/m2/mo x 6 mo En cas d’association avec le VHC Traitement antiviral par : pegIFNalpha2b (1,0 µg/kg/sem) + ribavirine (1 000-1 200 mg/j) - Polychimiothérapie R-CHOP/3 sem x 6 cycles R-FC/4 sem x 6 cycles Maladie disséminée avec critères de forte masse tumorale ou de transformation histologique - Polychimiothérapie + rituximab Présence de facteurs de mauvais pronostic (Taux de LDH élevé et/ou présence de B symptômes, ou présence de grandes cellules [20-50 %] à la biopsie ou si présence d’adénopathies absdominales) - Polychimiothérapie R-CHOP/3 sem x 6 cycles R-FC/4 sem x 6 cycles - Polychimiothérapie contenant des anthracyclines + rituximab : R-CHOP/3 sem x 6 à 8 cycles Figure 1. Recommandations pour le traitement des LZM. * Si pas d’infection à H. pylori, le traitement en première ligne peut être soit un traitement anti-HP soit une monochimiothérapie. j : jour ; sem : semaines ; mo : mois. 326 pour l’obtention de cette réponse d’environ 6 mois [1, 2]. Pour les lymphomes du MALT de l’intestin grêle, de la peau et des annexes oculaires, des réponses objectives ont été observées chez quelques patients après traitement antibiotique seul [3-5]. Mais il est encore impossible de savoir si cette éradication microbienne peut définitivement aboutir à la guérison du lymphome. Ainsi, pour les lymphomes du MALT gastrique, une monoclonalité B recherchée par PCR peut persister après disparition histologique du lymphome, suggérant que l’éradication d’H. pylori supprime mais n’éradique pas le clone lymphomateux [6]. La recherche d’anomalies cytogénétiques est conseillée car certaines, et en particulier la translocation t(11 ;18), sont associées à une résistance au traitement antibiotique. Aucun guide précis n’existe pour le traitement des lymphomes du MALT résistant au traitement antibiotique, ou pour les lymphomes non associés aux agents microbiens. Pour les stades localisés, le traitement local (radiothérapie ou chirurgie) va généralement permettre le contrôle de la maladie [7, 8]. Cependant, il est important de prendre en compte les complications respectives des différents traitements locaux pour les choix thérapeutiques, par exemple cataracte et irradiation orbitaire, troubles dyspeptiques et gastrectomie, etc., et de les comparer avec l’efficacité et la tolérance de traitements généraux (anticorps monoclonaux, chlorambucil, cyclophosmphamide, fludarabine, etc.). Pour les stades disséminés, la chimiothérapie par monochimiothérapie utilisant des agents alkylants (cyclophosphamide ou chlorambucil) ou de la fludarabine peut apporter un taux de rémission complète dans 75 % des cas [9]. Les polychimothérapies comportant des anthracyclines sont à réserver aux patients avec transformation histologique ou avec des critères de forte masse tumorale (par exemple, taux de LDH élevé, masse tumorale > 7 cm). Par ailleurs, il a été récemment montré que l’anticorps anti-CD20, le rituximab, peut apporter des taux de réponses autour de 75 % [10, 11], quel que soit le stade de la maladie – localisée ou disséminée – et pourrait avoir une place réelle dans la prise en charge des lymphomes du MALT. Pour les patients porteurs d’un lymphome de la zone marginale splénique, la stratégie thérapeutique commence par décider de la nécessité réelle de traiter le patient ou non. Si le patient est asymptomatique avec une splénomégalie minime, il peut être suivi sans traitement [12-15]. L’absence de traiteHématologie, vol. 13, n° 5, septembre-octobre 2007 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. ment n’influence pas l’évolution de la maladie et ces patients ont généralement une maladie stable pendant une dizaine d’années [13, 16]. Lorsqu’il existe une indication thérapeutique (splénomégalie symptomatique et/ou cytopénie), la splénectomie est le traitement de choix, même chez les patients âgés [14]. La chimiothérapie seule peut être proposée initialement chez des patients ayant des contre-indications à la chirurgie mais qui ont besoin d’être traités, ou pour des patients qui progressent après splénectomie. Les agents alkylants (chlorambucil ou cyclophosphamide) ou les analogues de purines (fludarabine) semblent efficaces alors que la 2-déoxycoformycine semble avoir moins d’intérêt [14, 17, 18]. Ces chimiothérapies sont parfois mal supportées d’un point de vue hématologique, surtout chez les patients cytopéniques avant traitement. Faite en adjuvant après splénectomie, elle va permettre d’augmenter le nombre de réponses complètes, mais elle n’a pas d’impact sur le risque de rechute et de transformation histologique, ni sur la survie, en comparaison aux patients qui ne reçoivent pas de chimiothérapie adjuvante [14]. Le rituximab peut apporter de très bonnes réponses chez des patients réfractaires à la chimiothérapie standard (expérience personnelle). La radiothérapie splénique à faible dose a été proposée chez les patients inopérables avec une hématopoïèse insuffisante. Une polychimiothérapie peut être proposée à cause de l’existence de mauvais facteurs pronostiques – taux de LDH élevé, présence de symptômes B – ou à cause de la présence de grandes cellules (> 20 %). Pour les patients infectés par le virus VHC, un traitement antiviral avec interféron-a seul ou une association interféron-a + ribavirine peuvent être proposés avec une réponse attendue tant sur la réduction de la lymphocytose que sur la splénomégalie [19]. Pour les patients porteurs d’un LZM ganglionnaire, les recommandations thérapeutiques sont difficiles à donner à cause du peu de données à notre disposition. Si la maladie est indolente avec une survie globale similaire à celle des LZM spléniques, la durée de la survie sans progression est courte. Et il est logique de proposer un traitement fondé sur une chimiothérapie comportant des anthracyclines telles que le CHOP, ou de type CHOP, associées à du rituximab [20]. Une intensification avec autogreffe de cellules souches peut être proposée aux patients jeunes avec un score IPI élevé. Cependant, aucune donnée n’a été rapportée pour valider cette stratégie. Dans de rares cas le traitement antiviral peut être efficace chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C. ■ RÉFÉRENCES 3. Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med 2004 ; 350 : 239-48. 4. Ferreri A, Guidoboni M, Ponzoni M, et al. Evidence for an association between Chlamydia psittaci and ocular adnexal lymphomas. J Natl Cancer Inst 2004 ; 96 : 586-94. 5. Roggero E, Zucca E, Mainetti C, et al. Eradication of Borrelia burgdorferi infection in primary marginal zone B-cell lymphoma of the skin. Hum Pathol 2000 ; 31 : 263-8. 6. Bertoni F, Conconi A, Capella C, et al. Molecular follow-up in gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas : early analysis of the LY03 cooperative trial. Blood 2002 ; 99 : 2541-4. 7. Tsang R, Gospodarowicz M, Pintilie M, et al. Stage I and II MALT lymphoma : results of treatment with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ; 50 : 1258-64. 8. 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