> ACTUALITÉS neurosciences > Behavioural Brain Research > European Journal of Neuroscience > Nature > NeuroImage > Neuron > Molecular psychiatry > Science > Trends in Neuroscience > Neurobiology of Learning and Memory > PNAS Effets fonctionnels de la stimulation électrique du cortex moteur dans un modèle primate de la maladie de Parkinson ACTUALITÉS neurosciences > X. Drouot*, B. Jarraya*, S. Palfi* > Drouot X, Oshino S, Jarraya B et al. Functional recovery in a primate model of Parkinson’s disease following motor cortex stimulation. Neuron 2004;44:769-78. L e traitement de la maladie de Parkinson consiste à suppléer la déplétion striatale en dopamine par la prise orale de son précurseur, la L-dopa, transformée en dopamine par la dopadécarboxylase cérébrale. Si ce traitement corrige remarquablement les symptômes au début de la maladie, des effets indésirables surviennent après 5 à 7 ans de traitement. Ces complications sont principalement des mouvements anormaux (dyskinésies) et des fluctuations motrices de l’effet de la L-dopa. Avec le temps, l’effet des prises de L-dopa s’estompe et les complications sont responsables d’un handicap compromettant sérieusement la qualité de vie des patients. Le traitement du stade avancé de la maladie de Parkinson repose actuellement sur des méthodes neurochirurgicales. Les techniques de stéréotaxie lésionnelle comme la pallidotomie sont efficaces sur les dyskinésies dopa-induites, mais présentent l’inconvénient de leur irréversibilité. Les techniques de stimulation électrique chronique à haute fréquence de cibles profondes s’affranchissent de cette contrainte. En particulier, * Service de neurologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil. la stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique améliore considérablement l’état moteur des patients. Toutefois, cette technique souffre de contraintes qui limitent son extension à grande échelle. L’implantation d’une électrode profonde requiert une équipe multidisciplinaire avec un neurochirurgien expérimenté en stéréotaxie, un neurologue spécialisé dans les mouvements anormaux et un électrophysiologiste qualifié disposant d’un matériel d’enregistrement fiable. Le coût matériel et horaire de telles interventions fait que celles-ci restent hors de portée des structures hospitalières de taille moyenne ; il en résulte un faible nombre annuel de patients opérés, avec, par conséquent, des listes d’attentes de plusieurs années. De nombreux arguments issus de la recherche expérimentale et clinique ont récemment montré l’implication fondamentale du cortex moteur primaire (M1) dans la physiopathologie des symptômes moteur de la maladie de Parkinson. Ainsi, les enregistrements unitaires du cortex moteur primaire ont montré une augmentation de la synchronisation neuronale au repos chez des primates rendus parkinsoniens par intoxication au MPTP (1). Des enregistrements comparables ont montré que l’augmentation de l’activité La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. X - n° 6 - juin 2006 23 > ACTUALITÉS neurosciences > Behavioural Brain Research > European Journal of Neuroscience > Nature > NeuroImage > Neuron > Molecular psychiatry > Science > Trends in Neuroscience > Neurobiology of Learning and Memory > PNAS des neurones de M1 précédant un mouvement était beaucoup moins ample et plus lente chez les primates parkinsoniens que chez les animaux contrôles (2). Des anomalies similaires ont été observées chez les patients à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) traduisant un défaut d’activité de M1. De plus, il a pu être observé, lors de la procédure d’implantation d’électrodes subthalamiques chez le parkinsonien, que la TMS réduisait l’hyperactivité pathologique de ce noyau, suggérant un effet bénéfique de la neuromodulation de M1. Enfin, la réduction importante de l’activité oscillatoire des neurones du noyau subthalamique par l’ablation partielle ou la désynchronisation du cortex moteur chez des rongeurs ayant une déplétion en dopamine nous a conduits à tester l’effet comportemental de la stimulation à haute fréquence du cortex moteur dans un modèle primate de la maladie (3). Après avoir disposé une électrode à quatre plots en regard du cortex moteur gauche, nous avons effectué une série d’injections de MPTP intramusculaires répétées et prolongées sur plusieurs mois ; nous avons ainsi obtenu une dégénérescence dopaminergique striatale progressive chez cinq babouins. Le processus neurodégénératif des neurones dopaminergiques a été régulièrement suivi par le biais d’examens mensuels par tomographie par émission de positons à la 18F-fluorodopa. Tout au long de la progression de la dégénérescence dopaminergique, nous avons également examiné les effets moteurs de la stimulation corticale en mesurant quantitativement les déplacements spontanés des animaux à l’aide d’un dispositif d’analyse automatisée des mouvements par enregistrement vidéo, lorsque la stimulation était allumée et éteinte. La mise en route du stimulateur (130 Hz) a entraîné 24 une augmentation significative (+ 50 %) de la distance parcourue spontanément en 30 minutes et de la vitesse de déplacement lorsque la stimulation était allumée par rapport à l’absence de stimulation. Cet effet bénéfique était d’autant plus marqué que la déplétion dopaminergique était prononcée. Afin d’explorer les mécanismes d’action de la stimulation corticale, nous avons réalisé une étude du métabolisme cérébral par tomographie par émission de positons au 18F-fluorodéoxyglucose en comparant les conditions avec et sans stimulation. Nous avons ainsi montré que la stimulation s’accompagnait d’une augmentation significative de l’activité métabolique de l’aire motrice supplémentaire ipsilatérale (figure). Enfin, nous avons complété notre étude en mesurant l’activité électrophysiologique des neurones du noyau subthalamique et du globus pallidus ipsi- et controlatéraux. Ainsi, durant la stimulation, la fréquence de décharge moyenne des neurones de ces deux noyaux diminuait significativement pour atteindre les valeurs normales enregistrées chez deux animaux contrôle sains. Cet effet était présent pendant la stimulation et se prolongeait sur une courte période de 4 à 5 minutes après interruption de la stimulation corticale. De plus, la stimulation a entraîné une diminution transitoire significative du nombre de neurones présentant une activité oscillatoire alors qu’aucun effet de la stimulation n’a été observé sur les neurones du noyau subthalamique et du globus pallidus chez les animaux contrôles sains. Ces résultats précliniques laissent donc envisager une nouvelle approche neurochirurgicale dans la maladie de Parkinson. Il reste néanmoins à confirmer les bénéfices potentiels d’une telle approche thérapeutique chez les patients atteints d’une forme évoluée de la maladie de La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. X - n° 6 - juin 2006 Parkinson dans le cadre d’un essai biomédical de phase I/II qui a lieu actuellement à l’hôpital Henri-Mondor. La place de la stimulation corticale reste donc à établir dans l’arsenal thérapeutique des formes évoluées de la maladie de Parkinson à la lumière de cet essai ■ biomédical. Figure. Effet de la stimulation corticale sur le métabolisme cérébral mesuré par TEP au FDG. Coupe axiale de la carte statistique superposée à une IRM normalisée de babouin. Les pixels de couleur sont ceux pour lesquels l’analyse statistique détecte une augmentation significative (p < 0,05) de la consommation de glucose en condition on par rapport à la condition off. Ces pixels se projettent en regard de l’aire motrice supplémentaire ainsi qu’en regard de la pars dorsalis du cortex cingulaire moteur. L’intersection des lignes bleues indique l’aire motrice supplémentaire. La flèche blanche indique la position du cortex moteur primaire stimulé. Références bibliographiques 1. Goldberg JA, Boraud T, Maraton S et al. Enhanced synchrony among primary motor cortex neurons in the 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridine primate model of Parkinson’s disease. J Neurosci 2002;22(11):4639-53. 2. Doudet DJ, Gross C, Arluison M, Bioulac B. Modifications of precentral cortex discharge and EMG activity in monkeys with MPTP-induced lesions of DA nigral neurons. Exp Brain Res 1990;80(1):177-88.