L’HORMONOTHÉRAPIE DU CANCER PROSTATIQUE : L’ANDROPAUSE POUR GUÉRIR… A. STAINIER 1, J. SALVADO-BESNIER 2, B. TOMBAL 2 Mots-clefs : cancer prostatique, hormonothérapie, syndrome métabolique, dysfonction érectile, ostéoporose RÉSUMÉ Correspondance : Pr. Bertrand Tombal Service d’Urologie Cliniques universitaires Saint Luc Av. Hippocrate, 10 1200 Bruxelles Email : [email protected] Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en Europe. Il touche près de 10 % des hommes de plus de 50 ans. Les traitements disponibles à l’heure actuelle permettent heureusement de prolonger l’espérance de vie et de guérir de nombreux patients. Dans l’arsenal thérapeutique, le traitement hormonal occupe une place de choix. En Belgique, près de 22 000 patients reçoivent mensuellement ou trimestriellement un traitement par agoniste de la LHRH. Les traitements hormonaux prescrits pour traiter le cancer de la prostate peuvent engendrer différents effets indésirables, relativement semblables à ceux qui sont observés durant la ménopause chez la femme : diminution de la libido, prise de poids, bouffées de chaleur, dépression… Pourtant, ces symptômes ne sont pas une fatalité : en incitant les patients à changer en profondeur leur style de vie, on peut les aider à combattre ces effets secondaires. Nous avons revu ici les complications les plus fréquentes de l’hormonothérapie et les moyens, parfois simples à mettre en œuvre pour les minimiser. L’HORMONOTHÉRAPIE DU CANCER DE LA PROSTATE Chez l’homme, il n’existe pas d’équivalent physiologique à la ménopause, telle qu’elle survient chez la femme, c’est-à-dire suite à une diminution profonde de la production des oestrogènes. On observe bien, l’âge augmentant, une baisse des valeurs moyennes de testostérone mais seule une intervention chirurgicale ou un traitement médicamenteux peut déprimer profondément la fonction testiculaire. 1 2 Service d’Urologie, Cliniques universitaires de Mont Godinne, Université catholique de Louvain, Yvoir, Belgique. Service d’Urologie, Cliniques universitaires Saint Luc, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique. 2007 ; 126, 9 : S113-119 Depuis les travaux de Charles HUGGINS, lauréat du Prix Nobel de Médecine en 1966, on sait que la suppression complète de la production de testostérone induit rapidement la mort cellulaire des cellules prostatiques normales et cancéreuses (1). Ce phénomène d’apoptose cellulaire va se traduire par une fonte importante de la S113 A. Stainier et al. prostate normale, mais aussi des cancers prostatiques et de leurs métastases. Cette particularité physiopathologique est utilisée pour traiter les cancers localement avancés ou métastatiques de la prostate. Les indications les plus fréquentes d’hormonothérapie sont (2) : • En association avec la radiothérapie pour une durée de 6 mois à 3 ans en cas de cancer localisé agressif ou de cancer localement avancé. • Quand l’urologue constate pendant ou après la prostatectomie radicale que les ganglions lymphatiques sont envahis par le cancer alors que rien ne le laissait présumer avant l’intervention. • Lors d’une récidive biologique (augmentation du PSA) est décelée après un traitement radical par radiothérapie ou chirurgie. Toutes ces récidives ne doivent pas être traitées, mais seulement celles qui sont caractérisées par une progression rapide du PSA. • Pour traiter les cancers localement avancés qui ne peuvent bénéficier d’un traitement local ou pour traiter un cancer métastatique. Historiquement, et ce jusque dans les années 1980, la castration chirurgicale (orchiectomie bilatérale) était le traitement de choix du cancer de la prostate. Aujourd’hui, on a le plus souvent recours à une castration pharmacologique, obtenue en bloquant la production de LH par l’hypophyse par des agonistes de la LHRH, ce qui induit dès lors une suppression de production de testostérone par les testicules. En Belgique, les molécules disponibles sont la goséreline (Zoladex®), le leuprolide (Lucrin® - Eligard®) et la triptoreline (Decapeptyl®), délivrées en injection mensuelle ou trimestrielle. Ces molécules sont aussi efficaces que la castration chirurgicale et les effets secondaires sont similaires. LES EFFETS INDÉSIRABLES DE LA CASTRATION Les effets indésirables de la suppression androgénique sont connus sous le terme de « syndrome de castration ». Les symptômes surviennent dans les quelques semaines qui suivent la mise en route de l’hormonothérapie (Table 1) (2-4). Les symptômes métaboliques et l’ostéoporose peuvent apparaître plus tardivement. Ces effets indésirables sont très proches des signes et symptômes observés chez la S114 femme après la ménopause. Chez l’homme, néanmoins, pas question de substitution hormonale puisque la dépression androgénique est la base même du traitement anticancéreux. Mais alors que foisonnent les brochures d’information et les sites Internet dédiés au bien-être de la femme ménopausée et à la prévention des effets secondaires de la ménopause, aucune information n’est prodiguée aux hommes traités pour un cancer de la prostate. Une enquête récente réalisée par la firme Medistrat auprès de 40 urologues et 20 radiothérapeutes a révélé que moins de 10% des médecins interrogés aident préventivement leurs patients à combattre les désagréments du traitement hormonal. Ces effets secondaires ne sont pourtant pas une fatalité. Il est important d’informer le patient de ces symptômes, de l’encourager à adopter un style de vie pour les minimiser, et surtout de surveiller leur survenue. FATIGUE, AMAUROSE, DÉPRESSION Le patient peut développer une lassitude importante et série de modifications psychologiques caractérisées par de la fatigue, un manque d’activité, un désintérêt par rapport à des activités qui l’attiraient avant. Il décrira souvent une perte de vitalité (5). Dans des cas plus rares, cela peut aller jusqu’à de la mélancolie, de la tristesse, voire des symptômes de dépression. Les fonctions intellectuelles, la capacité de se concentrer ou la patience peuvent être altérées de manière sévère. C’est parfois pour l’entourage le problème le plus gênant. Il convient de sensibiliser le patient et son entourage aux premiers symptômes de la dépression. Il est important de conseiller au patient de se confier à son entourage, de parler avec ses amis et sa famille. Le médecin doit chercher ces symptômes car ils sont souvent présents et erronément attribué uniquement au stress de la maladie. Il ne faut pas hésiter à conseiller un support psychologique professionnel voire prescrire une aide médicamenteuse. En cas de troubles de l’humeur plus légers, le médecin pourra conseiller au patient des techniques de relaxation et de détente comme le thermalisme, le yoga ou le shiatsu. C’est une occasion pour lui et sa compagne de s’initier à de nouveaux loisirs et à de nouvelles disciplines. L’aromathérapie, par exemple, est une activité que l’on peut pratiquer en couple et qui a démontré être efficace (6). L’HORMONOTHÉRAPHIE DU CANCER PROSTATIQUE : L’ANDROPAUSE POUR GUÉRIR... DIMINUTION DE LA LIBIDO, PERTE D’INTÉRÊT POUR LA SEXUALITÉ, DYSFONCTION ÉRECTILE La sexualité de la femme ménopausée n’est plus un tabou depuis des lustres. Celle de l’homme traité par hormonothérapie pour un cancer de la prostate l’est encore par contre. Les médecins informent traditionnellement le patient que toute vie sexuelle sera désormais impossible. C’est d’ailleurs, avec les bouffées de chaleur, le seul effet secondaire régulièrement communiqué au patient par les urologues et les radiothérapeutes, selon l’enquête de Medistrat. Pourtant, cela n’est que partiellement vrai. Si le patient avait une fonction sexuelle normale avant de débuter le traitement, il lui sera probablement encore possible d’obtenir des érections. En l’absence de contre-indications, il est utile de l’aider avec un inhibiteur de la phospodiesterase (sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) ou tadalafil (Cialis®), voire des injections intra-caverneuses de prostaglandines (Alprostadil (Caverject®). Il est important de noter que ces agents ont été très peu, voire pas, étudiés chez les patients sous hormonothérapie, témoignant de l’importance de l’a priori. Le problème principal du patient traité par hormones est l’installation d’un désintérêt croissant pour la sexualité et une diminution importante de la libido. Ce problème est plus souvent rapporté par la partenaire que par le patient luimême. Il est important de comprendre que ces perturbations sont chimiques et non pas liées à la progression de la maladie. Si le patient possède un « mental » fort et est bien entouré, il peut arriver à maintenir une libido et à se maintenir dans des conditions favorables à la poursuite d’une sexualité épanouissante et d’une vie sexuelle satisfaisante. La baisse de la libido est souvent aggravée par l’angoisse liée à la maladie et la fatigue liée à la fonte musculaire et la prise de poids. Le patient doit apprendre à dépasser cet état en communiquant avec sa partenaire, en privilégiant les activités agréables en duo et en recréant une ambiance complice et intime au sein de son couple. L’activité physique, en couple de préférence, ne peut que s’avérer bénéfique à cet égard. Les bouffées de chaleur se définissent comme des sensations de chaleur qui commencent souvent au niveau de la face et du torse, peuvent ensuite descendre sur tout le corps et s’accompagner de sudations profuses contraignant parfois le patient à changer plusieurs fois de vêtements 7,8 . Les bouffées de chaleur durent généralement 30 secondes à 5 minutes et peuvent se répéter jusque 10x par jour. Bien que strictement béni- 2007 ; 126, 9 : S113-119 gnes, les bouffées de chaleur sont souvent citées comme le symptôme le plus gênant. En général elles ne disparaissent pas en cours de traitement. Elles peuvent être aggravées par une température ambiante chaude, la prise d’alcool, d’aliments très épicés ou par le stress. Si les bouffées de chaleurs sont très fréquentes au point de gêner considérablement la vie sociale du patient, les traitements suivants peuvent s’avérer utiles • La clonidine (Dixarit®) peut s’avérer utile pour les bouffées de chaleur. Son effet est le plus souvent transitoire. • L’acétate de cyprotérone (Androcur ®, Cyproplex®) est un antiandrogène stéroïdien. Sa prescription en permanence avec un agoniste de la LHRH ou une castration chirurgicale n’est pas recommandée. • La progestérone ou certains antidépresseurs comme la venlafaxine (Efexor®) ou la fluoxetine (Prozac® et génériques) peuvent s’avérer utiles • Les effets bénéfiques de suppléments alimentaires à base d’isoflavone de soja, de thé vert, de sauge ou d’actée à grappe noire sont généralement dérivés d’études réalisées chez la femme ménopausée. Il existe aujourd’hui des préparations spécifiques pour l’homme sous traitement hormonal (Androfyt®) LA FONTE MUSCULAIRE ET FAIBLESSE MUSCULAIRE La diminution des androgènes, naturellement anabolisants chez les sujets masculins, peut entraîner une sarcopénie importante. Cette diminution de masse maigre est souvent ressentie comme une sensation de fatigue survenant plus rapidement et par une difficulté d’exécution d’exercices qui auparavant étaient faciles (9,10). Cette fatigue peut aggraver le sentiment de lassitude morale qui habite déjà souvent ces patients. TROUBLES MÉTABOLIQUES L’hormonothérapie par castration chirurgicale ou par administration d’un agoniste de la LHRH est associée à un risque accru de survenue de diabète, d’un syndrome métabolique et de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (11-13). Bien que les mécanismes physiopathologiques ne soient pas parfaitement élucidés, on sait que la castration induit rapidement un phénotype de syndrome métabolique et une augmentation de S115 A. Stainier et al. la résistance périphérique à l’insuline. La prise de poids qui est associée peut être importante au point de contribuer à limiter l’activité physique et augmenter la fatigue. Les androgènes ont un effet physiologique anti-lipolytique au niveau du tissu graisseux et un effet anabolisant au niveau des cellules musculaires. Les muscles squelettiques représentent le principal organe de captation du glucose. D’un point de vue clinique, l’apparition d’un syndrome métabolique lié à la suppression androgénique se manifestera par une augmentation de la masse graisseuse avec une apposition de graisse de type féminisante, en particulier au niveau de la poitrine (on observera ainsi fréquemment une gynécomastie). Ces modifications de l’apparence peuvent aggraver la frustration liée à la castration et conforter le patient dans l’idée « qu’il n’est plus un homme ». La mesure du périmètre abdominal est un moyen simple de surveiller l’apparition d’une prise pondérale tronculaire et viscérale. OSTÉOPOROSE Comme chez la femme ménopausée, la diminution des hormones peut entraîner une perte osseuse qui peut aller jusqu’à l’ostéoporose. Cela augmente le risque de fracture (14,15). Il convient dès lors au minimum de s’assurer que le patient est correctement supplémenté en calcium et en vitamine D. Idéalement, les hommes recevant une hormonothérapie ont besoin de 1000 à 1500 mg de calcium et 800 IU de vitamine D. (Exemple CACIT/Vit D3 1000/880 1 co/j) On conseille de réaliser une ostéodensitométrie dans le bilan de départ avant d’instaurer un traitement hormonal de longue durée. Cet examen n’est pas remboursé par l’INAMI, mais certaines mutualités interviennent pour quelques €. Le coût moyen de l’ostéodensitométrie (DXA) tourne autour des 40€. Cet examen est particulièrement recommandé si d’autres facteurs de risques coexistent au moment de la mise en route de l’ostéoporose. Une alimentation variée et équilibrée et un maximum d’activité physique seront les meilleurs facteurs de protection contre les maladies cardiovasculaires, l’ostéoporose, l’obésité et l’hypercholestérolémie qui peuvent être induites par le traitement hormonal (8). MIEUX MANGER Adopter une meilleure alimentation commence par une meilleure connaissance des aliments, de leurs qualités et de leurs défauts. En apprenant à diversifier son alimentation, ce qui pourrait paraître comme une contrainte au patient peut devenir une nouvelle expérience. Conseillez-lui d’adopter un rythme régulier et respecter l’adage « Un petit-déjeuner de roi, un déjeuner de prince et un souper d’un pauvre ». En collaboration avec l’industrie pharmaceutique, un « Guide pratique de l’hormonothérapie » a été développé à l’usage des patients et de leur famille (16). Ce guide les familiarise à l’utilisation d’une pyramide alimentaire typique, qui leur représente un modèle de régime varié et équilibré, qui garantit un apport suffisant en énergie et en substances nutritives indispensables à l’organisme. Il est important en effet que les patients adoptent une alimentation riche en fibre, en fruits et légumes (au moins 5 portions par jour) et restreignent au maximum les graisses animales et l’alcool. Il est important de veiller à ce qu’ils aient un apport suffisant en calcium. Ce nouveau régime est aussi l’occasion de leur faire connaître et apprécier des aliments qui auraient un effet « freinateur » sur le développement du cancer de la prostate. Même si cet effet n’est pas définitivement démontré, leur valeur nutritive et antioxydante est telle que l’on peut les recommander. On notera ainsi l’intérêt des produits à base de soja (tofu, tempe,..), de crucifères (choux de Bruxelles), de tomates, d’ail… BOUGER PLUS MIEUX MANGER ET BOUGER PLUS POUR LUTTER CONTRE LES EFFETS SECONDAIRES DE L’HORMONOTHÉRAPIE Toutes les sociétés internationales s’accordent sur l’importance d’une adaptation de la diète et d’une augmentation de l’activité physique pour limiter l’impact de l’hormonothérapie sur ces deux effets indésirables. S116 La pratique d’une activité physique régulière est importante pour minimiser la fonte musculaire et la prise de poids induite par l’hormonothérapie. C’est très important pour limiter les altérations de l’apparence, réduire l’induction d’un syndrome métabolique, lutter contre la fatigue et protéger au mieux le patient de l’ostéoporose (17,18). C’est surtout un bon moyen pour donner un nouveau but au patient et améliorer son bien être mental. Il n’est jamais L’HORMONOTHÉRAPHIE DU CANCER PROSTATIQUE : L’ANDROPAUSE POUR GUÉRIR... trop tard pour commencer. Dans ces nouveaux projets, il faut impérativement impliquer la famille et les amis. Si le patient a des petitsenfants, conseillez-lui de jouer avec eux et de pratiquer ensemble leurs activités favorites : vélo, randonnée, football, baignades. Le niveau d’activité physique préalable varie très fort d’un patient à l’autre. Pour lutter contre les effets de l’hormonothérapie, l’activité physique minimale recommandée est de 30 minutes de marche tous les jours et de 30 minutes d’exercices spécifiques trois à quatre fois par semaine. La marche est en effet un sport facilement accessible à tous et ne nécessite aucun équipement spécifique. De plus des exercices spécifiques ont été développés pour les patients afin de minimiser l’ostéoporose (8). Ces exercices sont à réaliser trois fois par semaine (figure 1) avec des poids très légers. LES ANTIANDROGÈNES NON STÉROÏDIENS, UNE ALTERNATIVE MÉDICAMENTEUSE À LA CASTRATION Les antiandrogènes non stéroïdiens sont des molécules qui inhibent directement l’effet de la testostérone au niveau du récepteur intracellulaire dans la cellule prostatique sans induire de diminution de la testostérone dans le sang. Par un effet de rétroaction, la testostérone est même augmentée. Ces molécules ont été initialement développées pour bloquer la sécrétion résiduelle de testostérone par les glandes surrénales, en les associant en continu avec les agonistes de la LHRH. Actuellement, ils sont le plus souvent utilisés en début de traitement pour bloquer le pic initial de testostérone induit par les agonistes de la LHRH. Les antiandrogènes non stéroïdiens (AANS) en Belgique sont bicalutamide (Casodex®) et le flutamide (Eulexin®, Flutamide Figure 1 – Programme d’exercice développé pour prévenir l’ostéoporose chez les patients traités par hormonothérapie pour un cancer prostatique. (Adapté du Guide Pratique du Patient (16)) 2007 ; 126, 9 : S113-119 S117 A. Stainier et al. Tableau I recommandation de l’Association européenne d’urologie relative au traitement des effets indésirables de l’hormonothérapie (EAU Guidelines 2007 (2)) Side-effects of castration Treatment/prophylaxis Loss of libido None Erectile dysfunction Phosphodiesterase-5 (PDE5)-inhibitors, intracavernosal injection (ICI), vacuum device “Hot flashes” (55-80% of patients during androgen deprivation therapy) Diethylstilboestrol (DES), cyproterone acetate (CPA), venlafaxine, clonidine Gynaecomastia and breast pain (50% complete androgen blockade (CAB, 10-20% castration) Prophylactic radiotherapy, mammectomy, tamoxifene, aromatase inhibitors Increase in body fat Exercise Muscle wasting Exercise Anaemia (severe in 13% CAB) Erythropoietin (EPO) Decrease in bone mineral density (not DES) Exercise, calcium+ vitamin D, bisphosphonates Cognitive decline (not DES) None EG®, Flutaplex®, Merckx-Flutamide®). Le nilutamide n’est pas distribué en Belgique. Le bicalutamide (Casodex®) peut aussi être prescrit seul, à la dose de 150 mg par jour, à des patients atteints d’un cancer prostatique localement avancé sans métastases osseuses, comme seul traitement ou en association avec la radiothérapie (19-21). Plusieurs études ont démontré que dans ces indications, le bicalutamide est aussi efficace que les agonistes de la LHRH et permet de minimiser les effets indésirables de la castration, en particulier les bouffées de chaleur, la diminution de libido, la fatigue et les troubles émotionnels. À long terme, le bicalutamide 150 mg est tout aussi intéressant car il induit beaucoup moins de perturbation métabolique et pas d’ostéoporose (12,22,23). C’est donc la molécule idéale pour le patient qui souhaite éviter les affres de la castration et préserver sa qualité de vie, en particulier sa sexualité. Le bicalutamide présente néanmoins ses désagréments propres, en particulier il induit chez plus de 50% des patients un gonflement parfois douloureux des seins. Cette gynécomastie peut être prévenue par une radiothérapie externe prophylactique des glandes mammaires ou par l’administration de tamoxifène. CONCLUSION L’hormonothérapie du cancer de la prostate reste un des traitements de référence du cancer prostatique avancé. Aujourd’hui on appréhende S118 beaucoup mieux ses effets secondaires et on surtout, on peut conseiller les patients quand aux attitudes pratiques pour diminuer les effets secondaires. REMERCIEMENTS : Nous tenons à remercier le Professeur JP De Vogelaer, Service de Rhumatologie, et le Pr. M. Hermans, Service d’Endocrinologie, pour leurs conseils précieux. RÉFÉRENCES 1. Huggins C, Hodges C : Studies on prostatic cancer. I. The effects of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. 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