Réponses immunitaires anti- tumorales
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26/11/2015 Réponses immunitaires antitumorales Didier Ducloux FHU INCREASE Néphrologie CHU Besançon INSERM UMR 1098 Concept d’immunosurveillance « parmi les mutations survenant dans des cellules somatiques, certaines d’entre elles pourraient contribuer à la transformation néoplasique de ces cellules. En réponse, les organismes vivants mettraient en jeu des mécanismes, supposés immunologiques, pour éliminer ou inactiver ces cellules mutées » Peu de preuves directes Système éminemment complexe Burnet Prog Exp Tumor Res 1970 1 26/11/2015 Cancer après transplantation Grulich Lancet 2007 Mécanismes Lié au déficit immunitaire Tumeurs spécifiques viro-induites Le système immun prévient la formation de tm Le système immun prévient la croissance tumorale Défaut de clairance virale 2 26/11/2015 Données épidémiologiques Grulich Lancet 2007 Mécanismes Lié au déficit immunitaire Tumeurs spécifiques viro-induites Spécifique de la molécule et du site Le système immun prévient la formation de tm Le système immun prévient la croissance tumorale Défaut de clairance virale Effet différentiel des immunosuppresseurs Effets cancérigènes propres Sites privilégiés 3 26/11/2015 Preuves d’une immuno-surveillance Incidence accrue de cancers dans les situations d’IS Le système immun prévient la formation et la croissance tumorale Contexture immunitaire Tumeur Mutations immunogènes Immuno-editing (cancer escape) Immunothérapie Rôle des NK Autres situations d’immunosuppression 4 26/11/2015 Modèles pré-cliniques Croissance tumorale dans les modèles animaux avec déficit immun Dranoff Nature Immunol 2012 Duval Front Immunol 2014 Données épidémiologiques Salavoura Anticancer Res 2008 5 26/11/2015 Contexture immunitaire Cancer et inflammation Oncogènes (RAS, MYC) Programme transcription - Recrutement leucocytes - Chemokines - Angiogénèse 6 26/11/2015 Cancer et inflammation Grivennikov Cell 2010 Fridman Nature Rev Cancer 2012 Contexture immunitaire Fridman Nature Rev Cancer 2012 7 26/11/2015 Contexture immunitaire Fridman Nature Rev Cancer 2012 Contexture immunitaire Salerno Gut 2007 8 26/11/2015 Infiltrat inflammatoire et pronostic 602 patients / cancer colo-rectal Immuno-marquage CD8 CD45R0 Pages J Clin Oncol 2009 Infiltrat inflammatoire et pronostic Cancer du sein - Effet positif Métastases hépatiques CCR - Effet positif CD8+ Mélanome - Effet positif Th1 Absence ou faible infiltrat inflammatoire dans les tumeurs épidermoïdes récidivantes / Infiltrat riche dans les SCC sans récidive (données personnelles) 9 26/11/2015 Mutations immunogènes Mutations immunogènes Vogelstein Science 2013 10 26/11/2015 Syndrome hépato-rénal Mutations somatiques Triosephosphate isomérase Fucosyltranférase Alexandrov Nature 2013 11 26/11/2015 Télomérase • TERT confers cellular immortality • > 90 % of cancers overexpress TERT • TERT inhibition induces cancer cells death • TERT is a hallmark of cancer cells Réponses anti-télomérases Etude pilote concernant les réponses anti-hTERT dans les SCC post-TR Godet Clin cancer Res 2012 12 26/11/2015 Immuno-editing Immuno-editing 13 26/11/2015 Immuno-editing Perte molécule classe I - béta-2-m - Perte partielle chr6 Garcia-Lora J Cell Physiol 2003 Immuno-editing Garcia-Lora J Cell Physiol 2003 14 26/11/2015 Immuno-editing Sécrétion de cytokines immunosuppressives TGFb Inhibe la production d’IFNg Induit Treg Sein, CCR, glioblastome, … Impact en transplantation ? Lippitz Lancet Oncol 2013 Immuno-editing Expansion Treg - Prédit la survenue de récidive de SCC - Disparaît après résection Hope Kidney Int 2014 15 26/11/2015 Cellules NK CELLULES NK Innate LC Cytotoxiques IFN-g 5-15% Ly CD16 – CD56 First line Capacité d’induction réponse adaptative MICA MICB ULBP Raulet Nature Rev Immunol 2003 16 26/11/2015 Cellules NK Pahl Immunobiology 2015 Cellules NK Pahl Immunobiology 2015 17 26/11/2015 Cellules NK Rejet rapide de cellules tumorales exprimant des ligands de NKG2D Rejet dépendant des NK Diefenbach Nature 2003 Cellules NK Faible réduction de la fréquence des NK en TR Influence des IS Conséquences sur l’apparition et la croissance des tumeurs ? Neudoerfl Front Immunol 2013 18 26/11/2015 Effets des immunothérapies Mécanismes d’action de l’Ipilimumab Gubin Nature 2014 19 26/11/2015 Ipilimumab et mélanome Hodi N Engl J Med Mécanismes d’action du Nivolumab Gubin Nature 2014 20 26/11/2015 Nivolumab et mélanome Robert n Engl J Med 2015 Vaccins anti-cancer Kantoff N Engl J Med 2010 Di Lorenzo Nat Rev Cancer 2011 21 26/11/2015 Conclusions Les interactions entre système immunitaire et tumeur sont extrêmement complexes et non univoques Les états d’immunosuppression s’accompagnent d’une augmentation de l’incidence de tumeurs MAIS Les mécanismes sont en grande partie méconnus Quelles méthodes de prévention (hors risque viral) ? Quels sont les patients immunodéprimés à risque ? Comment modifier les réponses immunitaires ? Quels marqueurs intermédiaires pour vérifier l’efficacité des modifications de l’IS ? 22
