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ÉCOLE NATIONALE VÉTÉRINAIRE D’ALFORT Année 2016 LES PRÉPARATIONS MAGISTRALES, UNE ALTERNATIVE AU VIDE THÉRAPEUTIQUE CHEZ LES NAC THÈSE Pour le DOCTORAT VÉTÉRINAIRE Présentée et soutenue publiquement devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL Le 19 janvier 2016 par Baptiste, Thomas, RATIER Né le 14 mai 1987 à Paris 14e JURY Président : Pr. Alexandre DE LA TAILLE Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL Membres Directeur : Dr. Sébastien PERROT Maître de Conférences à l’ENVA Co-Directeur : Dr. Charles-Pierre PIGNON Praticien hospitalier au CHUVA Assesseur : M. Pascal ARNÉ Maître de Conférences à l’ENVA LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT Directeur : M. le Professeur GOGNY Marc Directeurs honoraires : MM. les Professeurs : COTARD Jean-Pierre, MIALOT Jean-Paul, MORAILLON Robert, PARODI André-Laurent, PILET Charles, TOMA Bernard. Professeurs honoraires : Mme et MM. : BENET Jean-Jacques, BRUGERE Henri, BRUGERE-PICOUX Jeanne, BUSSIERAS Jean, CERF Olivier, CHERMETTE René, CLERC Bernard, CRESPEAU François, M.COURREAU Jean-François, DEPUTTE Bertrand, MOUTHON Gilbert, MILHAUD Guy, POUCHELON Jean-Louis, ROZIER Jacques. DEPARTEMENT D’ELEVAGE ET DE PATHOLOGIE DES EQUIDES ET DES CARNIVORES (DEPEC) Chef du département : M. GRANDJEAN Dominique, Professeur - Adjoint : M. BLOT Stéphane, Professeur UNITE DE CARDIOLOGIE - Mme CHETBOUL Valérie, Professeur * - Mme GKOUNI Vassiliki, Praticien hospitalier - Mme SECHI-TREHIOU Emilie, Praticien hospitalier DISCIPLINE : NUTRITION-ALIMENTATION - M. PARAGON Bernard, Professeur DISCIPLINE : OPHTALMOLOGIE - Mme CHAHORY Sabine, Maître de conférences UNITE DE CLINIQUE EQUINE - M. AUDIGIE Fabrice, Professeur - Mme BERTONI Lélia, Maître de conférences contractuel - Mme BOURZAC Céline, Maître de conférences contractuel - M. DENOIX Jean-Marie, Professeur - Mme GIRAUDET Aude, Praticien hospitalier * - Mme MESPOULHES-RIVIERE Céline, Praticien hospitalier - Mme TRACHSELDagmar, Praticien hospitalier UNITE DE PARASITOLOGIE ET MALADIESPARASITAIRES - M. BLAGA Radu Gheorghe, Maître de conférences (rattaché au DPASP) - Mme COCHET-FAIVRE Noëlle, Praticien hospitalier - M. GUILLOT Jacques, Professeur * - Mme MARIGNAC Geneviève, Maître de conférences - M. POLACK Bruno, Maître de conférences - Mme RISCO CASTILLO Véronica, Maître de conférences (rattachée au DSBP) UNITE D’IMAGERIE MEDICALE - Mme PEY Pascaline, Maître de conférences contractuel - Mme STAMBOULI Fouzia, Praticien hospitalier UNITE DE PATHOLOGIE CHIRURGICALE - M. FAYOLLE Pascal, Professeur - M. MAILHAC Jean-Marie, Maître de conférences - M. MANASSERO Mathieu, Maître de conférences - M. MOISSONNIER Pierre, Professeur - Mme VIATEAU-DUVAL Véronique, Professeur * - M. ZILBERSTEIN Luca, Maître de conférences UNITE DE MEDECINE - M. AGUILAR Pablo, Praticien hospitalier - Mme BENCHEKROUN Ghita, Maître de conférences - M. BLOT Stéphane, Professeur* - M. CAMPOS Miguel, Maître de conférences associé - Mme FREICHE-LEGROS Valérie, Praticien hospitalier - Mme MAUREY-GUENEC Christelle, Maître de conférences DISCIPLINE : URGENCE SOINS INTENSIFS - Mme STEBLAJ Barbara, Praticien Hospitalier DISCIPLINE : NOUVEAUX ANIMAUX DE COMPAGNIE - M. PIGNON Charly, Praticien hospitalier UNITE DE MEDECINE DE L’ELEVAGE ET DU SPORT - Mme CLERO Delphine, Maître de conférences contractuel - M. FONTBONNE Alain, Maître de conférences - M. GRANDJEAN Dominique, Professeur * - Mme MAENHOUDT Cindy, Praticien hospitalier - M. NUDELMANN Nicolas, Maître de conférences DEPARTEMENT DES PRODUCTIONS ANIMALES ET DE LA SANTEPUBLIQUE (DPASP) Chef du département : M. MILLEMANN Yves, Professeur- Adjoint : Mme DUFOUR Barbara, Professeur UNITE D’HYGIENE QUALITE ET SECURITE DESALIMENTS - M. AUGUSTIN Jean-Christophe, Professeur - M. BOLNOT François, Maître de conférences * - M. CARLIER Vincent, Professeur UNITE DE REPRODUCTION ANIMALE - Mme CONSTANT Fabienne, Maître de conférences* - M. DESBOIS Christophe, Maître de conférences (rattaché au DEPEC) - Mme MASSE-MOREL Gaëlle, Maître de conférencescontractuel - M. MAUFFRE Vincent, Assistant d’enseignement et de recherche contractuel - Mme EL BAY Sarah, Praticien hospitalier UNITE DES MALADIES CONTAGIEUSES - Mme DUFOUR Barbara, Professeur* - Mme HADDAD/HOANG-XUAN Nadia, Professeur - Mme PRAUD Anne, Maître de conférences - Mme RIVIERE Julie, Maître de conférences contractuel UNITE DE PATHOLOGIE DES ANIMAUX DEPRODUCTION - M. ADJOU Karim, Maître de conférences * - M. BELBIS Guillaume, Assistant d’enseignement et de recherche contractuel - M. MILLEMANN Yves, Professeur - Mme RAVARY-PLUMIOEN Bérangère, Maître de conférences - Mme ROUANNE Sophie, Praticien hospitalier UNITE DE ZOOTECHNIE, ECONOMIE RURALE - M. ARNE Pascal, Maître de conférences - M. BOSSE Philippe, Professeur* - Mme DE PAULA REISA lline, Maître de conférences contractuel - Mme GRIMARD-BALLIF Bénédicte, Professeur - Mme LEROY-BARASSIN Isabelle, Maître de conférences - M. PONTER Andrew, Professeur - Mme WOLGUST Valérie, Praticien hospitalier DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES ET PHARMACEUTIQUES (DSBP) Chef du département : M. CHATEAU Henry, Professeur - Adjoint : Mme PILOT-STORCK Fanny, Maître de conférences UNITE D’ANATOMIE DES ANIMAUX DOMESTIQUES - M. CHATEAU Henry, Professeur* - Mme CREVIER-DENOIX Nathalie, Professeur - M. DEGUEURCE Christophe, Professeur - Mme ROBERT Céline, Maître de conférences UNITE D’HISTOLOGIE, ANATOMIE PATHOLOGIQUE - Mme CORDONNIER-LEFORT Nathalie, Maître de conférences* - M. FONTAINE Jean-Jacques, Professeur - Mme LALOY Eve, Maître de conférences contractuel - M. REYES GOMEZ Edouard, Maître de conférences UNITE DE BACTERIOGOLIE, IMMUNOLOGIE, VIROLOGIE - M. BOULOUIS Henri-Jean, Professeur* - Mme LE PODER Sophie, Maître de conférences - Mme LE ROUX Delphine, Maître de conférences - Mme QUINTIN-COLONNA Françoise, Professeur UNITE DE MANAGEMENT, COMMUNICATION, OUTILS SCIENTIFIQUES - Mme CONAN Muriel, Professeur certifié (Anglais) - M. DESQUILBET Loïc, Maître de conférences (Biostatistiques, épidémiologie)* - Mme FOURNEL Christelle, Maître de conférences contractuel (Gestion et management) UNITE DE BIOCHIMIE - M. BELLIER Sylvain, Maître de conférences* - Mme LAGRANGE Isabelle, Praticien hospitalier - M. MICHAUX Jean-Michel, Maître de conférences UNITE DE PHARMACIE ET TOXICOLOGIE - Mme ENRIQUEZ Brigitte, Professeur - M. PERROT Sébastien, Maître de conférences - M. TISSIER Renaud, Professeur* DISCIPLINE : EDUCATION PHYSIQUE ET SPORTIVE - M. PHILIPS Pascal, Professeur certifié UNITE DE PHYSIOLOGIE ET THERAPEUTIQUE - Mme COMBRISSON Hélène, Professeur - Mme PILOT-STORCK Fanny, Maître de conférences - M. TIRET Laurent, Professeur * DISCIPLINE : ETHOLOGIE - Mme GILBERT Caroline, Maître de conférences UNITE DE GENETIQUE MEDICALE ET MOLECULAIRE - Mme ABITBOL Marie, Maître de conférences - M. PANTHIER Jean-Jacques, Professeur* * responsable d’unité REMERCIEMENTS Au Professeur Alexandre DE LA TAILLE, Président du jury, Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de présider cette thèse vétérinaire, Hommage respectueux. Au Docteur Sébastien PERROT, Pour m’avoir proposé ce sujet et encadré dans sa réalisation, Pour sa disponibilité, Pour sa contribution et ses conseils dans sa rédaction, Sincères remerciements. Au Docteur Charles-Pierre PIGNON, Pour m’avoir encadré dans sa réalisation, Pour sa contribution et ses conseils dans sa rédaction, Sincères remerciements. À Monsieur Pascal ARNÉ, Pour avoir accepté d’être l’assesseur de cette thèse, Pour sa contribution et ses conseils dans sa rédaction, Sincères remerciements. À Madame Vanessa DORÉ, préparatrice de la pharmacie de l’ENVA, Pour m’avoir encadré dans sa réalisation, Pour sa disponibilité, Pour m’avoir fait partager son expérience, Sincères remerciements. Aux Docteurs Thomas DONNELLY, Minh HUYNH et Lionel SCHILLIGER, Pour avoir pris le temps de répondre à mes questions, Pour leurs conseils avisés, Sincères remerciements. Au Docteur DEJUMNÉ-ROYER Pour son retour sur l’utilisation d’une préparation de cimétidine chez un furet, Sincères remerciements. À mes parents, Pour m’avoir soutenu dans les moments difficiles, Pour avoir toujours cru en moi quand moi-même je doutais, Tout simplement pour m’avoir permis d’accomplir mon rêve, Je ne vous remercierai jamais assez. À mes grands-parents, Pour m’avoir aidé à « rechercher des pattes d’animaux », Pour m’avoir appris la patience et le respect de la Nature au travers des parties de pêche, Pour m’avoir évité de passer pour un « parigot », Pour votre soutien logistique lors de mes recherches de stage, Un immense merci. À mes frères, Pour m’avoir changé les idées à leur manière... À Charlotte, Pour m’avoir ouvert le chemin et m’avoir empêché de tomber dans des panneaux, Pour tous ces bons moments passés ici et là-bas avec toi, Pour tous les autres à venir, Je t’aime. À Clément, Tu trouveras sans doute que l’utilité de cette thèse est discutable car toi-même tu sais que zouk la sé sel médikaman nou ni ! Et souviens-toi, « nou ka travay ansanm, nou ka lité ansanm, nou kontan ansanm » À Amandine, Fanny, Jérémy, Margaux et à tous autres les habitants ou visiteurs égarés de la 416, Nous n’avons peut-être pas mangé d’haricots mais je pense que nous avons rendu dignement hommage à Raquet en consommant ces hectolitres. À Dylan et Pauline, Pour m’avoir supporté surtout les lendemains de garde et m’avoir aidé à surmonter cette ultime année, merci à vous deux et bon vent pour la suite. À Pierre-Alexandre, Je ne pouvais pas espérer meilleur poulot, j’espère que tu trouveras ta voie parmi les Équidés mais bon, tu as encore le temps de changer d’avis ! À Charles, Faustine, Matthieu, Ronald et tous mes amis nantais, Même si je vous ai lâchement abandonnés pour rejoindre l’air pur de la banlieue parisienne, je n’oublierai jamais l’ « ivresse » des moments passés avec vous et j’espère bien vous recroiser dans les années à venir. To Dr Michael Thorpe, For his “Aussie contribution” to this work, thank you mate. I hope to see you soon to eat again garlic fetus legs, blue mushrooms cheese or snails and to visit one day this much vaunted “platypus river”. À la Clinique Vétérinaire du Pont de Seine, Pour avoir accepté de signer ma convention de stage de 3e, pour m’avoir permis de prolonger cette semaine de stage, pour m’avoir donné « carte blanche » pour revenir quand je le souhaitais, pour m’avoir remonté le moral après les partiels, pour leurs nombreux conseils mais surtout, pour m’avoir enseigné le métier dans la « vraie vie ». TABLE DES MATIÈRES LISTE DES ABRÉVIATIONS ...............................................................................................9 LISTE DES ILLUSTRATIONS ........................................................................................... 11 INTRODUCTION ............................................................................................................... 15 PARTIE I – GÉNÉRALITÉS SUR LES PRÉPARATIONS MAGISTRALES VÉTÉRINAIRES ......................................................................................................... 17 Définition d’une préparation magistrale vétérinaire .......................................... 19 I. A. Rappel des règles de prescription d’un médicament vétérinaire.......................... 19 B. Utilisation de la cascade ...................................................................................... 19 II. Les bonnes pratiques de préparation ................................................................. 20 A. But de la réglementation ..................................................................................... 20 1. Principes généraux .......................................................................................... 20 2. Opérations de préparation ............................................................................... 20 3. Prévention des erreurs et contaminations croisées ......................................... 20 4. Exemples d’erreurs lors de la fabrication des préparations magistrales........... 21 B. Réglementation relative aux locaux et au matériel .............................................. 22 1. Caractéristiques générales du préparatoire ..................................................... 22 2. Caractéristiques générales du matériel............................................................ 23 C. Réglementation relative au personnel ................................................................. 24 1. Personnes habilitées à fabriquer des préparations magistrales ....................... 24 2. Formation du personnel ................................................................................... 25 3. Hygiène du personnel ...................................................................................... 25 D. Matières premières et articles de conditionnement ............................................. 25 1. Les matières premières à usage pharmaceutique ........................................... 25 a. Définitions d’une matière première à usage pharmaceutique ....................... 25 b. Acquisition des matières premières .............................................................. 26 c. Réception des matières premières ............................................................... 26 d. Contrôles des matières premières................................................................ 26 e. Étiquetage des matières premières .............................................................. 26 f. Stockage des matières premières ................................................................ 26 2. E. Articles de conditionnement ............................................................................. 27 Règlementation encadrant la préparation ............................................................ 27 1. Opérations de préparation ............................................................................... 27 a. Dispositions préalables ................................................................................ 27 b. Mise en œuvre des matières premières ....................................................... 27 1 c. Mise en forme pharmaceutique .................................................................... 27 d. Conditionnement et étiquetage .................................................................... 27 2. Contrôle du produit fini ..................................................................................... 28 3. Cas particulier des matières premières et des préparations dangereuses ....... 29 F. Documents nécessaires à la fabrication de préparations magistrales ................. 29 1. Principes généraux .......................................................................................... 29 2. Documents relatifs aux matières premières ..................................................... 29 3. Le registre des articles de conditionnement ..................................................... 29 4. Le registre de préparation ................................................................................ 29 III. Avantages et inconvénients pour un vétérinaire à fabriquer ses propres préparations magistrales ............................................................................................ 30 A. Avis et intérêt des vétérinaires pour les préparations magistrales ....................... 30 1. Formation des vétérinaires sur le sujet ............................................................ 30 2. Point de vue des vétérinaires français ............................................................. 30 3. Point de vue des vétérinaires anglo-saxons..................................................... 30 B. Avantages à fabriquer ses propres préparations magistrales .............................. 30 C. Inconvénients à fabriquer ses propres préparations magistrales ......................... 31 IV. Les galéniques les plus couramment utilisées pour les préparations magistrales vétérinaires .............................................................................................. 31 A. Les grands principes de fabrication ..................................................................... 31 B. Les préparations orales ....................................................................................... 32 C. Les préparations topiques ................................................................................... 32 D. Les préparations injectables ................................................................................ 32 V. Le matériel nécessaire au clinicien pour fabriquer des préparations magistrales simples ..................................................................................................... 33 A. Matériel de protection .......................................................................................... 33 1. Les gants ......................................................................................................... 33 2. Une blouse ...................................................................................................... 33 3. Une hotte ......................................................................................................... 33 B. Matériel de prélèvement ...................................................................................... 34 1. Une spatule ..................................................................................................... 34 2. Un sabot de pesée........................................................................................... 34 3. Une éprouvette graduée .................................................................................. 34 C. Matériel de métrologie ......................................................................................... 34 1. Une balance de précision ................................................................................ 34 2. Une mallette d’étalonnage ............................................................................... 35 Matériel d’homogénéisation................................................................................. 35 D. 1. 2 Un mortier et un pilon ...................................................................................... 35 2. Un vortex ......................................................................................................... 35 3. Un agitateur magnétique.................................................................................. 36 E. Matériel de conditionnement ............................................................................... 36 1. Flacons et bouchons ........................................................................................ 36 2. Étiquettes......................................................................................................... 36 PARTIE II – LES PRÉPARATIONS MAGISTRALES ADAPTÉES AUX NAC ACTUELLEMENT DISPONIBLES ............................................................................. 39 I. Définition d’un NAC .............................................................................................. 41 II. Un aperçu du marché des NAC en France .......................................................... 41 A. Place des NAC dans les foyers français.............................................................. 41 1. Place des petits Mammifères dans les foyers français..................................... 41 2. Place des Oiseaux dans les foyers français..................................................... 43 3. Place des Reptiles et Amphibiens dans les foyers français ............................. 44 4. Place des Poissons dans les foyers français ................................................... 44 5. Place des Invertébrés dans les foyers français ................................................ 45 B. Médicalisation des NAC ...................................................................................... 45 III. Notion de vide thérapeutique............................................................................... 46 A. Faible engouement des laboratoires ................................................................... 46 B. Les alternatives imposées aux cliniciens ............................................................. 46 IV. Recueil des préparations actuellement réalisables à l’ENVA et leurs indications thérapeutiques ......................................................................................... 47 A. Préparations pour les petits Mammifères ............................................................ 47 1. Cabergoline ..................................................................................................... 47 2. Cimétidine........................................................................................................ 47 e. Indication de la cimétidine chez les petits Mammifères ................................ 47 f. Posologie et effets secondaires chez les petits Mammifères........................ 48 3. Diazoxide ......................................................................................................... 48 4. Doxycycline ..................................................................................................... 48 a. Propriétés pharmaceutiques ........................................................................ 48 b. Utilisation en tant qu’antibiotique .................................................................. 48 c. Utilisation pour ses propriétés anti-inflammatoires ....................................... 49 d. Effets secondaires sur les petits mammifères .............................................. 49 5. 6. Métronidazole .................................................................................................. 49 a. Intérêt de la préparation magistrale .............................................................. 49 b. Indications chez les petits Mammifères ........................................................ 50 c. Posologies du métronidazole pour les petits Mammifères ............................ 50 Oméprazole ..................................................................................................... 50 3 7. Raniditine......................................................................................................... 51 a. Indications de la ranitidine chez les petits Mammifères ................................ 51 b. Posologies recommandées de la ranitidine pour les petits Mammifères ...... 53 8. Terbinafine....................................................................................................... 53 a. Action contre les dermatophytes .................................................................. 53 b. Posologies et effets secondaires pour les petits Mammifères ...................... 53 c. Autres utilisations de la terbinafine chez les petits Mammifères ................... 53 9. Théophylline .................................................................................................... 54 a. Action de la théophylline et utilisation chez les petits Mammifères ............... 54 b. Posologie et effets secondaires de la théophylline chez les petits Mammifères ........................................................................................................ 54 B. Préparations pour les Oiseaux ............................................................................ 54 1. Cabergoline ..................................................................................................... 54 2. Célécoxib ......................................................................................................... 55 3. Doxycycline ..................................................................................................... 58 a. Intérêts et limites de son utilisation chez les Oiseaux ................................... 58 b. Intérêt de l’administration de la doxycycline par voie orale ........................... 58 c. Administration de la doxycycline dans de la pâtée ....................................... 58 d. Administration de la doxycycline à l’aide de graines décortiquées ............... 59 e. Administration de la doxycycline en utilisant l’eau de boisson ...................... 60 f. Posologie et effets secondaires chez les oiseaux ........................................ 61 4. Métronidazole .................................................................................................. 61 5. Terbinafine....................................................................................................... 61 a. Atouts de la terbinafine par rapport aux autres traitements contre l’aspergillose ....................................................................................................... 62 b. C. Posologies et utilisation de la terbinafine pour traiter l’aspergillose .............. 62 Préparations pour les Reptiles ............................................................................ 62 1. Cimétidine........................................................................................................ 62 2. Doxycycline ..................................................................................................... 63 3. Métronidazole .................................................................................................. 63 4. Terbinafine....................................................................................................... 64 5. Essai d’élaboration d’une préparation d’enrofloxacine par voie cutanée .......... 64 PARTIE III – UTILISATION DES PRÉPARATIONS : CONSERVATION ET TECHNIQUES D’ADMINISTRATION ........................................................................ 66 Facteurs influençant la stabilité et l’efficacité d’une préparation magistrale .. 68 I. 4 A. Mélanges et complexité de la préparation ........................................................... 68 B. Facteurs chimiques ............................................................................................. 68 1. Influence du pH................................................................................................ 68 2. Les réactions acido-basiques .......................................................................... 68 3. Les réactions d’oxydo-réduction ...................................................................... 68 C. II. Facteurs physiques ............................................................................................. 68 1. Influence de la température ............................................................................. 68 2. Influence de la lumière ..................................................................................... 69 Les excipients adaptés aux NAC ......................................................................... 69 A. Définition d’un excipient ...................................................................................... 69 B. Rôle des excipients dans la stabilité et la conservation des préparations ........... 70 1. Stabilité des préparations obtenues à partir de matières premières ................ 70 2. Exemples d’études de stabilité de préparations obtenues à partir de spécialités existantes ............................................................................................................... 71 C. Les arômes et autres agents masquants............................................................. 73 1. Les arômes ...................................................................................................... 73 2. Autres agents masquants et techniques pour dissimuler un médicament ........ 73 III. Administration de petits volumes et risque d’erreur ......................................... 74 A. L’utilisation des préparations injectables chez les NAC ....................................... 74 B. Les dilutions ........................................................................................................ 74 IV. Les techniques de contention et voies d’administration des médicaments .... 75 A. Les techniques de contention pour administrer un médicament à un petit Mammifère ................................................................................................................. 75 Administration d’un médicament par voie orale à un petit Mammifère ............. 75 1. a. Administrer un traitement par voie orale à un furet ....................................... 75 b. Administrer un traitement par voie orale à un lapin ...................................... 75 c. Administrer un traitement par voie orale à un chinchilla ............................... 76 d. Administrer un traitement par voie orale à un petit Rongeur......................... 76 2. Administration d’un médicament par voie respiratoire à un petit Mammifère ... 76 3. Administration d’un médicament par voie injectable à un petit Mammifère ...... 76 B. a. Les injections sous-cutanées ....................................................................... 76 b. Les injections intramusculaires .................................................................... 77 c. Les injections intraveineuses ....................................................................... 77 d. Les injections intrapéritonéales .................................................................... 77 Les techniques de contention pour administrer un médicament à un Oiseau ...... 77 1. Administration d’un médicament par voie orale à un Oiseau ........................... 77 2. Administration d’un médicament par voie respiratoire à un Oiseau ................. 78 3. a. Injections intra-nasales................................................................................. 78 b. Nébulisation ................................................................................................. 78 Administration d’un médicament par voie injectable à un Oiseau .................... 78 5 C. a. Les injections intramusculaires chez les Oiseaux ........................................ 78 b. Les injections sous-cutanées chez les Oiseaux ........................................... 78 c. Les injections intraveineuses chez les Oiseaux ........................................... 79 Les techniques de contention pour administrer un médicament à un Reptile ...... 79 1. Quelques particularités propres aux Reptiles qui peuvent influencer le mode d’administration et l’efficacité d’un traitement .......................................................... 79 a. La température ............................................................................................. 79 b. L’hydratation ................................................................................................ 79 c. Le système porte rénal ................................................................................. 79 Administration d’un médicament par voie orale à un Reptile ........................... 79 2. a. Ouvrir la gueule d’un Reptile ........................................................................ 79 b. Maintenir la gueule ouverte et administrer le médicament à un Reptile ........ 80 3. Administration d’un médicament par voie respiratoire à un Reptile .................. 81 4. Administration d’un médicament par voie injectable à un Reptile .................... 81 a. Une technique de contention utile lors des injections ................................... 81 b. Les injections intramusculaires chez les Reptiles ......................................... 82 c. Les injections intravasculaires chez les Reptiles .......................................... 82 d. Les injections sous-cutanées chez les Reptiles ........................................... 82 e. Les injections intracœlomiques .................................................................... 82 PARTIE IV – PERSPECTIVES D’ÉLABORATION DE NOUVELLES PRÉPARATIONS ....................................................................................................... 84 I. Exemples de molécules pour lesquelles il pourrait être utile de développer une préparation magistrale à destination des petits Mammifères ........................... 85 A. Cisapride ............................................................................................................. 85 B. Pentoxifylline ....................................................................................................... 85 C. Terbinafine en tant que collyre ............................................................................ 86 II. Exemples de molécules pour lesquelles il pourrait être utile de développer une préparation magistrale à destination des Oiseaux ............................................ 86 A. Cisapride ............................................................................................................. 86 B. Colchicine............................................................................................................ 86 1. Utilisation de la colchicine en association avec l’allopurinol et le probénécide . 86 2. Utilisation de la colchicine seule ...................................................................... 87 C. Terbinafine en tant que collyre ............................................................................ 87 D. Terbinafine à nébuliser ........................................................................................ 87 E. Voriconazole ....................................................................................................... 87 III. Exemples de molécules pour lesquelles il pourrait être utile de développer une préparation magistrale à destination des Reptiles ............................................ 88 6 A. Cisapride ............................................................................................................. 88 B. Voriconazole ....................................................................................................... 88 C. Paromomycine .................................................................................................... 88 D. Colchicine, Allopurinol et Probénécide ................................................................ 88 E. Terbinafine en tant que collyre ............................................................................ 89 IV. Cas particulier des molécules de chimiothérapie pour les NAC....................... 89 A. Pré-requis à l’utilisation de la chimiothérapie chez les NAC ................................ 89 B. Mécanisme d’action d’une molécule de chimiothérapie ....................................... 89 C. Molécules utilisées pour la chimiothérapie des NAC ........................................... 90 1. Les agents alkylants ........................................................................................ 90 2. Les antibiotiques anti-tumoraux ....................................................................... 90 3. Les vinca-alcaloïdes ........................................................................................ 90 4. Les dérivés du platine ...................................................................................... 90 D. Problèmes rencontrés par les cliniciens pour utiliser les molécules de chimiothérapie chez les NAC ..................................................................................... 91 1. Problèmes pour établir la posologie ................................................................. 91 2. Problèmes de dosage des spécialités .............................................................. 91 CONCLUSION .................................................................................................................. 94 BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................... 96 ANNEXES ....................................................................................................................... 103 7 8 LISTE DES ABRÉVIATIONS ABV : Bornavirus aviaire ADN : Acide DésoxyriboNucléique AINS : Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSES : Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail Art. : Article ASV : Auxiliaire Spécialisé Vétérinaire ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication BPP : Bonnes Pratiques de Préparation BSA : de l’anglais Body Surface Area CHUVA : Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire d’Alfort CIVD : Coagulation IntraVasculaire Disséminée COX : Enzyme Cyclo-OXygénase CMI : Concentration Minimale Inhibitrice CSP : Code de la Santé Publique DMSO : DiMéthylSulfOxyde ENVA : École Nationale Vétérinaire d’Alfort FDA : Food and Drug Administration IPSOS : Institut Politique de Sondages et d'Opinions Sociales IRM : Imagerie à Résonance Magnétique MPUP : Matière(s) Première(s) à Usage Pharmaceutique MODS : de l’anglais Multiple Organ Dysfunction Syndrome, « Syndrome de défaillance multiviscérale » NAC : Nouvel Animal de Compagnie ou Nouveaux Animaux de Compagnie PDD : de l’anglais Proventricular Dilatation Disease, Maladie de Dilatation du Proventricule PLO : de l’anglais Pluronic-Lecithin Organogels pour organogel de léthicine pluronique POTZ : de l’anglais Preferred Optimal Temperature Zone RBCO : Rice Beans Corn Oat TNS Sofres : Taylor Nelson Société française d'enquêtes par sondages Abréviations relatives aux posologies : SID : du latin semel in die, une fois par jour BID : du latin bis in die, deux fois par jour TID : du latin ter in die, trois fois par jour IC : par voie intracœlomique (Reptiles) IM : par voie intramusculaire IV : par voie intraveineuse PO : du latin per os, par voie orale SC : par voie sous-cutanée 9 10 LISTE DES ILLUSTRATIONS TABLEAUX ET FIGURES TABLEAU 1 – RECAPITULATIF DU MATERIEL NECESSAIRE POUR LES PREPARATIONS MAGISTRALES ET UNE ESTIMATION DU COUT (A PARTIR DES DONNEES DE LA PHARMACIE DE L’ENVA) ........................................................................................................... 36 TABLEAU 2 - TAUX DE POSSESSION D’ANIMAUX DOMESTIQUES PAR FOYERS D’APRES LES ENQUETES FACCO - TNS SOFRES MENEES EN 2012 ET 2014 (FACCO, 2014) .................. 42 TABLEAU 3 – EVOLUTION DES POPULATIONS DES PRINCIPAUX ANIMAUX DE COMPAGNIE (EN MILLIONS) DANS LES FOYERS FRANÇAIS ENTRE 2003 ET 2014 D’APRES LES ENQUETES FACCO – TNS SOFRES (D’APRES FARJOU, 2005 ET LEFORESTIER, 2009 ET 2015) ........................................................................................................................................... 43 TABLEAU 4 – ESPECES DE PSITTACINES AYANT ETE DIAGNOSTIQUEES ATTEINTES DE PPD (GANCZ ET AL., 2010) ................................................................................................................ 57 TABLEAU 5 – RECETTES DE MELANGES DE GRAINES UTILISABLES POUR ADMINISTRER DE LA DOXYCYCLINE A DES PERRUCHES CALOPSITTES ET ONDULEES (D’APRES RINALDI, 2014 ET CARPENTER & MARION, 2013) .................................................................................. 60 TABLEAU 6 – POSOLOGIES DE LA DOXYCYCLINE RECOMMANDEES POUR TRAITER C.PSITTACI CHEZ QUELQUES ESPECES DE PSITTACINES EN FONCTION DU MODE D’ADMINISTRATION (D’APRES PLUMB, 2011 ET RINALDI, 2014) ......................................... 61 TABLEAU 7 – CLASSIFICATION FONCTIONNELLE DES EXCIPIENTS (D’APRES PERROT, 2010) ..................................................................................................................................................... 70 TABLEAU 8 – POSOLOGIES ET INDICATIONS DE QUELQUES MOLECULES DE CHIMIOTHERAPIE CHEZ LES NAC (D’APRES CARPENTER & MARION, 2013 ET KENT, 2004) ..................................................................................................................................................... 92 TABLEAU 9 - RECAPITULATIF DES INDICATIONS ET POSOLOGIES PREPARATIONS MAGISTRALES REALISABLES A L’ENVA POUR LES PETITS MAMMIFERES (D’APRES CARPENTER & MARION, 2013, OGLESBEE, 2011 ET PLUMB, 2011) .............................. 103 TABLEAU 10 - RECAPITULATIF DES INDICATIONS ET POSOLOGIES PREPARATIONS MAGISTRALES REALISABLES A L’ENVA POUR LES OISEAUX (D’APRES CARPENTER & MARION, 2013 ET PLUMB, 2011) ...................................................................................... 104 TABLEAU 11 - RECAPITULATIF DES INDICATIONS ET POSOLOGIES PREPARATIONS MAGISTRALES REALISABLES A L’ENVA POUR LES REPTILES (D’APRES CARPENTER & MARION, 2013 ET PLUMB, 2011) ...................................................................................... 104 FIGURE 1 – ÉTIQUETTES A APPOSER SUR LES PREPARATIONS MAGISTRALES (ILLUSTRATION PERSONNELLE REALISEE D’APRES L’ARTICLE R5132-18 DU CSP MODIFIE PAR LE DECRET 2012-1201 DU 29 OCTOBRE 2012) .............................................. 28 FIGURE 2 - POPULATION D’ANIMAUX DE COMPAGNIE EN MILLIONS EN FRANCE SELON L’ENQUETE FACCO – TNS SOFRES REALISEE EN AUTOMNE 2014 (D’APRES LEFORESTIER, 2015) ................................................................................................................. 43 FIGURE 3 - ÉVOLUTION DES POPULATIONS D’OISEAUX ET DE PETITS MAMMIFERES DANS LES FOYERS FRANÇAIS ENTRE 2003 ET 2014 D’APRES LES ENQUETES FACCO – TNS SOFRES ...................................................................................................................................... 44 FIGURE 4 - PROPORTIONS D'INGREDIENTS UTILISES POUR LA PATEE RBCO SERVANT DE VEHICULE A LA DOXYCYCLINE (D'APRES POWERS ET AL., 2000) ...................................... 59 PHOTOGRAPHIES PHOTOGRAPHIE 1 - STAND CONSACRE AUX PETITS MAMMIFERES LORS DE L’ « ANIMAL EXPO » AU PARC FLORAL DE PARIS LE 10 OCTOBRE 2015 (PHOTOGRAPHIE PERSONNELLE) ......................................................................................................................... 42 11 PHOTOGRAPHIE 2 – FOULE SE PRESSANT AUTOUR D’UN STAND CONSACRE AUX REPTILES, AMPHIBIENS ET INVERTEBRES LORS DE L’ « ANIMAL EXPO » AU PARC FLORAL DE PARIS LE 10 OCTOBRE 2015 (PHOTOGRAPHIE PERSONNELLE) ....................................... 44 PHOTOGRAPHIE 3 – CONTENU D’UNE GELULE D’OMEPRAZOLE ACTUELLEMENT DISPONIBLE EN PHARMACIE HUMAINE (PHOTOGRAPHIE PERSONNELLE) ............................................ 51 PHOTOGRAPHIE 4 – EXEMPLE DE SERINGUE A INSULINE - MODELE 40 UI/ML PENTAFERTE® (PHOTOGRAPHIE PERSONNELLE) .......................................................................................... 74 PHOTOGRAPHIE 5 – CONTENTION D’UN FURET PAR LA PEAU DU COU (PHOTOGRAPHIE : DR PIGNON) ..................................................................................................................................... 75 PHOTOGRAPHIE 6 – UTILISATION D’UNE CANULE POUR UNE ADMINISTRATION ORALE SUR UN ARA VERT (ARA SEVERUS) (PHOTOGRAPHIE ISSUE DE POWERS, 2006A) ................. 78 PHOTOGRAPHIE 7 – DIFFERENTES TECHNIQUES POUR OUVRIR LA GUEULE D’UN REPTILE (PHOTOGRAPHIES ISSUES DE SYKES ET GREENACRE, 2006) ........................................... 80 PHOTOGRAPHIE 8 – SONDAGE ORO-GASTRIQUE SUR UNE TORTUE (PHOTOGRAPHIES PRISES PAR LE DR SCHILLIGER) ............................................................................................ 81 PHOTOGRAPHIE 9 – TECHNIQUE DE CONTENTION PAR PRESSION SUR LES GLOBES OCULAIRES INDUISANT UNE REPONSE VAGALE (PHOTOGRAPHIE ISSUE DE SYKES ET GREENACRE, 2006) ................................................................................................................... 81 PHOTOGRAPHIE 10 – INJECTIONS IM DANS UN MUSCLE EPIAXIAL CHEZ UN SERPENT (A) DANS L’AVANT-BRAS D’UNE TORTUE (B) (PHOTOGRAPHIES ISSUES DE SYKES ET GREENACRE, 2006) ................................................................................................................... 82 12 13 14 INTRODUCTION Depuis une trentaine d’années, les Nouveaux Animaux de Compagnie (NAC) sont de plus en plus présents dans les salles d’attente des vétérinaires et leurs propriétaires attendent dorénavant qu’ils soient aussi bien pris en charge que les chiens et les chats. En effet, d’abord inquiets à l’idée de ne pas savoir comment s’y prendre avec ces espèces, de plus en plus de vétérinaires acceptent désormais de les recevoir. Si les formations continues et la littérature scientifique apportent les connaissances sur ces espèces si particulières, c’est aujourd’hui le faible arsenal thérapeutique qui vient freiner leur médicalisation. En effet, rares sont les médicaments disposants d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour les NAC. Ainsi démunis, de nombreux vétérinaires se contentent alors de transposer les traitements des chiens et des chats aux petits Mammifères ou ceux des volailles aux Oiseaux. Cette démarche peut convenir dans de nombreux cas et est même parfois supportée par des publications spécialisées. Toutefois, du fait de leurs particularités anatomiques et physiologiques, il arrive qu’aucune galénique existante ne convienne à ces animaux. Le vétérinaire se retrouve donc dans l’impasse. Il n’a alors d’autre choix que d’agir comme le faisait Galien au IIe siècle et d’autres avant lui, à savoir fabriquer un médicament qui réponde parfaitement au besoin du malade. En effet, avec le pharmacien, le vétérinaire est autorisé à fabriquer ses propres préparations magistrales. Si peu de confrères le font en pratique, la fabrication d’une préparation est pourtant accessible à condition de respecter la réglementation et bien entendu l’adage « d’abord, ne pas nuire ». L’objectif de cette thèse est dans un premier temps de rappeler les bases de la réglementation qui encadrent l’élaboration des préparations magistrales et de fournir quelques clés au clinicien souhaitant se lancer dans leur fabrication. Dans un second temps, après un bref rappel du marché que représentent les NAC, nous aborderons la notion de vide thérapeutique et nous donnerons un aperçu des maladies qui peuvent être traitées avec les préparations magistrales actuellement réalisables à l’ENVA. Une troisième partie se penchera sur l’utilisation et la conservation des préparations magistrales. Enfin, nous proposerons une liste de préparations qui pourraient être utiles de développer en tenant compte du vide thérapeutique actuel. De nouvelles espèces venant perpétuellement grossir les rangs des NAC (e.g. Invertébrés, Poissons, Amphibiens, etc.), nous les limiterons dans cette thèse aux petits Mammifères, aux Oiseaux et aux Reptiles. 15 16 PARTIE I GÉNÉRALITÉS SUR LES PRÉPARATIONS MAGISTRALES VÉTÉRINAIRES 17 18 I. Définition d’une préparation magistrale vétérinaire Une préparation magistrale vétérinaire est un médicament préparé extemporanément, c’està-dire juste avant son utilisation, par un vétérinaire, un pharmacien ou un préparateur diplômé selon une prescription destinée à un animal ou à des animaux d’une même exploitation (Art. L.5143-1 du Code de la Santé Publique). La formule servant à la préparation doit figurer en détail sur le registre de préparation afin de faciliter son renouvellement et de lui attribuer un numéro d’ordre. Une définition plus « pratique » (SPENSER, 2004) désigne une préparation magistrale comme le produit final de la manipulation d’un ou de plusieurs médicaments qui diffère de(s) spécialité(s) initiale(s) dans la mesure où il répond à un besoin spécifique. Il peut s’agir d’un changement de dosage, de forme ou de tout autre paramètre permettant de répondre au besoin spécifique du patient. A. Rappel des règles de prescription d’un médicament vétérinaire Les règles de prescription sont fixées par l’Article L.5143-4 du Code de la Santé Publique. Il y est indiqué que le vétérinaire doit prescrire en priorité un médicament vétérinaire bénéficiant d’une autorisation (autorisation de mise sur le marché ou AMM, autorisation temporaire d’utilisation ou ATU, autorisation d’importation ou d’enregistrement dans le cas de médicaments homéopathiques) qui définit notamment les espèces animales de destination et les indications thérapeutiques. Ces autorisations sont accordées suite à l’évaluation d’un dossier scientifique assurant la qualité, l’innocuité et l’efficacité du médicament. Le vétérinaire peut ainsi utiliser le médicament en toute sécurité. Cependant, il n’existe pas toujours de médicament vétérinaire autorisé pour toutes les espèces ou toutes les affections pathologiques auxquelles le vétérinaire peut être confronté. Aussi, l’utilisation hors AMM des médicaments est autorisée sous certaines conditions. B. Utilisation de la cascade L’article L5143-4 du Code de la Santé Publique (CSP) prévoit que « le vétérinaire doit prescrire en priorité un médicament vétérinaire autorisé pour l'animal de l'espèce considérée et pour l'indication thérapeutique visée ». Toutefois, si aucun médicament vétérinaire approprié bénéficiant d'une autorisation (cf. paragraphe I.A) n'est disponible, le vétérinaire peut prescrire les médicaments suivants : 1) en première intention, un médicament vétérinaire autorisé pour des animaux d'une autre espèce dans la même indication thérapeutique, ou pour des animaux de la même espèce dans une indication thérapeutique différente 2) si un tel médicament n’existe pas, il peut alors utiliser un médicament vétérinaire autorisé pour une autre espèce avec une indication thérapeutique différente 3) si les médicaments mentionnés précédemment n’existent pas, il peut alors prescrire un médicament autorisé pour l’usage humain ou il peut importer un médicament vétérinaire autorisé dans un autre état membre européen (directive 2001/82/ CE), pour la même espèce ou pour une autre espèce, pour l'affection concernée ou pour une affection différente 4) à défaut des médicaments précédents, il peut en dernier recours prescrire une préparation magistrale vétérinaire 19 On entend par médicament autorisé, un médicament bénéficiant : - d’une autorisation de mise sur le marché ou AMM (Art. L. 5141-5) - d’une autorisation temporaire d’utilisation ou ATU (Art. L. 5141-10) - d’un enregistrement dans le cas des médicaments homéopathiques (Art. L. 5141-9) - d’une autorisation d’importation (Art. L. 5141-7) qui vaut pour AMM. Le caractère approprié du médicament est laissé à la discrétion du jugement professionnel du vétérinaire sur des critères scientifiques, sanitaires et sous sa propre responsabilité mais en aucun cas sur des critères économiques. Quant au caractère disponible il ne doit pas être interprété comme un problème d’approvisionnement physique ou une rupture de stock. Tous les distributeurs en gros de médicaments vétérinaires ont l’obligation de fournir leurs clients dans un délai de 24 heures. Seul l’arrêt de la commercialisation par l’exploitant de l’AMM peut entraîner des problèmes de disponibilité. II. Les bonnes pratiques de préparation A. But de la réglementation Afin de maîtriser leur qualité et du fait de leur potentielle dangerosité pour la santé du patient comme celle du préparateur, les préparations magistrales vétérinaires sont encadrées par des règles de bonnes pratiques de préparation extemporanée des médicaments vétérinaires fixées par l’arrêté du 9 juin 2004. 1. Principes généraux Les bonnes pratiques de préparation vétérinaire proposent une organisation qui a pour but de réaliser une préparation conforme à ce que le clinicien attend. Le bon suivi de cette organisation permet de vérifier que toutes les étapes ont correctement été effectuées, que la préparation est bien homogène, qu’il n’y a eu aucune omission ou contamination au cours des diverses opérations. 2. Opérations de préparation Les opérations de préparation doivent être effectuées dans un préparatoire entretenu avec du matériel propre et faisant l’objet d’un entretien régulier. Pour le vétérinaire praticien, l’idéal est donc de consacrer un local de la clinique uniquement dédié à la préparation. Au sein d’une clinique, seuls les vétérinaires sont habilités à fabriquer des préparations magistrales [article L5143-2 du CSP]. Les auxiliaires spécialisés vétérinaires (ASV) doivent néanmoins être informés et doivent respecter les règles de prudence et d’hygiène. Les matières premières et des articles de conditionnement utilisés doivent être conformes à la Pharmacopée française ou européenne. L’ensemble des instructions et techniques établies doit être respecté. En effet, le mieux est d’établir une liste des étapes de la fabrication d’une préparation et de cocher chaque opération dès-lors qu’elle est effectuée. Enfin, toutes les données utiles à la garantie de la qualité d’une préparation donnée doivent être consignées par écrit. 3. Prévention des erreurs et contaminations croisées Des précautions doivent être prises pour éviter tout risque d’erreurs, d’omissions, de confusions et de contaminations. Avant de débuter sa préparation, le vétérinaire doit porter une attention particulière à la lecture de la formule de la préparation. Aussi, il doit contrôler le nom des matières premières 20 entrant dans la préparation, déterminer la posologie et effectuer les calculs visant à déterminer les quantités à mettre en œuvre. Afin d’éviter des erreurs de manipulation lors de la préparation, chaque opération doit être aussitôt notée dès qu’elle est effectivement réalisée. À l’ENVA, chaque opération est identifiée par un code-barres (cf. Photographie 1.a) qui est scanné une fois l’opération réalisée (cf. Photographie 1.b). Photographie 1 – Lecteur de code-barres et check-list utilisés au préparatoire de la pharmacie de l’ENVA (photographies personnelles) Il est préférable de ne réaliser qu’une seule préparation à la fois ; toutefois si des préparations doivent être réalisées simultanément, des précautions particulières doivent être prises pour éviter confusions et contaminations (paillasse attitrée, étiquetage rigoureux, code couleur, etc.). Dans l’idéal, il convient de dédier un créneau dans l’emploi du temps afin que le vétérinaire qui assure la préparation ne soit pas interrompu dans son travail. Enfin, il est recommandé de confier à une seule personne le suivi d’une même préparation. 4. Exemples d’erreurs lors de la fabrication des préparations magistrales Aux États-Unis d’Amérique où la réglementation est moins stricte (BOOTHE, 2006 et FRANK, 2006) et où l’utilisation des préparations magistrales est très répandue (10% des médicaments prescrits (BOOTHE, 2006)), les cas d’erreurs lors de leur fabrication défraient régulièrement la chronique. Par exemple, lors d’une compétition de polo organisée en Floride en 2009 (VIVIAN, 2011), un vétérinaire employé d’un groupe pharmaceutique spécialisé dans les préparations magistrales, a été chargé de fabriquer une préparation magistrale semblable au BIODYL® (Mérial). Ce médicament, bien connu des vétérinaires équins français, contient du potassium, du magnésium et du sélénium et est indiqué en prévention de carences en sélénium responsables de troubles musculaires (MED’VET, 2014). Ce médicament n’a toutefois pas reçu l’approbation de la FDA (pour Food and Drug Administration, équivalent américain de l’ANSES) et n’est donc pas autorisé à la vente aux États-Unis d’Amérique d’où la demande passée au vétérinaire par l’équipe de polo vénézuélienne. Après administration de la préparation, 21 chevaux de l’équipe sont morts tandis que les 5 qui n’avaient pas reçu l’injection sont restés vivants. La préparation magistrale fabriquée par le vétérinaire a aussitôt été mise en cause et l’enquête a montré que les matières premières ne présentaient aucune anomalie mais que le vétérinaire s’était 21 trompé d’une décimale dans le calcul du dosage du sélénium. La compagnie pour laquelle le vétérinaire travaillait a été tenue pour responsable, elle a écopé d’une forte amende et a fait l’objet de nombreux contrôles de la part des autorités dans les mois qui ont suivi l’affaire. La Revue vétérinaire canadienne (MC CONKEY et al., 2012) reporte deux cas d’erreurs survenues en 2012 dans la fabrication d’anticonvulsivants destinés à des chiens. Le premier cas concerne un chihuahua épileptique auquel un implant intracrânien venait d’être posé dans l’espoir de traiter son hydrocéphalie. Une solution de phénobarbital aromatisée lui était administrée par voie orale pour prévenir le risque de crises d’épilepsie. S’avérant inefficace, la dose initiale a aussitôt été doublée mais sans amélioration. Soucieux d’ajuster le traitement, les vétérinaires ont alors effectué un suivi de la phénobarbitalémie et ont alors réalisé qu’elle était bien en-dessous de la dose thérapeutique malgré une dose administrée conséquente. Ils ont alors prescrit l’équivalent de 6 fois la dose initiale et les crises se sont interrompues pendant 3 mois. Lorsque les crises sont réapparues et que les vétérinaires ont de nouveau constaté une phénobarbitalémie basse, les soupçons se sont portés sur la solution. Après enquête, il s’est avéré que cette solution, utilisée depuis 4 à 5 semaines et dont la date limite d’utilisation était fixée à 3 mois par le pharmacien, était instable ou mal mélangée et par conséquent inefficace. Le second cas implique un berger des Shetland de 6 ans souffrant d’épilepsie idiopathique. Jusqu’ alors la maladie a été contenue pendant 2 ans grâce à un traitement associant du bromure de potassium à du phénobarbital. À cours de traitement, le propriétaire de l’animal est allé renouveler l’ordonnance auprès d’un pharmacien. Cinq jours plus tard, l’animal a chuté dans les escaliers, il présentait une démarche ataxique, une douleur en région cervicale et la proprioception de ses deux membres antérieurs était retardée. Dans les jours qui ont suivi l’animal a progressivement perdu la capacité de se déplacer, montrait des douleurs abdominales et une bradycardie (60 battements par minute). De la même manière que le cas précédent, le vétérinaire a cherché à exclure d’autres causes avant de soupçonner la préparation. Après analyses, il s’est avéré que la préparation de bromure de potassium délivrée par le pharmacien était dosée à 225 mg/mL au lieu des 200 mg/5mL mentionnés sur l’ordonnance. L’animal a finalement était euthanasié dans l’année qui a suivi l’incident car il souffrait d’insuffisances rénale et hépatique sévères. Bien que la réglementation française encadrant les préparations magistrales puisse paraître stricte, les exemples précédents illustrent la nécessité d’être vigilant à chaque étape de la préparation et donc de suivre les recommandations des bonnes pratiques de fabrication. B. Réglementation relative aux locaux et au matériel Le guide des bonnes pratiques de préparation suggère que les locaux et le matériel doivent être adaptés à la forme galénique, au type de préparation et au nombre d’unités préparées (e.g. utiliser une éprouvette dont le volume maximum est proche du volume de poudre à mesurer ou utiliser une balance dont la portée est compatible avec la pesée). 1. Caractéristiques générales du préparatoire Le préparatoire est par définition un local (ou partie de local) réservé aux opérations de préparation et de contrôle des préparations magistrales et des préparations extemporanées (art. L. 5143-1 du Code de la Santé Publique) ce qui exclut donc la possibilité d’y effectuer d’autres activités. Pour le vétérinaire praticien désireux de réaliser lui-même des préparations magistrales, l’idéal est de disposer d’un local fermé à l’écart des flux de personnel et de produits et suffisamment spacieux pour éviter les risques de confusion et de contamination lors des différentes opérations de préparation. Il est préférable que les surfaces de ce local soient lisses et faciles à nettoyer. Il doit être convenablement aéré, éclairé, maintenu à une température appropriée et être pourvu d’une alimentation en eau potable et muni des sources d’énergie nécessaires. 22 Il convient de veiller particulièrement à éviter tout encombrement et à évacuer, régulièrement et de manière adéquate, les déchets de toutes sortes. D’après le guide des bonnes pratiques de fabrication, le préparatoire doit être équipé de la manière suivante : un plan de travail de surface suffisante en matériau lisse et imperméable, facile à entretenir et à désinfecter, inerte aux colorants et aux substances agressives (acier inoxydable, revêtement plastique, etc.) ; un bac alimenté en eau chaude et froide, en matériau lisse, résistant et muni d’un siphon antiretour ; une zone pour entreposer les récipients et ustensiles à nettoyer après usage ; un support parfaitement horizontal, stable et de surface suffisante pour disposer à demeure les balances ; un plan réservé à la lecture et à la rédaction des documents et comportant la documentation réglementaire (Pharmacopée, formulaire national, liste des substances vénéneuses, le code de la santé publique et les présentes bonnes pratiques), ainsi que toute autre documentation utile pour les préparations effectuées ; des éléments de rangement de capacité suffisante pour entreposer, à l’abri de la poussière et si besoin de la lumière, tout ce qui est nécessaire aux préparations en cours et notamment : le matériel propre, les matières premières, les articles de conditionnement et les documents de fabrication. Inauguré en 2015, le nouveau préparatoire de l’ENVA a été imaginé en respectant cette réglementation (cf. Photographie 2). Photographie 2 – Nouveau préparatoire de la pharmacie de l’ENVA dans le bâtiment Camille Guérin (photographie personnelle) 2. Caractéristiques générales du matériel Le matériel utilisé ne doit pas être susceptible d’altérer le médicament. De plus, il doit être facile à nettoyer et à désinfecter après chaque utilisation. Entre deux utilisations, il doit être stocké pour éviter les contaminations croisées. À l’instar du préparatoire, le matériel doit également être conçu de façon à pouvoir être facilement nettoyé et désinfecté. Aucune des surfaces en contact avec le produit ne doit être susceptible de porter atteinte à la qualité du médicament vétérinaire ou de ses composants. 23 D’autre part, aucun produit utilisé pour l’entretien ou le fonctionnement des appareils ne doit pouvoir souiller le médicament vétérinaire ou ses composants. Tous les éléments du matériel en contact avec les produits doivent être nettoyés de manière à éviter les contaminations d’un produit par un autre produit. Le matériel doit être maintenu propre et en bon état d’utilisation ou de fonctionnement. Des procédures précisent, en fonction du type de matériel, les modalités de nettoyage, d’entretien et de maintenance. Le matériel doit être nettoyé le plus rapidement possible après usage et au plus tard à la fin de la préparation. Dans l’intervalle de deux préparations, le matériel devra être protégé et stocké de manière à éviter les contaminations croisées. Tout appareil de mesure doit faire l’objet de contrôles réguliers et d’étalonnages, attestant l’exactitude des indications lues ou enregistrées. Le résultat de ces contrôles doit être consigné. Une vérification est effectuée, avant le début des opérations, sur tous les appareils qui le nécessitent, notamment les balances (cf. Photographie 3). Photographie 3 – Mallette d’étalonnage pour les balances de précision (photographie personnelle) C. Réglementation relative au personnel Par « personnel », la réglementation entend les personnes qui fabriquent les préparations magistrales mais aussi les personnes ayant accès au préparatoire (e.g. ASV) et les personnes chargées de l’entretien des locaux et du matériel. 1. Personnes habilitées magistrales à fabriquer des préparations Les articles L. 5143-2 et L. 4241-1 du CSP stipulent que la préparation extemporanée des médicaments vétérinaires ne peut être réalisée que par : un pharmacien titulaire d’une officine ou un pharmacien adjoint un préparateur ou un étudiant en pharmacie régulièrement autorisé, sous le contrôle d’un pharmacien cité ci-dessus dans le cadre du lieu d’exercice autorisé (officine) un vétérinaire exerçant dans un cabinet, une clinique ou un centre hospitalier vétérinaire dans le cadre du lieu d’exercice déclaré (domicile professionnel d’exercice) mentionné à l’article R. 242-53 du Code Rural 24 le chef de service de pharmacie et de toxicologie au sein d’une école nationale vétérinaire. Il en est de même pour les opérations de contrôle (identification, dosage) qui requièrent une formation technique particulière pour laquelle seuls les acteurs mentionnés ci-dessus sont formés. Aussi, le vétérinaire praticien peut choisir de confier la fabrication d’une préparation magistrale à un pharmacien, à la pharmacie d’une école nationale vétérinaire ou de la fabriquer lui-même mais il ne peut en aucun cas demander à un ASV ou à une autre personne non habilitée d’effectuer cette opération. 2. Formation du personnel Il appartient au vétérinaire de mettre régulièrement à jour ses connaissances et le cas échéant, de s’assurer que le personnel de la clinique est également bien informé d’éventuelles modifications dans le procédé de préparation, dans le contrôle des médicaments vétérinaires ou de l’entretien du matériel et des locaux. De plus, le guide des bonnes pratiques de préparation insiste pour que tout le personnel soit informé des risques d’erreurs. 3. Hygiène du personnel Le guide des bonnes pratiques de préparation indique que le vétérinaire doit élaborer un ensemble de règles d’hygiène, sous forme d’un document écrit qui est porté à la connaissance du personnel. Ces règles, établies par le guide de bonnes pratiques, prévoient notamment : l’interdiction de manger et de fumer dans le préparatoire ; l’utilisation des vestiaires pour déposer les effets et objets personnels ; le port d’une tenue adaptée ; le renouvellement régulier de cette tenue et chaque fois que cela est nécessaire ; l’éviction temporaire du préparatoire des personnes présentant des affections ou des lésions de la peau, risquant d’entraîner une contamination. D. Matières premières et articles de conditionnement La règlementation prévoit que le vétérinaire est responsable de la qualité des matières premières qu’il utilise pour la fabrication de ses préparations (y compris l’eau) et de leur conditionnement. Il doit utiliser préférentiellement des matières premières figurant dans la Pharmacopée européenne ou française. Le déconditionnement de spécialités vétérinaires ou humaines pour les incorporer dans une préparation magistrale est possible à condition qu’il ne s’agisse pas de substances vénéneuses (Art. R.5132-8 du CSP). 1. Les matières premières à usage pharmaceutique a. Définitions d’une pharmaceutique matière première à usage L’article L.5138-2 du CSP définit une matière première à usage pharmaceutique (MPUP) comme tout composant entrant dans la composition d’un médicament. Cette matière première peut-être (PERROT, 2010) : le principe actif, c’est-à-dire le composant exerçant l’action pharmacologique ; l’excipient, c’est-à-dire un composant qui sert de vecteur au principe actif contribuant à certaines propriétés du médicament (e.g. stabilité, acceptabilité pour le patient, biodisponibilité, etc.). 25 b. Acquisition des matières premières Il est possible d’acquérir des MPUP auprès d’un fournisseur présent en France ou dans un pays tiers à condition que les substances actives aient été fabriquées conformément aux normes de bonnes pratiques au moins équivalentes à celles fixées par l'Union européenne (documents à l’appui) [Art. L.5138-5 du CSP]. Les fournisseurs actuels proviennent souvent de pays asiatiques et il faut donc s’assurer qu’ils sont bien agréés par l’autorité compétente de leur pays (ils doivent fournir un agrément) avant de commercer avec eux. Pour s’éviter ces tracas, il est également possible de faire appel à un grossiste répartiteur. Comme pourrait le faire une centrale d’achat, le rôle d’un grossiste répartiteur est d’importer en quantité importante des MPUP de différents fournisseurs et de les revendre aux pharmaciens et vétérinaires avec une commission. En France, les deux principaux grossistes sont Cooper et Fagron. c. Réception des matières premières À la réception des MPUP, le vétérinaire doit s’assurer que les récipients sont bien intègres et qu’ils sont correctement étiquetés si ce n’est pas le cas, il doit les refuser. d. Contrôles des matières premières Avant de pouvoir les utiliser, les MPUP doivent faire l’objet d’au moins deux contrôles [Art. L.5138-3-1 du CSP]. Le premier est un « contrôle de conformité » aux exigences de la Pharmacopée européenne ou française. Pour ce faire, le vétérinaire peut soit choisir un fournisseur qui effectue ce contrôle (auquel cas ce dernier doit fournir une attestation mentionnant une référence de contrôle) soit effectuer lui-même le contrôle ou le déléguer à un organisme. Dans tous les cas, une référence de contrôle doit être inscrite sur le registre des matières premières et sur le récipient. Dans un second temps, le vétérinaire est également tenu d’effectuer un « contrôle d’identité » des MPUP qu’il reçoit (e.g. vérification du point de fusion). Toutefois, une dérogation existe à ce contrôle d’identité si le fournisseur est certifié conforme aux bonnes pratiques de fabrication des activités de stockage et de distribution des matières premières à usage pharmaceutiques de l’établissement (cf. Bonnes Pratiques de Fabrication, ANSM, 2014). Si les MPUP ne satisfont pas à ces deux contrôles, elles doivent être renvoyées au fournisseur ou détruites. e. Étiquetage des matières premières Comme décrit précédemment, l’étiquette doit comporter une référence de contrôle mais aussi un numéro d’ordre qui, à l’instar de la filière viande, assure sa traçabilité. La date de réception et la date limite d’utilisation doivent figurer sur l’étiquette et si un nouveau contrôle s’avère nécessaire il faut également le mentionner. f. Stockage des matières premières Si elles ne sont pas directement utilisées, les matières premières doivent être stockées dans un endroit où elles ne risquent pas de s’altérer (e.g. à l’abri de la lumière et de l’humidité). Davantage de précautions doivent être prises pour stocker les substances dites « vénéneuses » appartenant aux listes I et II définies par l’arrêté du 22 juillet 2015 paru le 30 juillet 2015 au Journal Officiel (cf. Annexe 2). En effet, l’article R.5132-26 du CSP indique que les substances appartenant à la liste I doivent être stockées dans un placard ou local sous clé tandis que les substances de la liste II ne doivent pas être au contact d’autres médicaments. Si le vétérinaire juge que le conditionnement de livraison ne convient pas au stockage, il peut reconditionner les matières premières mais il ne doit en aucun cas mélanger deux lots 26 différents. Enfin, à l’instar des autres produits de la clinique, le vétérinaire doit veiller à utiliser en priorité les matières premières dont la date limite d’utilisation arrive à son échéance. 2. Articles de conditionnement Les MPUP sont ensuite conditionnées pour permettre leur utilisation, il existe deux types de conditionnement (PERROT, 2010) : le conditionnement primaire, directement au contact de la forme pharmaceutique, qui assure un rôle de protection (e.g. une gélule) ; le conditionnement secondaire qui permet la manipulation, le transport et l’identification du médicament (e.g. plaquette thermoformée, boîte). À l’instar des MPUP, les articles de conditionnement (flacons, tubes, gélules, etc.) doivent également être vérifiés à leur réception et stockés dans un lieu adéquat. E. Règlementation encadrant la préparation La préparation est une étape cruciale dans l’élaboration d’une préparation magistrale. En effet, c’est durant cette étape que surviennent un grand nombre erreurs que ce soit par confusion, omission ou par contamination (cf. supra). Il convient donc d’être vigilant et de suivre un protocole clairement établi au préalable sous forme d’une liste de vérification. Il faut également s’assurer que le produit fini est bien homogénéisé et il faut s’interroger sur sa stabilité. 1. Opérations de préparation a. Dispositions préalables Bien évidemment, avant de se lancer dans la préparation, il faut vérifier que le local est propre et qu’il n’est pas encombré. On doit également se munir d’un dossier de préparation, registre dans lequel seront notées les quantités prélevées et les références de chaque matière première. b. Mise en œuvre des matières premières Lorsqu’il utilise une matière première, le préparateur doit vérifier son identité et sa date de péremption. Il doit ensuite peser la quantité dont il a besoin et l’annoter dans le dossier de préparation. c. Mise en forme pharmaceutique Afin d’établir la quantité nécessaire à préparer, le préparateur doit tenir compte de la conservation du médicament (plus elle est délicate moins il faudra en préparer), de la propriété des constituants (e.g. stabilité des excipients), du nombre d’animaux, de la posologie et de la durée de traitement. d. Conditionnement et étiquetage Les bonnes pratiques de préparation suggèrent que le préparateur doit utiliser un conditionnement adapté à la préparation magistrale réalisée (e.g. un flacon en verre brun si la préparation est photosensible) déterminer la quantité de médicament qu’il peut recevoir. Le vétérinaire doit estimer la durée maximale de conservation (en fonction de ses connaissances sur la stabilité des produits utilisés) afin de pouvoir déterminer une date limite d’utilisation. Cette dernière doit à la fois être inférieure à la date limite d’utilisation la plus faible des matières premières incorporées. La règlementation [Art. R.5132-18 du CSP] impose que l’étiquette des préparations magistrales et extemporanées vétérinaires comportent les mentions suivantes (cf. Figure 1) : 27 1. Le nom et l’adresse du pharmacien ou du vétérinaire qui dispense la préparation (officine, domicile professionnel du vétérinaire) ; 2. Le numéro d’enregistrement au livre-registre ; 3. La posologie et le mode d’emploi ; 4. La mention « À usage vétérinaire » en caractères noirs sur fond rouge ; 5. Une contre-étiquette, avec la mention « Respecter les doses prescrites » en caractères noirs sur fond rouge L'étiquette doit être blanche lorsque le médicament est destiné aux voies nasale, orale, perlinguale, sublinguale, rectale, vaginale, urétrale ou est injectable. Pour toutes les autres voies d’administration, l’étiquette doit être rouge avec la mention « Ne pas avaler » (un espace blanc peut être laissé pour y inscrire les points 1., 2. et 3.). Figure 1 – Étiquettes à apposer sur les préparations magistrales (illustration personnelle réalisée d’après l’Article R5132-18 du CSP modifié par le Décret 2012-1201 du 29 octobre 2012) 2. Contrôle du produit fini Avant de délivrer le médicament, le vétérinaire doit s’assurer qu’il est bien inscrit dans le registre de préparation et la réglementation prévoit qu’il doit a minima effectuer un contrôle des caractères organoleptiques du produit fini. 28 3. Cas particulier des matières premières et des préparations dangereuses Lors de certaines préparations, le vétérinaire ou le pharmacien peut être amené à manipuler avec précaution des substances inflammables, peu stables voire toxiques. Pour ce faire, des moyens de protection doivent être mis en œuvre. Il peut s’agir d’équipements de protection individuelle (e.g. gants, lunettes, masques, etc.), de matériel de sécurité pour le local (e.g. douche, extincteur) ou d’équipements pour lutter contre le risque d’inhalation comme des hottes ventilées. F. Documents nécessaires à la fabrication de préparations magistrales La réglementation [Arrêté du 9 juin 2004 relatif aux BPP extemporanée des médicaments vétérinaires] impose que les préparateurs aient en leur possession tous les documents (à savoir le registre des entrées/sorties des MPUP, registre des articles de conditionnement et le registre de préparation) sur support informatique ou papier, ayant pour but d’assurer la traçabilité et la qualité d’une préparation extemporanée. À ce titre, ils peuvent être demandés sur une période de 10 ans lors d’une inspection de la pharmacie vétérinaire au même titre que les ordonnances et le livre-registre (anciennement nommé « ordonnancier ») (ANDRILLON, 2009) ou lors d’un litige. 1. Principes généraux De la même façon que le vétérinaire ne peut déléguer la fabrication d’une préparation magistrale à un ASV, il est le seul habilité à remplir les documents. Lorsqu’ils sont manuscrits, les documents ne doivent pas comporter d’ambiguïtés (notamment sur la lecture des chiffres et symboles). Ces documents doivent être régulièrement mis à jour, datés et signés lorsqu’ils sont modifiés. 2. Documents relatifs aux matières premières Afin d’assurer leur traçabilité, le vétérinaire doit tenir à jour un registre des matières premières mentionnant les entrées et sorties. Il doit également y figurer la liste des fournisseurs et les normes d’acceptation des matières premières. 3. Le registre des articles de conditionnement À l’instar des matières premières, les articles servant à leur conditionnement doivent également être consignés dans un registre où doivent figurer : la désignation de l’article, sa date de réception, le fournisseur, la quantité reçue, éventuellement une description, les éventuels contrôles et la décision d’acceptation. 4. Le registre de préparation Le registre de préparation doit comporter toutes les instructions qui sont nécessaires à la préparation de manière à pouvoir retracer son historique. L’évaluation de la qualité de la préparation doit également être mentionnée. De plus, conformément à l’article R.5125-45 du CSP, le registre de préparation doit compléter et être cohérent avec le livre-registre. 29 III. Avantages et inconvénients pour un vétérinaire à fabriquer ses propres préparations magistrales A. Avis et intérêt des vétérinaires pour les préparations magistrales 1. Formation des vétérinaires sur le sujet Le nombre actuel d’heures consacrées exclusivement à l’enseignement des préparations magistrales à l’ENVA est de 4 heures de travaux pratiques auxquelles s’ajoute la théorie dispensée pendant les cours magistraux consacrés à la connaissance du médicament vétérinaire. Selon Boothe, le manque d’enseignement sur les préparations magistrales dans le cursus vétérinaire est l’un des facteurs qui a conduit les vétérinaires américains à délaisser ce marché au profit des pharmaciens (BOOTHE, 2006). 2. Point de vue des vétérinaires français À la connaissance de l’auteur, aucune publication ne fait état de l’intérêt des vétérinaires français à l’égard des préparations magistrales. Parmi les vétérinaires praticiens qui ont participé à la rédaction de cette thèse, aucun ne fabrique lui-même ses préparations et ils préfèrent confier cette tâche à une officine ou à la pharmacie de l’ENVA. Les informations suivantes sont recueillies à partir de publications émanant de pays anglo-saxons où la législation concernant les préparateurs est moins stricte notamment en ce qui concerne les animaux de compagnie. Les préparations extemporanées représentent d’ailleurs environ 10 % des médicaments vétérinaires prescrits aux États-Unis d’Amérique (BOOTHE, 2006). 3. Point de vue des vétérinaires anglo-saxons Alors que certains vétérinaires américains se mettent à fabriquer leurs préparations parce qu’ils constatent une qualité inconstante lorsqu’ils délèguent cette activité à un pharmacien (FRANK, 2006) d’autres sont plus enthousiastes. En effet, d’après les résultats d’une enquête menée en 2009 en Australie auprès de trois confrères soignant des espèces exotiques (HAYWOOD et al., 2009), tous sont enthousiastes à l’idée de fabriquer euxmêmes leurs préparations magistrales et s’accordent à dire qu’elles ne sont pas assez utilisées dans la profession. Toutefois, ils sont unanimes pour dénoncer que cette activité demande du temps qui fait défaut à la fois aux vétérinaires et aux clients qui attendent un service rapide. Cet argument est discutable si l’on tient compte du fait qu’une personne habituée, comme les préparateurs de la pharmacie de l’ENVA, met moins de 15 minutes à fabriquer une préparation simple (e.g. préparation orale) et environ 30 minutes pour les préparations complexes (e.g. préparations injectables, chimiothérapie). Aux États-Unis d’Amérique, une enquête réalisée auprès de 92 vétérinaires (BOOTHE, 2006) a montré que seuls 4 % des praticiens exerçant en canine fabriquent ou ont déjà fabriqué leurs propres préparations. Autre constat, un tiers du panel interrogé affirme que les préparations magistrales représentent moins de 1 % de leur arsenal thérapeutique. Parmi les vétérinaires qui les utilisent, une grande majorité a recours aux préparations orales suivies par les gels transcutanés. Lorsqu’on les questionne sur les raisons de l’utilisation de préparations magistrales, 92 % évoquent le manque de disponibilité du médicament désiré soit parce que la dose, le goût, la formulation ne conviennent pas au patient soit parce que le médicament revient moins cher à fabriquer. Bien que non recevable au regard de la réglementation, ce dernier argument semble être adopté par de nombreux vétérinaires américains car la ciclosporine, spécialité pourtant disponible pour les animaux, figurait en tête des molécules utilisées pour les préparations magistrales en 2004. B. Avantages à fabriquer ses propres préparations magistrales Le principal avantage d’une préparation magistrale est de pouvoir fournir un médicament adapté à l’animal voire à son propriétaire. En effet, en jouant sur le dosage, il est possible de limiter le volume à prélever et de rendre l’administration plus précise surtout sur les petites 30 espèces (BOOTHE, 2006). Selon l’excipient choisi, on peut également modifier la biodisponibilité du médicament et donc faire varier sa fréquence d’administration. De plus, lors d’administration par voie orale, il est possible d’ajouter un arôme correspondant au goût de l’animal ce qui est particulièrement utile pour masquer l’amertume de nombreux médicaments (FRANK, 2006). Il est également possible sous certaines conditions, de fabriquer une solution contenant plusieurs principes actifs limitant ainsi les manipulations et le stress des animaux (BOOTHE, 2006). D’autre part, alors que la tendance prône un « retour au naturel », de plus en plus de propriétaires désirent soigner leur animal avec des thérapeutiques alternatives (e.g. phytothérapie, aromathérapie, etc.). Cette attente peut actuellement être satisfaite à l’aide de préparations magistrales. Fabriquer ses propres préparations permet également de continuer à utiliser d’anciennes spécialités dont la production a été abandonnée par les laboratoires ou d’avoir accès à une nouvelle molécule dans l’attente de sa commercialisation (BOOTHE, 2006). Par ailleurs, alors que la profession s’inquiète de la commercialisation de médicaments sur Internet au travers d’un communiqué de presse de la Fédération des Vétérinaires Européens (FVE, 2013), proposer de réaliser des préparations magistrales permet de réaffirmer le professionnalisme du vétérinaire dans ce domaine. D’un point de vue économique, le prix d’une matière première à usage pharmaceutique est très variable. À titre d’exemple, il faut compter 1 à 2 € le gramme de doxycycline contre environ 600 € le gramme de cabergoline (prix variables selon les fournisseurs et les quantités désirées). Par ailleurs, en tant que service proposé en plus, le vétérinaire est libre d’appliquer le tarif qu’il juge raisonnable par rapport à la réalisation de la préparation. C. Inconvénients à fabriquer ses propres préparations magistrales Dans la continuité de l’étude menée par Haywood, il est vrai que préparer ses propres préparations demande un minimum de temps. À ce propos, le guide des bonnes pratiques de préparation suggère que le vétérinaire désireux d’en fabriquer aménage un créneau spécialement dédié à cette activité dans son emploi du temps afin de ne pas être dérangé pendant la préparation au risque de commettre des erreurs. Autre inconvénient, préparer des médicaments implique des responsabilités vis-à-vis de leur innocuité et du contrôle des matières premières entrant dans leur composition. En outre, en plus du risque d’erreur, il ne faut pas non plus négliger les risques liés à la manipulation de produits toxiques (e.g. chloramphénicol) (FRANK, 2006). D’un point de vue économique, se lancer dans la fabrication de préparations demande un investissement initial assez modeste (matières premières, matériel, local adapté, etc.) mais il convient avant tout de s’interroger sur la rentabilité de ce service vis-à-vis de la clientèle. IV. Les galéniques les plus couramment utilisées pour les préparations magistrales vétérinaires A. Les grands principes de fabrication Lorsqu’ on élabore des préparations magistrales, le maitre mot est de faire « simple » (BOOTHE, 2006). En effet, plus une préparation est sophistiquée, plus il y a de risques que des effets indésirables surviennent. Aussi, il est toujours préférable d’utiliser des matières premières plutôt que d’utiliser des spécialités qui contiennent déjà d’autres produits en plus du principe actif d’intérêt. En complément, lorsqu’ on souhaite par commodité fabriquer un médicament contenant deux principes actifs, il faut toujours s’interroger au préalable sur leurs interactions chimiques. Pour être plus rigoureux encore, cette précaution devrait même s’appliquer aux excipients (cf. partie III). Enfin, le vétérinaire doit toujours garder à l’esprit qu’il est responsable de la préparation qu’il délivre, même si sa fabrication a été confiée à un pharmacien. 31 B. Les préparations orales De loin les plus populaires (cf. supra), on peut toutefois se demander l’intérêt de fabriquer des préparations orales alors qu’il suffirait simplement de verser le contenu d’une gélule ou d’un comprimé écrasé dans de l’eau ou de la nourriture. De la même façon, on pourrait également reconditionner les spécialités existantes en de plus petites doses. Or, les spécialités sont conçues par les laboratoires pour libérer une quantité précise de principe actif à un moment précis (e.g. comprimés gastro-résistants) pour que le médicament soit le plus efficace possible. De plus, certaines molécules ne sont pas absorbables par le tractus digestif. C’est par exemple le cas de nombreuses bases faibles (e.g. aminoglycosides), des molécules très lipophiles (e.g. la ciclosporine et la griséofulvine) ou de très grosses molécules comme l’amphotéricine B (BOOTHE, 2006). Ainsi, en changeant la galénique d’un médicament, il est impossible de connaître la quantité de principe actif qui sera réellement administrée. Si l’on ne désire toutefois pas se lancer dans la fabrication d’une préparation orale, un pis-aller consiste à dissoudre un comprimé dans une solution aromatisée (BOOTHE, 2006). Il est possible de préparer une formulation orale d’un médicament à partir de sa forme injectable mais il faut d’abord s’interroger sur la raison pour laquelle ce médicament n’est disponible que sous forme injectable. En effet, de nombreux médicaments ne sont disponibles que sous cette dernière forme car leur pharmacocinétique ne leur permet pas d’être efficaces lorsqu’ils sont administrés par voie orale. Pour cette même raison, lorsque la formulation d’une spécialité injectable en une formulation orale est envisageable, l’absorption sera plus rapide (BOOTHE, 2006). L’utilisation des gélules, bien que pratique pour masquer un goût désagréable, reste limitée chez les NAC. En effet, la plus petite taille de gélule disponible actuellement sur le marché mesure 11,1 mm (sur la base du modèle taille 5 Coni-Snap®, CAPSUGEL), taille ne convenant pas aux plus petites espèces. C. Les préparations topiques Exception faite des topiques ophtalmiques, les topiques sont souvent plus faciles à administrer et leur utilisation comporte généralement moins de risques (BOOTHE, 2006). Toutefois, pour être efficace, un topique doit pouvoir franchir la barrière cutanée c’est-à-dire que ses composants doivent être particulièrement diffusibles sans provoquer de réactions inflammatoires. Aussi la formulation d’un topique peut être très délicate et les résultats fournis par l’expérimentation in vitro ne se transposent pas toujours in vivo (DUCROTTÉTASSEL, 2015). Les gels PLO (pour Pluronic-Lecithin Organogels ou organogel de léthicine pluronique) semblent plébiscités par les vétérinaires américains (BOOTHE, 2006). Ces gels comportent une phase aqueuse avec de l’eau purifiée associée à un surfactant (le pluronique F127) et une phase huileuse composée de lécithine (souvent de soja) si bien que de nombreux principes actifs peuvent y être incorporés. Ajouté à cela, ces gels se préparent facilement et rapidement et sont théoriquement stables. Toutefois, ils sont thermoréversibles c’est-à-dire qu’ils changent d’état en fonction de la température (e.g. ils deviennent liquides lorsqu’ils sont réfrigérés). Autre inconvénient, on ne dispose que de peu de recul et des réactions cutanées probablement liée à la lécithine de soja ont déjà été observées chez le chat. Par ailleurs, le laboratoire américain qui a le monopole de ces gels (PCCA) ne le délivre qu’à ses membres dont la cotisation annuelle s’élevait à 20000$ en 2006 (BOOTHE, 2006). Enfin, qu’il s’agisse de gel, pommade ou collyre, les vétérinaires doivent, en plus de se questionner sur l’innocuité pour leur patient, penser au risque d’exposition pour le propriétaire qui appliquera la préparation. D. Les préparations injectables Les préparations injectables sont les plus délicates à élaborer et les plus risquées en termes d’utilisation. En effet, de par la rapidité de leur diffusion aucune erreur n’est permise vis-à-vis de la mise en suspension et de l’innocuité des produits. De plus, compte tenu du risque 32 bactériologique (bactéries et endotoxines), il est nécessaire de travailler dans des conditions stériles et d’être très vigilant sur le mode de conservation de la préparation. Pour ce type de préparation et pour les molécules entrant dans les protocoles de chimiothérapie une hotte à flux laminaire est nécessaire. Aussi, les préparations injectables ne devraient être utilisées qu’en dernier recours et leur fabrication ne devrait être réservée qu’à des préparateurs aguerris (BOOTHE, 2006). D’ailleurs, peu de pharmacies américaines acceptent de préparer des préparations stériles (SPENSER, 2004). En outre, il est difficile de proposer ces produits à un propriétaire donc leur utilisation reste réservée aux professionnels. Actuellement seules quatre préparations magistrales injectables sont proposées à la pharmacie de l’ENVA mais aucune n’est utilisée pour les NAC. V. Le matériel nécessaire au clinicien pour fabriquer des préparations magistrales simples Ce paragraphe constitue une liste du matériel minimum nécessaire au clinicien désireux de se lancer dans la fabrication de préparations magistrales simples à savoir les préparations s’administrant per os. Sa rédaction s’appuie sur des données de la littérature (FRANK, 2006) et sur l’expérience des préparateurs en pharmacie de l’ENVA. Il ne s’agit bien évidemment pas d’une liste exhaustive et elle doit être adaptée aux préparations que le vétérinaire souhaite fabriquer. Une estimation des coûts (cf. Tableau 1) est donnée à la fin de cette partie. A. Matériel de protection 1. Les gants Les gants d’examen utilisés en clinique (e.g. gants en latex) conviennent pour les préparations magistrales. 2. Une blouse Une blouse en coton à manches longues est idéale (les casaques à manches courtes sont à proscrire). 3. Une hotte Il existe différents types de hottes, la plus efficace étant celle à double flux laminaires (cf. Photographie 4) mais une simple hotte de paillasse avec filtres peut convenir à un vétérinaire. L’acquisition d’une hotte présente un coût relativement important auquel il faut ajouter l’entretien (e.g. remplacement annuel des filtres) voire des travaux (e.g. conduit d’évacuation) pour les plus gros modèles. Toutefois, celle-ci est indispensable lorsque l’on manipule des produits irritants ou lorsque l’on souhaite travailler dans des conditions stériles. Dans les autres cas, une hotte n’est pas indispensable. 33 Photographie 4 – Hotte à double flux laminaires utilisée au préparatoire de la pharmacie de l’ENVA (photographie personnelle) B. Matériel de prélèvement 1. Une spatule Une spatule en acier inoxydable convient pour prélever les poudres en petite quantité. 2. Un sabot de pesée Un sabot de pesée en verre permet de prélever une poudre et de la verser dans une éprouvette sans perdre de contenu. 3. Une éprouvette graduée L’éprouvette graduée permet de mesurer avec précision un volume. Les volumes usuels vont de 5 mL à 2 L. Pour les préparations destinées aux NAC le volume dépassera rarement 20 mL. C. Matériel de métrologie 1. Une balance de précision Pour peser d’infimes quantités de composés solides (e.g. poudres, cristaux) il est nécessaire de posséder une balance de précision si possible à deux décimales (cf. Photographie 5). Celle-ci doit être ré-étalonnée à chaque utilisation et faire l’objet d’un contrôle annuel (cf. supra). 34 Photographie 5 – Exemple de balance de précision (photographie personnelle) 2. Une mallette d’étalonnage Une mallette d’étalonnage (cf. Photographie 3) comportant au moins deux poids (10 et 100 g) est nécessaire pour étalonner la balance et s’assurer de sa justesse avant chaque préparation. D. Matériel d’homogénéisation 1. Un mortier et un pilon Utilisés depuis l’Antiquité et quasi-images d’Épinal de la préparation extemporanée, le mortier et le pilon sont indispensables pour broyer les composés et obtenir une poudre ou une pâte homogène. Le mieux est de choisir un modèle en porcelaine, plus facile à nettoyer après utilisation. 2. Un vortex Pour homogénéiser les solutions, l’idéal est de disposer d’un vortex (cf. photographie 6). Photographie 6 – Vortex (photographie personnelle) 35 3. Un agitateur magnétique À défaut de vortex, un agitateur magnétique permet également d’homogénéiser les solutions. E. Matériel de conditionnement 1. Flacons et bouchons On choisira préférentiellement des flacons en verre brun qui protègent partiellement les préparations de la lumière. Ils sont souvent vendus par lot sans les bouchons, ce qui laisse le choix au préparateur entre un bouchon classique ou un bouchon adapté aux seringues pour faciliter le prélèvement (cf. Photographie 7). Des flacons de 10 et 20 mL conviennent à la plupart des préparations pour les NAC. Photographie 7 - Flacon en verre brun et bouchon adapté aux prélèvements (photographie personnelle) 2. Étiquettes En plus d’être obligatoires et de suivre un code couleur précis (cf. supra), les étiquettes sont indispensables à l’identification des produits. Tableau 1 – Récapitulatif du matériel nécessaire pour les préparations magistrales et une estimation du coût (à partir des données de la pharmacie de l’ENVA) Matériel Matériel de protection Matériel de prélèvement Matériel de métrologie Matériel d’homogénéisation Matériel de conditionnement Coût* Gants Blouse en coton Spatule en inox Sabot de pesée en verre Éprouvette graduée en verre Balance de précision 10 € la boîte de 200 20 € 10 € 30 € 10 à 30 € 2000 € Malette d’étalonnage : 1 poids de 10 g 1 poids de 100 g poids de 10 g : 150€ poids de 100 g : 200€ Mortier Pilon Vortex Flacons Bouchons Étiquettes 20 à 50 € 15 à 30 € 200 à 400 € 0,50 à 1 € pièce 0,50 à 1 € pièce ≈ 0,05 € pièce *Prix TTC donnés à titre indicatif et susceptibles de varier selon la qualité et quantité demandée. 36 37 38 PARTIE II LES PRÉPARATIONS MAGISTRALES ADAPTÉES AUX NAC ACTUELLEMENT DISPONIBLES 39 40 I. Définition d’un NAC On entend par Nouveaux Animaux de Compagnie, plus communément repris par l’acronyme NAC, des espèces autres que le chien et le chat détenues par l’Homme dans le but d’en faire des animaux de compagnie. Ces derniers peuvent être des Mammifères, des Oiseaux, des Reptiles, des Amphibiens, des Poissons, des Arthropodes voire même des Mollusques. Le terme « NAC » est apparu la première fois en 1984 lors d’une conférence donnée par le Dr Bellangeon à l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (FARJOU, 2005) où il était question des « Problèmes » posés au vétérinaire par la consultation de ces Nouveaux Animaux de Compagnie. Déjà à l’époque, le nombre grandissant de consultations liées à l’engouement pour ces espèces avait amené les vétérinaires à s’interroger sur leur prise en charge médicale. II. Un aperçu du marché des NAC en France A. Place des NAC dans les foyers français Selon une enquête réalisée régulièrement depuis une vingtaine d’années par la Chambre Syndicale des Fabricants d’Aliments Préparés pour Chiens, Chats, Oiseaux et autres Animaux Familiers (FACCO) en association avec l’institut de sondage TNS Sofres auprès de 14000 à 20000 foyers français (avec un renouvellement de 25 % de l’effectif à chaque enquête), la population d’animaux de compagnie atteindraient aujourd’hui 63 millions de représentants (Reptiles, Amphibiens et Invertébrés non comptabilisés par ces enquêtes). Parmi eux, on remarque qu’année après année les NAC occupent une place de plus en plus importante. Bien qu’en période de crise économique, la clientèle des animaleries ne désemplit pas et les manifestations mettant en avant les NAC, telle que l’ « Animal Expo », suscitent l’intérêt de plus en plus de Français (cf. Photographies 8 et 9). 1. Place des petits Mammifères dans les foyers français En l’espace de deux ans entre 2012 et 2014, on note une progression des taux de foyers français possédant au moins un petit Mammifère (5,3 % à 5,6 %) (cf. Tableau 2). Par ailleurs, sur les 12 dernières années, leur nombre est resté stable notamment grâce au fort engouement suscité par le lapin nain (LEFORESTIER, 2009) (cf. Tableau 2 et Figure 2). 41 Photographie 8 - Stand consacré aux petits Mammifères lors de l’ « Animal Expo » au Parc Floral de Paris le 10 Octobre 2015 (photographie personnelle) Tableau 2 - Taux de possession d’animaux domestiques par foyers d’après les enquêtes FACCO - TNS Sofres menées en 2012 et 2014 (FACCO, 2014) 42 Foyers possédant : 2012 2014 au moins un chien 20,2 % 21,3 % au moins un chat 28,0 % 27,0 % au moins un poisson 10,3 % 11,2 % au moins un Oiseau 3,2 % 3,7 % au moins un petit Mammifère 5,3 % 5,6 % Figure 2 - Population d’animaux de compagnie en millions en France selon l’enquête FACCO – TNS Sofres réalisée en automne 2014 (d’après LEFORESTIER, 2015) Chiens 7,26 Chats 12,68 Poissons 34,22 Petits mammifères 2,84 Oiseaux 5,75 2. Place des Oiseaux dans les foyers français À l’instar des petits Mammifères, le taux de foyers français possédant au moins un Oiseau a progressé (3,2 % à 3,7 %) entre 2012 et 2014 (cf. Tableau 2). Par ailleurs, sur les 12 dernières années, leur nombre est resté stable tandis que probablement affecté par la crise de l’Influenza aviaire, les effectifs d’Oiseaux ont baissé entre 2006 et 2008 (LEFORESTIER, 2009) pour repartir à la hausse en 2010 (cf. Tableau 3 et Figure 3). Tableau 3 – Evolution des populations des principaux animaux de compagnie (en millions) dans les foyers français entre 2003 et 2014 d’après les enquêtes FACCO – TNS Sofres (d’après FARJOU, 2005 et LEFORESTIER, 2009 et 2015) 2003 2006 2008 2010 2012 2014 Petits mammifères 4,10 2,94 3,20 3,01 2,66 2,84 Oiseaux 6,70 3,68 3,50 6,04 6,43 5,75 Poissons Chiens Chats 36,40 8,60 9,29 35,10 8,08 10,04 36,40 7,80 10,70 31,58 7,59 10,96 34,99 7,42 11,41 34,22 7,26 12,68 Source : FACCO - TNS Sofres 43 Figure 3 - Évolution des populations d’Oiseaux et de petits Mammifères dans les foyers français entre 2003 et 2014 d’après les enquêtes FACCO – TNS Sofres 8 7 Oiseaux (millions) 6 5 4 3 Petits Mammifères 2 1 0 2003 2006 2008 2010 2012 2014 3. Place des Reptiles et Amphibiens dans les foyers français Il existe peu de données concernant le nombre de foyers possédant ces espèces. Ceci peut s’expliquer par le grand nombre d’échanges entre particuliers voire par les nombreux trafics dont elles sont victimes (FARJOU, 2005). Toutefois, un communiqué de l’Agence France Presse paru en septembre 2013 (AFP, 2013) affirmait que 1,3% des Français possédaient un reptile tandis que des données de 2003 et 2011 font état de 3% (FARJOU, 2005 et LAFON, 2011). Quoi qu’il en soit, à en juger par le public présent lors des expositions comme l’ « Animal Expo » (cf. Photographie 9), ces espèces semblent susciter la curiosité de nombreux Français. Photographie 9 – Foule se pressant autour d’un stand consacré aux Reptiles, amphibiens et invertébrés lors de l’ « Animal Expo » au Parc Floral de Paris le 10 octobre 2015 (photographie personnelle) 4. Place des Poissons dans les foyers français Bien que considérés comme des NAC, les poissons occupent une place à part. En effet, avec plus de 34 millions de représentants, ils constituent la grande majorité des animaux 44 présents dans les ménages français (cf. Figure 2) et l’aquariophilie attire de plus en plus d’adeptes (cf. Tableau 3). Paradoxalement, hormis la clinique « Vetofish » qui y consacre son activité, peu de vétérinaires proposent de leur apporter des soins à proprement parlé et leur rôle se limite à des conseils aux particuliers ou aux animaleries (WETZEL, 2013). 5. Place des Invertébrés dans les foyers français À la connaissance de l’auteur, il n’existe aucune donnée sur le sujet mais à en croire le public se déplaçant lors des expositions (cf. Photographie 9) et l’impact des sites internet d’animaleries spécialisées comme celui de « La Ferme Tropicale », il existe bel et bien un marché qui tend à se diversifier. En effet, les mygales à la mode au début des années 2000 (FARJOU, 2005) côtoient désormais des phasmes, scarabées, escargots et des bernardl’hermite terrestres (ou « Pagous ») (BERTROU, 2013). B. Médicalisation des NAC Les chiffres cités précédemment ne démentent pas l’engouement des Français pour les NAC, pourtant, si l’on en croit un sondage mené en 2005 par l’institut IPSOS (IPSOS, 2005), l’affection pour ces animaux est loin de faire l’unanimité. En effet, dans le classement des animaux préférés des Français, le chien obtient la première place tandis que le premier NAC, la tortue, n’arrive qu’en 12e position, le serpent est en 25e position, le furet en 26e position et le rat occupe la 30e et dernière place du classement. Bien que cela puisse être le cas avec un furet par exemple, la plupart des propriétaires de NAC ne recherchent pas vraiment de la compagnie comme celle que pourrait offrir un chien ou un chat. En effet, dans nos sociétés de plus en plus urbanisées, nombreux sont les propriétaires de NAC qui leur trouvent une touche d’exotisme ou ont l’impression de posséder une part de nature chez eux au point que leurs détracteurs dénoncent un « viol de la Nature ». Pour d’autres encore, l’acquisition d’un NAC a pour but de faire plaisir aux enfants (FARJOU, 2005). Ces différences de perception entre propriétaires de NAC ont amené le Dr Cyril Chovet à classer les NAC selon cinq types afin d’aider ses confrères à mieux appréhender leurs consultations (LAFON, 2010) : les NAC « jetables » (ou « Kleenex®») : ils correspondent aux espèces dont le coût d’achat est inférieur au coût d’une consultation (e.g. souris (Mus musculus), hamster (Mesocricetus auratus), gerbille (Meriones unguiculatus), « cochon d’Inde des enfants » (Cavia porcellus), poisson rouge (Carassius auratus), canari (Serinus canaria), etc.) et pour lesquelles l’attachement est limité. Le rôle du vétérinaire sera alors de responsabiliser les propriétaires sur les conditions de vie de l’animal et de trouver des alternatives pour les traitements. les NAC « vitrine » : ils correspondent aux espèces dont le coût d’achat est assez élevé mais pour lesquelles la relation affective est peu présente (e.g. Amphibiens, Arthropodes, Poissons, Oiseaux d’ornement voire des petits Mammifères de collection comme les chinchillas (Chinchilla lanigera x Chinchilla brevicaudata)). les NAC « usuels » : ils correspondent aux espèces dont la valeur est plus ou moins élevée mais pour lesquelles le lien affectif est fort (e.g. lapins (Oryctolagus cuniculus), rats (Rattus norvegicus), cochons d’Inde (Cavia porcellus), furets (Mustela putorius furo), perruches, iguanes (Iguana iguana), agames barbus (Pogona vitticeps), etc.). La consultation de ces NAC doit être à l’égal de celle proposée pour un chien ou un chat. 45 les NAC d’exception (ou « Rolex®») : ils correspondent aux grands perroquets et aux tortues qui en raison de leur longévité, sont considérés comme des membres de la famille et souvent transmis d’une génération à une autre. Pour ce type de NAC, le prix d’achat importe peu et ces animaux sont considérés comme irremplaçables. Dans ce cas, le critère économique est secondaire et le vétérinaire devra agir au mieux et ne pas hésiter à référer le cas échéant. les NAC de professionnels : ce sont les animaux d’éleveurs, plus ou moins professionnels. Le lien affectif est inexistant mais le critère économique est capital. À l’instar de ses confrères de rurale, le vétérinaire NAC doit alors raisonner en médecine de population. Ainsi, la médicalisation des NAC est plus complexe qu’elle n’y paraît car elle repose à la fois sur la perception qu’a le propriétaire de son animal et sur la capacité des vétérinaires à prendre en charge ces espèces. La perception du propriétaire met en jeu le lien affectif et le critère économique. En ce qui concerne les vétérinaires « non spécialistes », il ressort d’une enquête réalisée en 2005 (FARJOU, 2005) qu’ils sont assez réticents à accueillir des NAC. En effet, pour prétendre accueillir des NAC, le vétérinaire doit se former, s’équiper (achat de terrariums, alimentation, couveuses, matériel adapté, etc.) et s’interroger sur la viabilité économique de ce service (LAFON, 2010), ce qui peut en décourager certains. Aussi, par la suite, nous nous intéresserons aux espèces les plus à même d’être rencontrées en consultation et pour lesquelles leurs propriétaires seront demandeurs d’une prise en charge thérapeutique. III. Notion de vide thérapeutique A. Faible engouement des laboratoires Du fait de l’importante variété des espèces en jeu d’une part et d’un marché encore étroit par rapport à celui des chiens et des chats d’autre part, on comprend aisément que l’industrie pharmaceutique présente une certaine réticence à développer des médicaments spécifiquement destinés aux NAC. En effet, si l’on se fie aux données américaines (BOOTHE, 2006), il coûte entre 15 et 20 millions de $ et un délai de 5 ans à un laboratoire pour mettre au point un médicament vétérinaire tandis que le retour sur investissement moyen espéré est de 100 millions de $. Cet engouement limité des laboratoires est notamment perceptible dans l’édition 2014 du recueil des spécialités à usage vétérinaire « Med’Vet » (MED’VET, 2014) qui ne recense qu’une vingtaine de spécialités ayant une AMM pour les NAC. B. Les alternatives imposées aux cliniciens Devant ce choix très limité et dans le respect de la « cascade » (cf. partie I), le praticien n’a alors d’autre possibilité que d’utiliser des spécialités initialement destinées à d’autres espèces ou de les détourner de leur usage initial mais cet exercice s’avère parfois périlleux étant donné le manque de recul et la littérature scientifique limitée voire inexistante chez certaines espèces. De plus, pour un grand nombre maladies affectant les NAC, la cascade atteint ses limites que ce soit parce qu’un dosage est inadapté ou que la voie d’administration est inappropriée à l’espèce. Si l’importation de spécialités pourrait être envisagée pour les espèces les plus résistantes, les délais de réception ont bien souvent raison des tentatives de soins sur la plupart des NAC. Le praticien se retrouve ainsi face à un vide thérapeutique et c’est par ce constat que les préparations magistrales occupent actuellement une place importante dans l’arsenal thérapeutique destinés aux NAC. 46 IV. Recueil des préparations actuellement réalisables à l’ENVA et leurs indications thérapeutiques Les molécules abordées dans cette partie sont actuellement disponibles sous forme de préparations magistrales et peuvent être commandées à la pharmacie de l’ENVA (cf. Annexe 4). A. Préparations pour les petits Mammifères 1. Cabergoline Habituellement utilisée en médecine vétérinaire pour éviter la lactation lors des chaleurs chez la chienne, la cabergoline est également utilisée pour traiter les adénomes pituitaires voire prévenir les tumeurs mammaires chez le rat et le lapin (OGLESBEE, 2011). Néanmoins, le dosage sous lequel elle est proposée actuellement (0,05 mg/mL pour le GALASTOP®, Ceva (MED’VET, 2014)) n’est pas suffisant et il faudrait administrer un volume très conséquent d’où l’intérêt d’utiliser une préparation magistrale avec une concentration adaptée aux NAC. De par son activité agoniste dopaminergique, la cabergoline permet de réduire la sécrétion de prolactine, ce qui stimule moins le tissu mammaire (OGLESBEE, 2011). De plus, une étude menée chez un rat surmulot atteint d’un adénome pituitaire (MAYER et al., 2011) a montré qu’une administration per os de 0,6 mg/kg toutes les 72 heures de cabergoline préparée extemporanément a permis une réduction de la masse pituitaire (suivie par IRM) pendant les 2 premiers mois de traitement et une absence de signes cliniques pendant les 6 mois suivants. Ce n’est qu’au bout de 8,5 mois de traitement que le rat a montré une récidive des signes cliniques (hypodypsie, cécité, agressivité) et une nouvelle croissance de la masse. Bien qu’ayant peu de recul, les conclusions de cette étude laissent entrevoir l’utilisation de la cabergoline comme un traitement de choix pour l’adénome pituitaire du rat d’autant que cette affection fait souvent l’objet de découvertes à l’autopsie des vieux sujets (VANNEVEL, 2006). La préparation magistrale de cabergoline utilisée dans cette étude était dosée à 2 mg/mL, celles déjà commandées à la pharmacie de l’ENVA étaient dosées à 1 ou 3 mg/mL selon la taille de l’animal. Quel que soit l’effet recherché, la posologie conseillée se situe entre 0,1 et 1 mg/kg toutes les 72 heures (OGLESBEE, 2011). 2. Cimétidine a. Indication de la cimétidine chez les petits Mammifères La cimétidine est utilisée à titre curatif ou préventif d’ulcères survenant dans la sphère gastrique (estomac, œsophage et duodénum) (PLUMB, 2011). Elle agit en se fixant sur les récepteurs histaminiques H2 de la paroi de l’estomac à la place de l’histamine inhibant ainsi la libération d’acide gastrique. La cimétidine jouerait également un rôle immunomodulateur en inhibant la fonction suppressive des lymphocytes T mais cette action n’a pour l’instant été étudiée et n’est ciblée que chez le chien (PLUMB, 2011). Actuellement, il existe une spécialité vétérinaire à base de cimétidine destinée à traiter les gastrites chroniques du chien (ZITAC®, MSD) (MED’VET, 2014) et des spécialités humaines pour la plupart sous forme de comprimés effervescents (VIDAL, 2015). Ces spécialités sont difficilement administrables aux NAC, c’est pourquoi une solution de cimétidine a été imaginée à la pharmacie de l’ENVA. 47 b. Posologie et Mammifères effets secondaires chez les petits La posologie recommandée est de 5 à 10 mg/kg PO 3 fois par jour pour le furet, 2 à 3 fois par jour pour le lapin et toutes les 6 à 12 heures chez les autres espèces de petits Mammifères (PLUMB, 2011 et LENNOX, 2005). 3. Diazoxide Le diazoxide est couramment utilisé par voie orale pour traiter les hypoglycémies secondaires aux hypersécrétions d’insuline. Il n’existe à l’heure actuelle aucune spécialité vétérinaire et les gélules destinées à la médecine humaine (PROGLYCEM®, MSD France) sont proposées en 25 et 100 mg, dosages peu compatibles avec leur utilisation chez les NAC (VIDAL, 2015). Le diazoxide est un traitement de choix pour l’insulinome du furet. En effet, il agit au sein des cellules β composant les îlots de Langerhans en inhibant le relargage de calcium intracellulaire, second messager indispensable à la sécrétion d’insuline. De plus, en stimulant la sécrétion d’adrénaline, le diazoxide favorise la néoglucogenèse et la glycogénolyse hépatique tout en réduisant la consommation cellulaire en glucose. Plusieurs auteurs (CHEN, 2010, PLUMB, 2011 et OGLESBEE, 2011) recommandent dans un premier temps de débuter le traitement par de la prednisolone à une dose comprise entre 0,5 et 2 mg/kg PO BID. Si les signes persistent, on peut alors dans un second temps ajouter le diazoxide à une dose comprise entre 5 et 20 mg/kg PO BID (jusqu’à 60 mg/kg PO SID) tout en diminuant progressivement la dose de prednisolone. La pharmacie de l’ENVA le propose habituellement des préparations de diazoxide à des concentrations de 25 mg/mL ou 100 mg/mL permettant ainsi de limiter le volume à administrer. 4. Doxycycline a. Propriétés pharmaceutiques La doxycycline fait partie de la classe des tétracyclines. Elle s’en démarque par sa bonne biodisponibilité orale et son caractère lipophile 5 à 10 fois plus important que les autres antibiotiques de cette famille. Aussi, de part ce caractère lipophile, la doxycycline peut facilement pénétrer à l’intérieur des cellules et permet ainsi le traitement des organismes intracellulaires comme les Rickettsies, les Mycoplasmes et les Chlamydias fréquemment rencontrés chez les NAC. Par ailleurs, elle est majoritairement excrétée dans les fèces car elle serait inactivée par chélation dans les intestins ce qui en fait une molécule de choix pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Autre avantage lorsque l’on soigne des NAC, elle se lie plus fortement aux protéines plasmatiques que d'autres membres de la classe des tétracyclines et par conséquent, la concentration plasmatique est maintenue pendant une période plus longue, ce qui nécessite une administration moins fréquente (PLUMB, 2011 ; RINALDI, 2014). b. Utilisation en tant qu’antibiotique Chez les petits Mammifères, la doxycycline est principalement utilisée pour traiter les infections aux chlamydiae mais surtout aux mycoplasmes (OGLESBEE, 2011). Les mycoplasmes forment une famille à part qui, contrairement aux bactéries « vraies », ne possèdent pas de paroi. Du fait de cette particularité, ils ressemblent à des champignons unicellulaires d’où le préfixe « myco » de leur dénomination et sont par nature résistants aux antibiotiques qui ciblent les protéines de la paroi (β-lactamines et polypeptides). 48 Ces micro-organismes peuvent infecter les lagomorphes et les Rongeurs dont le rat qui est particulièrement sensible. En effet, la plupart des rats sont porteurs de mycoplasmes, notamment Mycoplasma pulmonis, mais n’expriment pas forcément de symptômes lorsqu’ils sont en bonne santé. Les mycoplasmes peuvent être transmis horizontalement par les aérosols ou verticalement in utero et les individus infectés le sont à vie. Les symptômes n’apparaissent qu’à la faveur d’une baisse de l’état général liée par exemple à une mauvaise alimentation (notamment les carences en vitamines A et E), à la faveur d’une irritation chronique des voies respiratoires (e.g. ammoniac, litière parfumée, fumée de cigarette, etc.) ou par opportunisme lors d’une infection par un autre pathogène (e.g. virus Sendai). De bons résultats sont décrits avec une combinaison de doxycycline à 5 mg/kg PO BID et d’enrofloxacine (BAYTRIL®, Bayer) à 10 mg/kg PO BID pendant 7 jours toutefois l’efficacité du traitement est variable selon les individus et il est très délicat d’éliminer totalement les mycoplasmes. En l’absence d’amélioration des signes cliniques, l’utilisation de bronchodilatateurs comme la théophylline (cf. infra) est recommandée (GRAHAM & SCHOEB, 2011). Les cochons d’Inde peuvent développer une chlamydiose qui se traduit par des rougeurs de la paupière, une hyperhémie conjonctivale, un larmoiement séro-purulent, une rhinite, une atteinte des voies respiratoires voire une infection du tractus génital. Cette affection se résout généralement d’elle-même mais lorsqu’elle persiste, l’utilisation de la doxycycline est alors préconisée. La posologie recommandée est de 2,5 à 5 mg/kg PO deux fois par jour. Il est déconseillé d’utiliser la doxycycline chez les femelles gestantes et les jeunes (ADAMCAK & OTTEN, 2000) et elle peut provoquer des troubles intestinaux (OGLESBEE, 2011). c. Utilisation pour ses propriétés anti-inflammatoires La doxycycline peut être utilisée pour ses propriétés anti-inflammatoires dans le traitement de la coronavirose systémique du furet. Cette maladie a été découverte récemment et ressemblerait à la forme sèche de la Péritonite Infectieuse Féline (PIF), se manifestant sous forme d’une péritonite associée à de lésions pyogranulomateuses multisystémiques. La posologie préconisée est alors de 10 mg/kg PO BID en association à de la prednisolone à 12 mg/kg PO BID jusqu’à amélioration clinique (OGLESBEE, 2011). d. Effets secondaires sur les petits mammifères Il existe actuellement peu de données concernant les effets secondaires de la doxycycline sur les petits mammifères mais à partir de ce que l’on observe sur le chien et le chat, elle peut causer des troubles gastro-intestinaux comme des vomissements ou de la diarrhée (PLUMB, 2011). En outre, il a été reporté que l'administration orale de doxycycline sous forme de comprimés ou de capsules pouvait entrainer une œsophagite voire une sténose de l'œsophage, en particulier chez les chats. Pour cette raison, il est recommandé d’accompagner l'administration orale de doxycycline de plusieurs millilitres d’eau. De plus, à l’instar des autres tétracyclines, la doxycycline peut provoquer des retards de croissance chez les jeunes animaux et le fœtus. Il est ainsi déconseillé de l’utiliser chez les jeunes et les mères gestantes (PLUMB, 2011). 5. Métronidazole a. Intérêt de la préparation magistrale En médecine vétérinaire, le métronidazole est utilisé à la fois comme un antiparasitaire notamment lors d’infestations par des giardias chez le chien ou le chat et comme antibiotique contre les germes anaérobies (PLUMB, 2011). Il est actuellement disponible avec une AMM seulement pour les chiens (BUCCOVAL®, Sogeval) ou pour les chiens et les chats (STOMORGYL®, Merial) associé à de la spiramycine sous forme de comprimés pour traiter les infections bucco-dentaires (MED’VET, 2014). Aussi, en respectant la cascade, les vétérinaires sont souvent amenés à utiliser des spécialités humaines sous forme injectable 49 ou sous forme de solution buvable dosée à 4 % (FLAGYL®, Sanofi) (VIDAL, 2015). Toutefois, leur utilisation peut être délicate notamment sur les NAC : manipulation de petits volumes (dilutions souvent nécessaires), risque de réactions aux injections, administration orale parfois aléatoire et stressante car le métronidazole est très amer (FRANK, 2006 ; OGLESBEE, 2011 ; PLUMB, 2011), etc. C’est pourquoi la pharmacie de l’ENVA propose une solution buvable de métronidazole avec un arôme cerise à des doses adaptées selon l’animal traité et la posologie désirée par le clinicien. b. Indications chez les petits Mammifères Chez le furet, le métronidazole trouve son utilité dans le traitement des gastrites à Helicobacter mustelae. Il est conseillé de l’associer à de l’amoxicilline et du sous salicylate de bismuth. Voici deux exemples de cette trithérapie (PLUMB, 2011) : Amoxicilline 22 mg/kg PO trois fois par jour Métronidazole 22 mg/kg PO trois fois par jour Sous salicylate de bismuth (KAOPECTATE®, Zoetis) 17,6 mg/kg PO trois fois par jour Le tout pendant 3 à 4 semaines. Amoxicilline 30 mg/kg PO trois fois par jour Métronidazole 20 mg/kg PO trois fois par jour Sous salicylate de bismuth (KAOPECTATE®, Zoetis) 7,5 mg/kg PO trois fois par jour Le tout pendant 3 à 4 semaines. Le métronidazole peut également être utilisé seul pour traiter des infections dues à des germes anaérobies (Bacteroides fragilis, Bifidobacterium, Bilophila, Clostridium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella, Porphyromonas, Veillonella) et il présente une activité antiparasitaire contre les amibes (Entamoeba histolytica), giardias (Giardia intestinalis) et les trichomonas (Trichomonas vaginalis) (VIDAL, 2015). c. Posologies du métronidazole pour les petits Mammifères Chez le furet atteint de giardiose, la posologie conseillée est de 15 à 20 mg/kg PO BID pendant deux semaines (OGLESBEE, 2011). Chez le lapin, les posologies recommandées pour traiter des infections à des germes anaérobies sont de 20 mg/kg PO BID ou 40 mg/kg PO en une prise quotidienne pendant 3 à 5 jours (IVEY & MORRISEY, 2000). Chez le chinchilla (Chinchilla laniger x Chinchilla brevicaudata), le métronidazole s’administre à la dose de 10-40 mg/kg PO par jour quand il est utilisé en tant qu’antibiotique et à la dose de 50-60 mg/kg PO deux fois par jour pendant 5 jours en tant qu’antiparasitaire (HAYES, 2000). La dose conseillée pour traiter une infection aux germes anaérobies chez le cochon d’Inde (Cavia porcellus), comme pour le chinchilla, est de 10-40 mg/kg PO par jour (ADAMCAK & OTTEN, 2000). Pour les gerbilles (Meriones unguiculatus) et hamsters (Mesocricetus spp.), la dose recommandée est de 7,5 mg PO pour 70 à 90 grammes de poids vif toutes les 8 heures (ADAMCAK & OTTEN, 2000). 6. Oméprazole L’oméprazole est utilisé pour lutter contre les ulcères gastriques en inhibant les pompes à protons stomacales. Il peut également être administré à titre préventif pour contrer les effets 50 secondaires d’autres médicaments connus pour causer des ulcères stomacaux (PLUMB, 2011). Actuellement non disponible sous forme de spécialité vétérinaire, il est d’usage de recourir à la spécialité humaine qui se présente sous forme de petites billes contenues dans des gélules gastro-résistantes (cf. Photographie 10) (VIDAL, 2015). Si ces billes sont relativement faciles à dissimuler dans de la nourriture pour traiter les chiens et les chats, leur taille et leur dosage compromettent leur utilisation chez les NAC. De plus, l’oméprazole étant sensible aux acides gastriques (BOOTHE, 2006), déconditionner ces gélules peut conduire à une inefficacité du traitement. C’est pourquoi la pharmacie de l’ENVA, en collaboration avec les cliniciens, a élaboré une version buvable à destination des NAC. Chez le furet, il est recommandé de l’utiliser à la dose de 0,7 mg/kg PO une fois par jour (PLUMB, 2011). Photographie 10 – Contenu d’une gélule d’oméprazole actuellement disponible en pharmacie humaine (Photographie personnelle) 7. Raniditine a. Indications de la ranitidine chez les petits Mammifères La ranitidine est utilisée en traitement, éventuellement préventif, d’ulcères ou d’inflammations du tractus digestif comme par exemple lors de gastrites urémiques ou de reflux gastroœsophagiens. De par son effet prokinétique, la ranitidine peut également être employée pour faciliter la vidange gastrique (PLUMB, 2011). La ranitidine est de ce fait principalement utilisée chez les furets chez qui les troubles digestifs précédemment cités sont fréquents. En effet, les estomacs des furets sécrètent en permanence un seuil basal d’acide chlorhydrique qui peut facilement entrainer des gastrites lors d’anorexie (OGLESBEE, 2011). De plus, de par leur comportement, les furets sont davantage sujets à l’ingestion de corps étrangers (LENNOX, 2005). Enfin, le furet peut être infecté par Helicobacter mustelae, germe qui provoque des gastrites (LENNOX, 2005). L’utilisation de cet anti-acide pourrait également être efficace sur les ulcères gastriques retrouvés (fréquemment en post-mortem) chez les lapins présentant des stases nonobstructives. Toutefois, il n’existe actuellement aucune étude démontrant l’efficacité de la ranitidine chez cette espèce et les publications existantes suggèrent qu’elle peut interagir 51 avec diverses molécules dont la dompéridone et qu’utilisée à forte dose, elle pourrait se comporter en antagoniste du cisapride (KOUTSOVITI-PAPADOPOULOU et al., 2001). 52 b. Posologies recommandées de la ranitidine pour les petits Mammifères La posologie recommandée pour traiter les gastrites du furet est de 24 mg/kg PO deux à trois fois par jour. Lors de gastrites à Helicobacter mustelae, il est conseillé de compléter le traitement avec de la clarithromycine à 12,5 mg/kg PO deux à trois fois par jour pendant 2 semaines (PLUMB, 2011 et CARPENTER & MARION, 2013). Pour traiter les ulcères gastriques du lapin, la posologie recommandée est de 2 à 5 mg/kg PO BID (PLUMB, 2011). 8. Terbinafine a. Action contre les dermatophytes La dermatophytose, également appelée « teigne », a déjà été décrite chez la plupart des espèces de petits Mammifères mais c’est chez les lapins et les cochons d’Inde qu’elle est le plus souvent rencontrée (DONNELLY et al., 2000 ; KELLER, 2012 ). Pouvant se transmettre à l’Homme, il convient d’être prudent à l’égard des enfants chez qui ces espèces rencontrent un franc succès (CHERMETTE & BUSSIÉRAS, 1993). La terbinafine est particulièrement efficace contre Microsporum canis, M. gypseum, et Trichophyton mentagrophytes, agents responsables de la dermatophytose (KELLER, 2012). Elle agit en empêchant la synthèse d’ergostérol, un composant de la paroi de ces champignons les rendant ainsi plus vulnérables (PLUMB, 2011 ; KELLER, 2012). Toutefois, il n’en existe actuellement aucune spécialité vétérinaire (MED’VET, 2014) et l’utilisation des spécialités humaines (en comprimés de 250 mg ou en topique) est difficilement transposable aux petits mammifères (VIDAL, 2015). Ainsi, bien que la préparation proposée par la pharmacie de l’ENVA ne leur soit pas destinée, elle pourrait être utilisée chez ces espèces. b. Posologies et Mammifères effets secondaires pour les petits À l’heure actuelle, il n’existe aucune étude précisant la pharmacocinétique de la terbinafine chez les petits Mammifères (KELLER, 2012). Les posologies suivantes sont donc empiriques. Ainsi, Donnelly et ses collègues (DONNELLY et al., 2000) suggèrent qu’une dose quotidienne de 8 à 20 mg/kg PO semblerait efficace pour traiter une dermatophytose chez la plupart des petits Mammifères tandis qu’une autre étude menée sur les cochons d’Inde propose 10 à 40 mg/kg PO SID pendant 4 à 6 semaines (CARPENTER & MARION, 2013). De bons résultats ont été observés chez le lapin avec une posologie de 100 mg/kg BID pendant 21 jours (CARPENTER & MARION, 2013). Des traces de terbinafine peuvent persister dans les phanères jusqu’à 3 semaines après la dernière administration (DONNELLY et al., 2000 ; KELLER, 2012). La terbinafine présente cependant peu d’effets secondaires, ceux déjà constatés chez le chien et le chat se traduisent par une augmentation des enzymes hépatiques, des troubles digestifs et des démangeaisons (DONNELLY et al., 2000 ). De plus, la terbinafine interagit avec la cimétidine et la ranitidine ce qui diminue son efficacité, il n’est donc pas recommandé de l’administrer en même temps que les anti-histaminiques H2 (DONNELLY et al., 2000 ). c. Autres utilisations de la terbinafine chez les petits Mammifères Administrée quotidiennement à une dose de 160 mg/kg PO, la terbinafine a traité efficacement un rat atteint d’une pneumonie à Pneumocystis carinii (KELLER, 2012). De la même façon, une souris atteinte de chromoblastomycose à Fusarium verticillioides (mycose à champignons noirs ou phaeohyphomycose) a été traitée avec des doses de 150 à 250 mg/kg PO SID (KELLER, 2012). 53 9. Théophylline a. Action de la théophylline et utilisation chez les petits Mammifères La théophylline appartient à la famille des méthylxanthines au même titre que la caféine, la théobromine et l’aminophylline. Ces molécules exercent des effets très divers sur l’organisme. En effet, elles ont des propriétés diurétiques, stimulent le système nerveux central et agissent comme bronchodilatateurs (MYERS, 2007). À ce titre on retrouve actuellement la théophylline associée à d’autres molécules dans deux spécialités vétérinaires : un anti-tussif pour les chiens (SEPVAPULMYL®, Sogeval) et un traitement contre les dermatoses allergiques du chien et du chat (DERMINE®, Biocanina) (MED’VET, 2014). Chez le chien et le chat la théophylline est surtout utilisée pour traiter les maladies responsables de dyspnées obstructives comme les bronchites ou l’asthme. Cette propriété bronchodilatatrice est retrouvée chez les Rongeurs et plus particulièrement chez le cochon d’Inde chez qui la théophylline semble en plus réduire l’hyperréactivité bronchique aux allergènes (MYERS, 2007). Chez le rat, elle stimulerait la respiration ce qui peut s’avérer utile lors de détresses respiratoires. b. Posologie et effets secondaires de la théophylline chez les petits Mammifères Chez le furet, la posologie recommandée est de 4,25 mg/kg PO toutes les 8 à 12 heures (CARPENTER & MARION, 2013). Les posologies ne sont pas clairement établies chez les Rongeurs, toutefois de bons résultats ont été observés chez le chien de prairie (Cynomys ludovicianus) avec une dose de 10 mg/kg PO toutes les 8 à 12 heures (CARPENTER & MARION, 2013). Étant donné que la théophylline génère différentes actions pharmacologiques, toutes celles non désirées (diurétique, stimulation du système nerveux, etc.) sont inévitables et considérées comme effets secondaires. De plus, chez les chiens et chats, des vomissements, des troubles vasculaires (palpitations, hypotension) et des fasciculations des muscles squelettiques ont déjà été rapportés (MYERS, 2007). B. Préparations pour les Oiseaux 1. Cabergoline Chez les Oiseaux, la cabergoline peut être utilisée lors de rétention d’œufs en complément d’autres mesures pour prévenir les pontes non désirées. Ces mesures comprennent entre autre l’éloignement du mâle, une alternance équitable de la photopériode et de la scotopériode, le maintien d’une humidité relative constante (notamment pour les espèces désertiques comme les perruches calopsittes (Nymphicus hollandicus) chez lesquelles une augmentation d’humidité peut déclencher une période de reproduction), le retrait de tout ce qui peut servir de nid et le respect d’une alimentation équilibrée (CHITTY, 2013). On considère qu’une dose de 10 à 50 µg/kg PO une fois par jour inhiberait la sécrétion de prolactine, hormone supposée induire le comportement de ponte et de couvaison évitant ainsi les pontes dystociques mais la posologie n’est pas clairement établie à ce jour et d’autres études sont nécessaires pour réellement démontrer l’efficacité du traitement (PLUMB, 2011 et CHITTY, 2013). En effet, il est possible que les effets bénéfiques constatés découlent davantage de l’action anti-dopaminergique que de l’inhibition de la prolactine (CHITTY, 2013). 54 2. Célécoxib Le célécoxib est un anti-inflammatoire non stéroïdien, inhibiteur spécifique de l’enzyme COX2, utilisé comme traitement symptomatique du syndrome de la dilatation du proventricule ou PDD (pour Proventricular Dilatation Disease). Cette maladie touche de nombreuses espèces d’oiseaux susceptibles d’être détenues par des particuliers dont les canaris (Serinus canaria), les toucans (Ramphastos sp.) et la plupart des Psittacinés (cf. Tableau 4) à l’exception des perruches ondulées (Melopsittacus undulatus) qui semblent résistantes (REAVILL & SCHMIDT, 2007). L’identité de l’agent responsable de la maladie est à ce jour toujours sujette à discussion mais les publications les plus récentes (HOPPES et al., 2013 et HORIE et al., 2015) désignent le Bornavirus aviaire ou ABV (pour Avian Borna Virus) comme agent étiologique de la PDD. Toutefois, il est probable que la réponse immunitaire générée soit davantage responsable des symptômes que le virus lui-même (GANCZ et al., 2010). En effet, l’AVB présente un tropisme pour les cellules du système nerveux autonome mais n’est pas cytopathogène, c’est-à-dire qu’il n’altère pas les cellules mais se transmet aux cellules filles lors de la mitose cellulaire. L’hypothèse actuelle serait que le système immunitaire reconnait les cellules infectées et dirige des anticorps contre celles-ci à l’instar du syndrome de Guillain-Barré observé chez l’Homme à la suite d’une vaccination anti-grippale H1N1 (ROSSI et al., 2011). La maladie se manifeste ainsi par des symptômes digestifs (vomissements, diarrhée, graines non digérées dans les fientes) liés à l’inflammation des nerfs responsables de la motilité du proventricule et parfois associés à des symptômes neurologiques (convulsions, cécité, boiterie) liés à l’inflammation d’autres nerfs. Étant donné qu’il n’existe jusqu’à présent ni vaccin ni données sur la résistance du virus, la prophylaxie actuelle se calque empiriquement sur celle du virus de Newcastle (HOPPES et al., 2013) à savoir des mesures d’hygiène (nettoyage et désinfection) et d’isolement des animaux atteints voire à leur euthanasie lorsque la maladie est trop avancée. Pour les oiseaux diagnostiqués tôt, le plan thérapeutique vise à réduire l’inflammation, faciliter la digestion et surveiller les infections secondaires. Ce plan doit être conduit sur le long terme et ne garantit pas la survie de l’animal. C’est ainsi que le célécoxib a été sélectionné comme traitement de choix. En effet, les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) produisent leurs effets analgésiques et antiinflammatoires en inhibant les enzymes cyclo-oxygénases (COX) qui sont responsables de la conversion de l’acide arachidonique en divers facteurs de l’inflammation. Or, il existe deux types de COX : les cyclo-oxygénases 1 (COX-1) présentes dans les conditions normales et par ailleurs impliquées dans le maintien des conditions homéostatiques comme la coagulation ou la protection de divers organes dont le tractus digestif ; les cyclo-oxygénases 2 (COX-2) induites par les cytokines, facteurs de croissance, rayons ultraviolets. En inhibant sélectivement les COX-2, le célécoxib évite aussi tous les effets secondaires observés chez les autres AINS qui inhibent aussi les COX-1. Une étude publiée en 2006 (CLUBB, 2006) a révélé que le célécoxib est efficace à la dose de 20 mg/kg administrée quotidiennement par voie orale. C’est d’ailleurs à cette dose qu’est actuellement fabriquée la préparation magistrale proposée à l’ENVA. Néanmoins, il convient de garder à l’esprit que ce traitement doit être administré sur le long terme et que les effets bénéfiques prennent du temps à se manifester (au moins deux semaines dans l’étude). De plus, à moins que l’oiseau soit parfaitement apprivoisé, l’administration constitue une source de stress qui peut être propice à des infections secondaires. De ce fait, l’auteur suggère que le célécoxib peut être distribué directement dans une petite quantité de nourriture en doublant la dose, soit 40 mg/kg par jour. Toutefois, il important de noter que dans cette étude 55 la solution de célécoxib était obtenue en diluant une gélule de 200 mg dans 10 mL d’eau et que la stabilité de la solution obtenue n’avait pas été étudiée (l’auteur la changeait donc empiriquement une fois par semaine et la conservait au réfrigérateur). 56 Tableau 4 – Espèces de Psittacinés ayant été diagnostiquées atteintes de PPD (GANCZ et al., 2010) Genre Famille des Cacatuidae Nymphicus Cacatua Eolophus Calyptorhynchus Probosciger Espèce Origine hollandicus alba, ducrops, galerita, goffini, haematuropygia, moluccensis, sanguine, sulphurea roseicapillus magnificus atterimus A/P alexandri, derbiana, eupatria, krameri roratus haematodus ararauna, auricollis, chloroptera, glacogularis, macao, maracan, militarisa, nobilis, rubrogenys, severa, (et hybrides) hyacinthinus spixii acuticaudata, aurea, auricapilla, erythrogenys, finschi, guarouba, jandaya, solstitialis, weddellii nenday patagonus molinae, rupicola pyrrhopterus pachyrhynca aestiva, albifrons, amazonica, auropalliata, autumnalis, leucocephala, ochrococephala, tucumana, xantholora pileata chalcopterus, fuscus, mestruus, senilis leucogaster, melanocephala accipitrinus coelestris erithacus guliemi, meyeri, rufiventris, senegatus vasa personata, roseicollia A/P A/P A/P A/P A/P A/P A/P Famille des Psittacidae Psittacula Eclectus Trichoglossus Ara Anodorhyncus Cyanopsitta Aratinga Nandayus Cyanoliseus Pyrrhura Brotogeris Rhynchopsitta Amazona Pionopsitta Pionus Pionetes Deroptyrus Forpus Psittacus Poicephalus Coracopsis Agaporis AM AM AM AM AM AM AM AM AM AM AM AM AM AM AM AF AF AF AF Abréviations : AF, Afrique ; AM, Amérique ; A/P, Asie Pacifique 57 3. Doxycycline La doxycycline utilisée par les auteurs des articles illustrant cette partie correspond à de l’hyclate de doxycycline. Le terme « hyclate » synonyme de monohydrochlorure hémiéthanolate hémihydrate, signifie que la doxycycline est sous forme de sel mais on peut aussi la trouver sous sa forme monohydrate ou associée à du calcium (PLUMB, 2011). a. Intérêts et limites de son utilisation chez les Oiseaux Du fait de sa rémanence qui limite la fréquence d’administration et de sa très bonne diffusion intracellulaire, la doxycycline est une molécule de choix pour traiter les infections à Chlamydia ou aux spirochètes fréquentes chez les Oiseaux. En effet, du fait de nombreux porteurs sains, la prévalence de Chlamydia psittaci semble sous-estimée chez les Psittacinés et les Colombidés, espèces particulièrement présentes dans la patientèle NAC (ZHANG et al., 2015). Étant par ailleurs un agent zoonotique, le vétérinaire devra proposer le traitement le plus efficace sous peine de condamner l’animal. La doxycycline exerce une activité bactériostatique sur les Chlamydia lorsqu’elles se reproduisent. Or, ces bactéries pouvant rester en phase de dormance à l’intérieur des cellules, les durées de traitement de la doxycycline sont assez longues, à savoir 30 à 45 jours (POWERS et al., 2000). Par ailleurs, bien que moins sujette à la chélation par les ions bivalents que d’autres tétracyclines, il est recommandé de suspendre l’ajout de calcium (e.g. os de seiche) dans la ration des oiseaux qui reçoivent un traitement à la doxycycline (POWERS et al., 2000 ; FLAMMER et al., 2001). b. Intérêt de l’administration de la doxycycline par voie orale Il existe actuellement plusieurs moyens d’administrer la doxycycline aux Oiseaux mais la voie orale est privilégiée. En effet, une solution injectable de doxycycline à longue action concentrée à 20 mg/mL est commercialisée à l’étranger (Vibravenos®, Pfizer) mais d’après Powers et al., les injections intramusculaires (IM) de doxycycline provoquent chez certains oiseaux des réactions tissulaires localisées. De plus, lors de l’étude, la concentration plasmatique moyenne en doxycycline administrée par voie IM était inférieure à 1 pg/ml, valeur considérée comme thérapeutique pour traiter la chlamydiose (la CMI se situant entre 0,01 et 0,08 pg/mL) (POWERS et al., 2000). À l’inverse, la biodisponibilité de la doxycycline par voie orale semble très bonne (POWERS et al., 2000 ; FLAMMER et al., 2001 ; EVANS et al., 2008). De plus, distribuer directement la doxycycline dans la nourriture ou l’eau de boisson évite les manipulations et donc le stress qui peut parfois être fatal aux espèces les plus fragiles d’autant que les durées de traitement préconisées sont longues (FLAMMER et al., 2001). Dans cette optique, plusieurs études (POWERS et al., 2000 ; FLAMMER et al., 2001 ; EVANS et al., 2008) se sont penchées sur l’administration de la doxycycline dissimulée dans des graines, dans de la pâtée ou directement dans l’eau de boisson. c. Administration de la doxycycline dans de la pâtée Dans le cadre de leur étude publiée en 2000, Powers et ses collègues ont essayé d’administrer de la doxycycline en proposant une pâtée faite maison à des perruches calopsittes (Nymphicus hollandicus). Cette pâtée était composée de riz bouilli, de haricots rouges en conserve, de maïs en conserve et de flocons d’avoine secs le tout saupoudré de 6,25 mg sucre roux par kg de mélange (cf. Figure 4). 58 Figure 4 - Proportions d'ingrédients utilisés pour la pâtée RBCO servant de véhicule à la doxycycline (d'après Powers et al., 2000) Flocons d'avoine secs 13% Riz bouilli 29% Maïs en conserve 29% Haricots rouges en conserve 29% Le mélange était ensuite mixé jusqu’à obtenir une pâte homogène sans morceaux : la pâtée RBCO (pour Rice Beans Corn Oat). La doxycycline était ajoutée à raison de 1000 mg par kg de pâtée RBCO juste avant de la distribuer aux oiseaux. La pâtée a très bien été acceptée par les perruches mais dès le 3e jour la dose de doxycycline a atteint le seuil toxique et a provoqué des effets secondaires mettant ainsi un terme à l’expérience. d. Administration de la doxycycline à l’aide de graines décortiquées Toujours dans la même étude (POWERS et al., 2000), Powers et ses collègues ont eu l’idée d’administrer la doxycycline en la dissimulant dans des graines décortiquées. Pour ce faire, ils ont mélangé des graines de millet (60 %) à des graines de tournesol (40 %), ont recouvert le mélange de graines avec de l’huile de tournesol (6,25 mL d’huile par kg de graines) et ont homogénéisé le tout. Ils ont ensuite incorporé 500 mg de doxycycline par kg de mélange huile-graines avant de le proposer quotidiennement aux oiseaux pendant 45 jours. Ce mélange a bien été accepté par les perruches qui n’ont présenté aucun effet secondaire bien que les doses plasmatiques de doxycycline recueillies aient été de 2 à 5 fois supérieures à la dose thérapeutique (1 µg/mL) pendant toute la durée du traitement. Une étude similaire a été publiée en 2003 sur des perruches ondulées (Melopsittacus undulatus) (FLAMMER et al., 2003). Le mélange était cette fois composé de graines de millet et de flocons d’avoine avec un ratio de 3 : 1, recouvert par de l’huile de tournesol (5 à 6 mL d’huile par kg de graines). Cette préparation était réalisée quotidiennement pendant toute la durée du traitement (42 jours) et 300 mg de doxycycline étaient incorporés à 1 kg de mélange juste avant de nourrir les perruches. La dose thérapeutique de 1 µg/mL de plasma était atteinte chez 96 % des perruches après 4 jours de traitement. En absence de nouvelles données sur le sujet qui viendraient contredire les observations de ces deux études, les recettes préparées à l’aide de graines décortiquées (cf. Tableau 5) semblent être un bon moyen d’administrer de la doxycycline aux Psittacidés. 59 Tableau 5 – Recettes de mélanges de graines utilisables pour administrer de la doxycycline à des perruches calopsittes et ondulées (d’après RINALDI, 2014 et CARPENTER & MARION, 2013) Recette pour perruches calopsittes (Nymphicus hollandicus) • Préparer un mélange de 60 % de grains de millet décortiqués et de 40% de graines de tournesol • Recouvrir de 6,25 mL d’huile de tournesol par kg et bien mélanger • Ajouter le contenu de gélules d’hyclate de doxycycline jusqu’à obtenir 500 mg par kg et bien homogénéiser le tout • Il est recommandé de refaire cette recette quotidiennement Recette pour perruches ondulées (Melopsittacus undulatus) • Préparer l’équivalent de 3 parts de grains de millet décortiqués pour une part de flocons d’avoine • Enrober le mélange obtenu à l’aide de 5 à 6 mL d’huile de tournesol par kg • Ajouter le contenu de gélules d’hyclate de doxycycline jusqu’à obtenir 300 mg par kg et bien homogénéiser le tout • Il est recommandé de refaire cette recette quotidiennement e. Administration de la doxycycline en utilisant l’eau de boisson Dans leurs études, Flammer et al. et Powers et al. (POWERS et al., 2000 ; FLAMMER et al., 2001) rapportent avoir atteint la dose plasmatique thérapeutique de doxycycline sans observer d’effets secondaires chez des Gris du Gabon (Psittacus erithacus), des cacatoès de Goffin (Cacatua goffini), des amazones à ailes orange (Amazona amazonica) et des perruches calopsittes (Nymphicus hollandicus) en diluant ce médicament dans l'eau de boisson à des doses allant de 280 mg/L à 800 mg/L. D’autre part, une étude publiée en 2008 (EVANS et al., 2008) a montré que des perruches calopsittes atteintes d’une infection causée par des spirochètes ont été traitées avec succès à l’aide de comprimés de doxycycline dissous directement dans de l’eau du robinet à une concentration de 400 mg/L qui leur été distribuée comme eau de boisson pendant 30 jours. Toutefois, l’administration de doxycycline per os aux Oiseaux en utilisant l’eau de boisson présente des limites. En effet, dans une autre étude sur des perruches ondulées (Melopsittacus undulatus), Flammer et collaborateurs (FLAMMER et al., 2003) ont relevé des concentrations plasmatiques inférieures à la dose thérapeutique de la doxycycline fixée à 1 µg/L (pour C. psittaci) et ce, à toutes les doses évaluées à savoir 50, 100, 200 et 400 mg/L de principe actif dans l’eau. De plus, bien que réalisé dans des conditions expérimentales contrôlées (FLAMMER et al., 2001), Flammer et ses collègues ont noté des variations de concentration en doxycycline dans l’eau de boisson allant jusqu’à 30 %. Aussi, si l’on confie l’opération à un propriétaire ou un éleveur, cette variation est susceptible d'être plus importante encore, ce qui peut conduire à un sous-dosage ou surdosage significatif. Pour conclure, bien que l’administration de doxycycline dans l’eau de boisson offre de nombreux avantages (e.g. aucune manipulation donc peu de stress, faible coût, 60 facile à mettre en œuvre, idéal si beaucoup d’oiseaux à traiter, efficacité démontrée sur C.psittaci et les spirochètes, bien accepté par les Oiseaux, etc.), il est tout de même recommandé de faire preuve de prudence (hospitaliser l’animal si besoin) notamment si l’on est amené à extrapoler les doses précédemment citées à d’autres espèces. f. Posologie et effets secondaires chez les oiseaux La dose thérapeutique convenant à la plupart des infections (dont la chlamydiose) des Psittacidés se situe entre 25 et 50 mg/kg PO SID pendant au moins 21 jours, la limite basse convenant mieux aux perroquets et la limite haute aux perruches (PLUMB, 2011) (cf. Tableau 6). A de plus fortes doses, il a été montré (POWERS et al., 2000) sur des perruches calopsittes (Nymphicus hollandicus) que la doxycycline pouvait provoquer de l’anorexie, une perte de poids, de la léthargie voire être mortelle. Tableau 6 – Posologies de la doxycycline recommandées pour traiter C.psittaci chez quelques espèces de Psittacinés en fonction du mode d’administration (d’après PLUMB, 2011 et RINALDI, 2014) Posologies Espèces Suspension orale Gris du Gabon Psittacus erithacus Cacatoès de Goffin Cacatua goffini Perruche calopsitte Nymphicus hollandicus Perruche ondulée Melopsittacus undulatus Amazone aux ailes orange Amazona amazonica 20-25 mg/kg PO SID 20-25 mg/kg PO SID 35 mg/kg PO SID Graines décortiquées 800 mg/L - 400 à 800 mg/L - 280 mg/L 500 mg/kg - - 300 mg/kg 40-50 mg/kg PO SID - - 20-25 mg/kg PO SID - - pendant 21 à 45 jours Aras Eau de boisson * * préparation à protéger de la lumière 4. Métronidazole À l’instar des mammifères, le métronidazole est utilisé chez les Oiseaux pour traiter les germes anaérobies et les infestations aux protozoaires. En raison de son goût amer, la spécialité actuellement disponible (FLAGYL®, Sanofi) est parfois difficile à faire avaler aux Oiseaux. La préparation magistrale de métronidazole proposée par la pharmacie de l’ENVA est aromatisée à la cerise, ce qui facilite son administration. La posologie conseillée est de 10 à 50 mg/kg PO deux fois par jour (PLUMB, 2011). 5. Terbinafine Habituellement utilisée pour traiter la dermatophytose, la terbinafine permet également de lutter contre les infestations fongiques des Oiseaux comme par exemple l’aspergillose (KELLER, 2012 ; PLUMB, 2011 ; EVANS et al., 2013). C’est d’ailleurs dans ce cadre qu’a été élaborée la préparation magistrale de terbinafine réalisable par la pharmacie de l’ENVA. 61 a. Atouts de la terbinafine par rapport aux autres traitements contre l’aspergillose L’aspergillose pourrait se traiter avec des antifongiques azolés ou de l’amphotéricine B mais ces médicaments ne sont pas très bien supportés par les tissus hépatiques et rénaux contrairement à la terbinafine (KELLER, 2012 ; PLUMB, 2011 ; EVANS et al., 2013). Le Gris du Gabon (Psittacus erithacus) notamment est particulièrement sensible aux antifongiques azolés (KELLER, 2012). De plus, des échecs thérapeutiques ont déjà été décrits avec l’utilisation de l’itraconazole et du voriconazole. Des études comparatives réalisées in vitro de différents traitements contre l’aspergillose désignent la terbinafine comme l’antifongique le plus efficace (EVANS et al., 2013). b. Posologies et utilisation de la terbinafine pour traiter l’aspergillose La posologie la plus communément admise pour traiter l’aspergillose chez les Oiseaux est de 10 à 15 mg/kg PO toutes les 12 à 24 heures (PLUMB, 2011 ; CARPENTER & MARION, 2013) toutefois cette posologie a été établie arbitrairement en se fiant entre autre à des résultats observés sur des buses à queue rousse (Buteo jamaicensis) et des manchots du Cap (Spheniscus demersus) (KELLER, 2012). Une étude récente (EVANS et al., 2013) a ainsi tenté d’établir la posologie idéale de terbinafine pour les Psittacidés en s’appuyant sur les Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI) d’Aspergillus flavus et Aspergillus fumigatus mises en évidence in vitro. Pour ce faire, ils ont administré une solution de terbinafine (obtenue en reconditionnant des comprimés de 250 mg broyés dans une solution stabilisatrice) à des Amazones d’Hispaniola (Amazona ventralis). La dose choisie était de 60 mg/kg administrée quotidiennement par voie orale. Les résultats de cette étude indiquent que cette posologie (60 mg/kg) était insuffisante pour atteindre la CMI d’Aspergillus fumigatus (agent le plus résistant). Toutefois, ces résultats sont à nuancer car aucune étude ne s’est penchée sur l’étude de ces CMI in vivo. Certains rapports de cas font état de bons résultats obtenus par la nébulisation de terbinafine à 1 mg/mL toutefois aucune étude n’a démontré son efficacité (PLUMB, 2011 ; KELLER, 2012). C. Préparations pour les Reptiles Bien qu’à ce jour la pharmacie de l’ENVA n’ait jamais reçu de demande, plusieurs préparations actuellement proposées par voie orale pourraient être utilisées chez les Reptiles. Néanmoins, l’administration orale peut être délicate chez les Reptiles car certaines espèces comme les serpents ne se nourrissent qu’une à deux fois par mois, rythme peu compatible avec la fréquence d’administration de la plupart des traitements (HAYWOOD et al., 2009). Cet écueil a d’ailleurs fait l’objet d'une tentative d’élaboration d’une solution d’enrofloxacine administrable par voie cutanée (DUCROTTÉ-TASSEL, 2015). 1. Cimétidine Les Reptiles peuvent développer des ulcères gastriques résultant d’une infestation par des endoparasites (e.g. Entamobae invadens) ou lors d’ingestion de végétaux toxiques. Les antihistaminiques H2 comme la cimétidine sont donc indiqués pour traiter ces affections (PIZZI et al. 2005 et MYERS, 2006). Une tortue sillonnée (Geochelone sulcata) présentant des ulcères gastriques après une ingestion d’Andromède du Japon (Pieris japonica) a été traitée avec succès entre autre à l’aide d’injections de cimétidine à 4 mg/kg BID IM (PIZZI et al. 2005). La posologie couramment utilisée chez tous les reptiles est de 4 mg/kg PO BID à TID (PLUMB, 2011). 62 2. Doxycycline A l’instar des Oiseaux, des cas d’infection à C. psittaci ont été répertoriés chez plusieurs espèces de Reptiles dont le boa émeraude (Corallus caninus), la vipère heurtante (Bitis arietans), la tortue verte (Chelonia mydas), les crocodiles du Nil (Crocodylus niloticus) et plus récemment sur les caméléons casqués du Yémen (Chamaeleo calyptratus) (JACOBSON et al., 2002 et JOHNSON-DELANEY, 2009). Ainsi, bien qu’il existe encore peu de publications à ce sujet (RINALDI, 2014), la doxycycline semble là aussi être le traitement à privilégier. En effet, un élevage d’environ 300 caméléons casqués infectés par C. psittaci a été traité avec des injections de doxycycline à 50 mg/kg IM (action retard) toutes les 2 semaines. Les signes cliniques (difficultés respiratoires, cachexie, baisse de ponte) se sont progressivement estompés avec le traitement. Toutefois, malgré le traitement, C.psittaci a été isolé de nouveau dans l’élevage et compte tenu du potentiel zoonotique, il a été décidé d’abattre tous les caméléons par mesure de précaution (JOHNSON-DELANEY, 2009). La doxycycline peut également s’utiliser par voie orale chez les Chéloniens lors d’infection respiratoire par des mycoplasmes : la posologie requise est alors de 10 mg/kg PO SID pendant 4 semaines (PLUMB, 2011). Ainsi, bien que n’ayant encore jamais été commandée pour traiter un Reptile, la préparation de doxyxycline réalisée à l’ENVA pourrait ainsi être utilisée. 3. Métronidazole Le métronidazole est couramment utilisé chez les Reptiles pour traiter les infections par des germes anaérobies ou des protozoaires. En France, la spécialité utilisée est empruntée à la pharmacie humaine (FLAGYL® solution buvable 4 %, Sanofi) et aux dires du Dr Schilliger, Diplômé du Collège Européen de Médecine Zoologique, sous spécialité médecine herpétologique, son administration ne présente aucune difficulté. La préparation magistrale proposée à l’ENVA pourrait toutefois être utilisée ponctuellement au lieu de commander un flacon de 120 mL de FLAGYL® (seul volume actuellement disponible pour la solution buvable). En effet, la pharmacie de l’ENVA conditionne le métronidazole dans un flacon de 10 mL (cf. Annexe 4), volume plus adapté pour un traitement ponctuel. Bien que la voie injectable soit souvent privilégiée, la voie orale semble à ce jour plus sûre et plus précise (INNIS et al., 2007 ; GIBBONS, 2014). En effet, une étude publiée en 2007 (INNIS et al., 2007) sur des tortues de Floride (Trachemys scripta elegans) a montré que l’injection de métronidazole par voie intracœlomique, bien que pratique, peut provoquer davantage d’effets secondaires que la voie orale. Toutefois, quelle que soit la voie d’administration choisie, un traitement au métronidazole n’est pas sans risque. En effet, si certains de ses effets secondaires comme des nausées ou des vomissements peuvent paraître anodins, le métronidazole peut entraîner des troubles neurologiques comme de l’ataxie, une encéphalopathie, des convulsions et des neuropathies périphériques. Il s’est d’ailleurs avéré mortel à fortes doses, à savoir 40 à 100 mg/kg (GIBBONS, 2014) chez certains serpents (INNIS et al., 2007). Trois études (KOLMSTETTER et al., 1998 ; BODRI et al., 2006 et KOLMSTETTER et al., 2001) menées sur des iguanes verts (Iguana iguana) et des serpents élaphes (Elaphe guttata et Elaphe obsoleta quadrivitatta) aboutissent à la conclusion que la dose idéale serait de 20 mg/kg PO toutes les 48 heures et qu’elle ne devrait être augmentée qu’en cas de résistance au traitement afin de limiter les effets secondaires. Par ailleurs, pour être efficace, ce traitement nécessite d’être débuté très tôt notamment lors d’infection par des amibes (KOJIMOTO et al., 2001). 63 4. Terbinafine La préparation de terbinafine réalisable à l’ENVA pourrait être utile sur plusieurs mycoses dont sont atteints les Reptiles. En effet, le Chrysosporium anamorphe de Nannizziopsis vriesii (CANV) touche de nombreuses espèces de Reptiles dont les geckos diurnes (Phelsuma spp.), le caméléon casqué (Chamaeleo calyptratus), l’agame barbu (Pogona vitticeps) et un premier cas a récemment été décrit chez l’iguane vert (Iguana iguana) (ABARCA et al., 2008 ; MITCHELL & WALDEN, 2013). Le traitement le plus efficace actuellement consiste à administrer des antifongiques à la fois par voie systémique et par voie topique (MITCHELL & WALDEN, 2013). L’idéal serait donc d’initier un traitement per os à base de triazolés (plutôt voriconazole ou itraconazole) et d’appliquer de la terbinafine en topique (LAMISIL® 1 %, Novartis) (ABARCA et al., 2009). Néanmoins, en l’absence d’étude sur le sujet, on peut supposer que la terbinafine pourrait également être utilisée par voie orale pour traiter le CANV. La terbinafine administrée oralement pourrait également être efficace sur Chamaeleomyces granulomatis, un champignon découvert en 2010 étant à l’origine de la glossite du caméléon casqué du Yémen (Chamaeleo calyptratus). En effet, une étude menée en 2012 (SCHMIDT et al., 2012) suggère que ce champignon serait sensible à la nystatine et à la terbinafine alors qu’il serait résistant aux azolés (voriconazole, itraconazole et fluconazole). Toutefois, dans cette étude, tous les caméléons ont succombé à l’infection y compris ceux traités à la terbinafine, d’autres investigations sont donc nécessaires avant de l’ériger en traitement de choix. Une tortue d’Aldabra (Geochelone gigantea) souffrant d’une sévère mycose (phaeohyphomycose) de la carapace a été traitée avec succès grâce à un traitement de terbinafine reçu oralement (3,4 mg/kg PO SID pendant 15 mois) alors qu’un précédent traitement à base d’itraconazole s’était révélé inefficace (KELLER, 2012). 5. Essai d’élaboration d’une préparation d’enrofloxacine par voie cutanée Du fait du nombre limité de reptiles médicalisés, il existe à ce jour très peu de médicaments qui leur sont spécialement destinés (MED’VET, 2014). L’enrofloxacine, l’antibiotique le plus utilisé chez les reptiles, est à l’heure actuelle administré sous forme injectable ou par voie orale. Ces voies d’administration sont délicates aussi bien pour l’animal qui peut faire une fausse route ou être blessé que pour le manipulateur. En effet, les injections peuvent entraîner des réactions violentes potentiellement difficiles voire dangereuses à contenir notamment chez des espèces volumineuses ou venimeuses. L’administration de l’enrofloxacine chez les Reptiles est ainsi la plupart du temps réservée aux vétérinaires ou aux professionnels et peut difficilement être confiée à un propriétaire, nécessitant alors une hospitalisation prolongée de l’animal. Une thèse expérimentale soutenue en 2015 (DUCROTTÉ-TASSEL, 2015) avait justement pour but de rendre ce traitement plus accessible en s’intéressant à la voie cutanée. Les études menées dans cette thèse étaient prometteuses car un passage transcutané a été constaté chez 3 espèces de serpents à raison d’une unique administration avec une solution dosée à 5 % d’enrofloxacine. Néanmoins, les concentrations recueillies étaient en deçà de la concentration minimale inhibitrice pour L. monocytogenes (choisi comme agent infectieux de référence). L’auteur suggère donc de réitérer l’étude soit en augmentant la fréquence de l’administration soit en changeant d’excipient. 64 65 PARTIE III UTILISATION DES PRÉPARATIONS : CONSERVATION ET TECHNIQUES D’ADMINISTRATION 66 67 I. Facteurs influençant la préparation magistrale stabilité et l’efficacité d’une A. Mélanges et complexité de la préparation Plus une préparation magistrale est complexe, plus il est difficile d’imaginer son comportement dans le temps (BOOTHE, 2006). En effet, une préparation devient instable lorsque des réactions chimiques ont lieu et plus il y a de produits entrant dans la composition de la préparation, plus la probabilité de telles réactions augmente. Ces réactions chimiques peuvent être des oxydations, des réductions, de l’hydrolyse, etc. Elles peuvent être facilitées par des variations de facteurs environnementaux comme l’humidité relative, le pH, la lumière, la présence de matériaux oxydants et la température. De l’étude du comportement de la préparation face à ces facteurs environnementaux vont donc découler les précautions à prendre lors de son conditionnement, son emploi et son stockage. Face au caractère imprévisible de ces réactions, le principe de précaution voudrait qu’on étudie le comportement de chaque préparation avant de la délivrer ce qui n’est clairement pas envisageable dans la pratique. B. Facteurs chimiques 1. Influence du pH Le pH peut jouer un rôle sur l’efficacité de certains principes actifs. L’oméprazole en est un bon exemple. En effet, une étude américaine (BOOTHE, 2006) a comparé 10 préparations magistrales d’oméprazole destinées à des chevaux (dont la fabrication est normalement illégale) à la spécialité vétérinaire originale qui était imitée. Sur les 10 préparations testées, toutes présentaient une concentration en oméprazole nettement inférieure à la spécialité originale (6 présentaient moins de 30 % de la concentration de la spécialité originale). Un essai clinique a ensuite révélé que la préparation magistrale était inefficace. Cette dernière a donc été analysée afin de déceler l’origine du problème. Le pH de la préparation magistrale était égal à 3,4 tandis que celui de la spécialité originale était de 8,4. Or, l’oméprazole étant une base faible, il se retrouve essentiellement sous sa forme ionisée à un pH de 3,4 et est donc très peu diffusible. 2. Les réactions acido-basiques Formulés sous leur forme acide (e.g. forme hydrochloride) alors qu’ils sont initialement basiques, certains médicaments sont conçus pour être stables en solution. Toutefois, lorsqu’ils sont placés en contact de bases (e.g. autre substance active ou un excipient), ils vont précipiter et devenir inefficaces (PAPICH, 2005). 3. Les réactions d’oxydo-réduction Ces réactions peuvent avoir lieu lorsque l’on met en présence un oxydant et un réducteur. L’oxydant quasiment inévitable est le dioxygène contenu dans l’air ambiant qui pénètre dans le flacon à chaque utilisation. Pour limiter l’oxydation liée au dioxygène, des conservateurs (cf. infra) font office de réducteurs jusqu’à ce qu’ils soient totalement réduits et que la réaction se poursuive sur d’autres excipients ou le principe actif. C. Facteurs physiques 1. Influence de la température Pour des raisons économiques, certains praticiens NAC congèlent les restes de leurs préparations (SPENSER, 2004). Une étude s’est penchée sur la fiabilité de ce mode de 68 conservation vis-à-vis de la stabilité des préparations. Pour ce faire, les auteurs ont placé 320 préparations magistrales stabilisées avec du DMSO au congélateur pendant 7 semaines en leur faisant subir des cycles de congélation/décongélation (KOZIKOWSKI et al., 2003). Les conclusions de cette étude indiquent que les préparations perdent en moyenne 25 % de leur volume après 15 cycles de congélation/décongélation et les résultats de la chromatographie ne montrent pas de dégradation des préparations. Toutefois, les conclusions de cette étude sont à relativiser car l’efficacité des préparations n’a pas été évaluée. À l’inverse, une température trop importante peut favoriser la pullulation bactérienne ou dénaturer le médicament. 2. Influence de la lumière La lumière peut altérer la structure d’un médicament et à long terme le rendre inefficace. Certaines molécules sont particulièrement sensibles à la lumière. Devant ce constat, une liste de substances actives photosensibles se prenant par voie orale a été établie en 2009 (cf. Annexe 3) (KING, 2009). II. Les excipients adaptés aux NAC A. Définition d’un excipient Les excipients sont par définition toutes les substances autres que le principe actif entrant dans la composition d’un médicament (PERROT, 2010). Ces excipients peuvent jouer différents rôles (cf. Tableau 7) : un rôle de support pour un principe actif lorsque celui-ci doit être administré en quantité infime ; un rôle technologique qui permet d’obtenir la forme pharmaceutique de la préparation ; un rôle stabilisant ; un rôle d’additif visant à améliorer la conservation ; un rôle sur l’activité thérapeutique en modifiant par exemple la disponibilité du médicament. 69 Tableau 7 – Classification fonctionnelle des excipients (d’après PERROT, 2010) CLASSE Les véhicules (diluants et solvants) RÔLE Support du principe actif et obtention de la forme pharmaceutique Les stabilisants Les émulsionnants Les épaississants Abaissent la tension superficielle Augmentent la viscosité Les substances tampon Maintiennent le pH dans la zone de conservation du principe actif Les conservateurs Les antioxydants Les antibactériens et antifongiques S’oxydent avant le principe actif Préviennent le développement de bactéries ou de champignons Les liants ou agglutinants Agglomèrent les poudres pour faciliter leur compression Les lubrifiants Les délitants ou désagrégants Favorisent l’écoulement des poudres Libèrent le principe actif après son absorption Les enrobants Protègent le principe actif, masquent une saveur désagréable, évitent d’irriter les muqueuses digestives, modifient le lieu de libération du principe actif Les aromatisants, colorants et édulcorants Modifient la saveur et l’aspect du médicament Les excipients modifiant la libération du principe actif Retardent ou prolongent la libération du principe actif B. Rôle des excipients dans la stabilité et la conservation des préparations 1. Stabilité des préparations obtenues à partir de matières premières Avant de délivrer la préparation, le vétérinaire doit indiquer une date d’utilisation au propriétaire. Il est donc de la responsabilité du pharmacien ou du vétérinaire d’évaluer la stabilité de la préparation et de fixer des règles de conservation avec par exemple, la mention « à conserver à l’abri de la lumière » s’il le juge nécessaire. Aux États-Unis d’Amérique, la plupart des préparations magistrales sont commercialisées avec une durée de vie de 14 jours (FRANK, 2006) bien que la stabilité et l’intégrité de ces préparations soient rarement examinées (NGUYEN et al., 2009). La pharmacie de l’ENVA conseille quant à elle de ne pas dépasser 1 mois d’utilisation en se fiant aux données fournies par le fabricant de l’excipient complexe (SyrSpend®, Fagron) actuellement utilisé pour fabriquer les préparations, dans l’attente d’études de stabilité. Les préparations injectables stériles doivent faire l’objet de plus grandes précautions (durée d’utilisation très réduite voire usage unique, conservation à 4°C, etc.). 70 2. Exemples d’études de stabilité de préparations obtenues à partir de spécialités existantes Une étude menée en 2006 (HAWKINS et al., 2006) s’est intéressée à la stabilité et à la distribution durant 28 jours de préparations extemporanées obtenues à partir d’une solution de méloxicam et de comprimés de carprofène commercialisés aux États-Unis d’Amérique. Pour ce faire, les auteurs ont préparé plusieurs types de solutions (obtenues à partir du méloxicam et du carprofène) à l’aide d’excipients qui pourraient être utilisés par des vétérinaires soignant les NAC. Pour le méloxicam, les excipients choisis étaient : eau déminéralisée (DW) ; gel de méthylcellulose à 1 % (MCG) ; gel de méthylcellulose à 1 % et du sirop simple (acheté dans le commerce) à un ratio 1 : 1 (MCG-SS). Chacune de ces solutions était préparée en 3 exemplaires à des concentrations de 0,25 ; 0,5 et 1,0 mg/mL en méloxicam. Pour le carprofène, les auteurs ont écrasé des comprimés de 25 mg à l’aide d’un mortier jusqu’à obtenir une poudre uniforme. Ils ont ensuite mélangé la poudre aux excipients suivants jusqu’à obtenir une solution homogène : gel de méthylcellulose à 1 % et du sirop simple (acheté dans le commerce) à un ratio 1 : 1 (MCG-SS) solution commerciale aromatisée et stabilisatrice (SFVC) (Ora-Plus® et Ora-sweet®, Paddock Laboratories Inc, Minneapolis, États-Unis d’Amérique) Chacune de ces solutions était préparée en 3 exemplaires à des concentrations de 1,25 ; 2,5 et 5,0 mg/mL en carprofène. Toutes les solutions obtenues ont été versées dans des flacons en verre brun d’environ 120 mL (4 oz), homogénéisées pendant 30 secondes puis une partie a été placée au réfrigérateur entre 3 et 5°C tandis que l’autre a été entreposée à température ambiante entre 20 et 24°C. Les auteurs ont alors suivi l’évolution pendant 4 semaines des variations de concentrations (à J0, J7, J14, J21 et J28) et de pH (J0 et J28) des différentes solutions. Quelle que soit la température, la distribution en méloxicam est restée plus uniforme dans l’eau déminéralisée (DW) que dans les autres excipients. Avec le gel de méthylcellulose à 1% (MCG), la plus faible variation de concentration a été observée avec la concentration initiale en méloxicam la plus forte (1,0 mg/mL). Même constat avec la solution MCG-SS, plus la concentration initiale en méloxicam est importante, moins elle varie dans le temps. Les plus fortes variations de concentration ont été observées avec les préparations MCG-SS entreposées à température ambiante. Pour ce qui est des préparations à base de carprofène, les plus faibles variations de concentration ont été constatées avec l’excipient SFVC. Une pellicule de mousse s’est formée avec le mélange MCG-SS et bien que les solutions conservées à 4°C aient semblé plus homogènes que celles entreposées à température ambiante, les auteurs ont noté d’importantes variations de concentrations en carprofène avec cet excipient. Concernant la stabilité des préparations, quelle que soit la température, toutes les préparations à base de méloxicam présentaient une concentration ≥ 90 % de la solution de départ après 21 jours et la plupart après 28 jours. Toutefois, bien que les préparations méloxicam-DW formaient 2 couches facilement remises en suspension après les avoir secouées, les préparations obtenues avec le MCG présentaient une floculation ce qui suggère des fluctuations de concentrations sur 28 jours. Exception faite de la préparation à base de SFVC et de carprofène à 5 mg/mL stockée à température ambiante qui présentait une concentration > 90 % de la concentration initiale en 71 carprofène au 28ème jour, toutes les préparations à base de carprofène présentaient une concentration ≥ 90 % de la concentration initiale seulement jusqu’à 21 jours. Les préparations réalisées avec le mélange MCG-SS, notamment celles stockées à température ambiante, ont montré le plus d’instabilité avec pour certaines la formation d’une croûte sur la paroi du flacon. Par ailleurs, le pH a très légèrement diminué au cours des 28 jours dans les préparations à base de méloxicam et des bactéries (Eubacterium sp. et Bacillus sp.) ont été identifiées dans deux préparations à base de carprofène (SFVC et MCG-SS) stockées à température ambiante. Les auteurs arrivent à la conclusion que l’eau déminéralisée constitue un bon excipient pour la préparation d’une solution extemporanée adaptée aux NAC et suggèrent que l’eau distillée, plus accessible, pourrait en être un substitut. En revanche, ils déconseillent l’utilisation du gel de méthylcellulose à 1 % car d’après les floculations observées, il pourrait selon eux interargir avec le méloxicam. La solution commerciale aromatisée et stabilisatrice (SFVC) a donné de bons résultats jusqu’à 21 jours mais il est difficile d’extrapoler ces résultats à la pléthore de solutions stabilisatrices existant sur le marché. A l’inverse le mélange au ratio 1 :1 de gel de méthylcellulose à 1% et de sirop (MCG-SS) a causé beaucoup de variations de stabilité et de distribution aussi bien du méloxicam que du carprofène. Aussi, les auteurs ne recommandent-ils pas d’utiliser le mélange MCG-SS tel quel mais proposent de réitérer l’expérience en utilisant d’autres ratio. Les auteurs n’excluent pas que la présence de bactéries dans les solutions à base de carprofène puisse être attribuée à une contamination lors des manipulations mais recommandent par principe de conserver les préparations au réfrigérateur d’autant que les conservateurs initialement présents dans les comprimés se retrouvent fortement dilués une fois en solution. Une étude similaire publiée en 2009 (NGUYEN et al., 2009) s’est intéressée à la stabilité et à l’homogénéité de deux préparations magistrales de voriconazole : l’une en utilisant de l’eau déminéralisée, l’autre en utilisant le même stabilisateur que l’étude précédente (à savoir un mélange 1 :1 Ora-plus® et Ora-sweet®, Paddock Laboratories Inc, Minneapolis, États-Unis d’Amérique). Les infections fongiques sont régulièrement diagnostiquées chez les NAC notamment l’aspergillose qui est l’infection fongique respiratoire prédominante chez les oiseaux. Les reptiles sont quant à eux souvent atteints de dermatomycoses principalement causées par des Candida spp ou Nannizziopsis vriesii. D’autre part, l’itraconazole, molécule couramment utilisée pour traiter ces infections, est connu pour engendrer de sévères effets secondaires notamment sur le Gris du Gabon chez qui ce traitement génère une anorexie et une hépatotoxicité. Le voriconazole s’avère donc être une molécule de choix pour les NAC car il possède une très bonne biodisponibilité quand il est administré par voie orale (96 % contre 55 % pour l’itraconazole), ne montre quasiment pas d’effets secondaires et présente une activité fongicide sur les Aspergillus spp, dont Aspergillus fumigatus, et une activité fongistatique sur plusieurs Candida spp. Cet antifongique dispose actuellement d’une AMM chez l’Homme et s’administre par voie intraveineuse ou per os (sous forme de comprimés de 50 ou 200 mg voire en suspension) (VIDAL, 2015). Aussi, de la même manière que la précédente étude, les auteurs ont broyé des comprimés de voriconazole, ont mis en suspension la poudre obtenue dans de l’eau déminéralisée ou avec un stabilisateur du commerce et ont entreposé les solutions dans des bouteilles en verre brun pendant 30 jours soit au réfrigérateur soit à température ambiante. À l’instar des résultats de l’étude précédente, le pH n’a quasiment pas varié et ils n’ont pas noté de changement d’odeur ni de couleur. Aucune croissance bactérienne n’a été constatée mais les auteurs mettent en garde sur l’effet dilution des conservateurs lors de la mise en 72 solution. Toutes les préparations ont montré une concentration en voriconazole > 90 % de la concentration initiale à l’issue des 30 jours. Bien que la dilution dans l’eau déminéralisée présente de bons résultats, les auteurs suggèrent que les stabilisateurs du commerce sont plus adaptés aux préparations extemporanées de voriconazole car ils améliorent la biodisponibilité du médicament en augmentant sa solubilité dans la solution (la solution est plus uniforme) et en réduisant le transit gastro-intestinal pour permettre une meilleure absorption. Ces deux études montrent bien la complexité d’établir voire de généraliser une date limite d’utilisation et un mode de conservation tant la stabilité et la distribution peuvent varier d’un médicament à l’autre (BOOTHE, 2006). Les auteurs s’accordent tout de même sur l’importance de la réfrigération et sur l’utilisation de stabilisateurs dans la formulation des préparations magistrales. C. Les arômes et autres agents masquants L’utilisation d’arôme n’a d’intérêt que si l’animal présente toujours de l’appétit, si ce n’est pas le cas, il faudra recourir à un gavage. 1. Les arômes Les arômes ont pour but de masquer le goût désagréable de certaines molécules comme le métronidazole qui est très amer (WILLIAMS, 2000) voire de rendre une préparation appétente. Ils peuvent ainsi faciliter grandement la tâche du vétérinaire ou du propriétaire pour l’administration des médicaments. L’idéal est bien sûr de connaître les goûts appréciés par l’animal mais certains arômes semblent faire quasiment l’unanimité. En effet, si les chats ont un penchant pour le salé, la plupart des espèces exotiques préfèrent le sucré. À en croire l’expérience de Frank (FRANK, 2006), les parfums cerise, beurre de cacahouète, fraise, piña colada, bubble gum ou encore mandarine sont particulièrement appréciés par les NAC. Une enquête menée auprès de propriétaires de furets en Amérique du Nord a montré que ces Mustélidés préfèrent les parfums banane, poulet, vanille, pastèque, beurre de cacahouète et cerise parmi 59 arômes proposés (MILLER, 2002). Ces arômes se présentent sous forme de sirops utilisés en cuisine ou en médecine humaine (Humco ou LorAnn Oils en commercialisent aux États-Unis d’Amérique). Les arômes doivent être utilisés avec parcimonie : sauf indication contraire mentionnée sur la notice d’utilisation, une goutte (soit environ 25 µL) par mL de solution suffit. Si de plus grosses quantités s’avèrent nécessaires, il y a un risque de dilution et il appartient au préparateur de s’assurer de la bonne concentration du produit fini. De plus, la plupart des sirops étant acides, ils peuvent modifier le pH et donc la stabilité de la préparation lorsqu’ils sont ajoutés en trop grande quantité (BOOTHE, 2006). 2. Autres agents masquants et techniques pour dissimuler un médicament D’autres subterfuges peuvent être utilisés pour tromper les sens des NAC. En effet, les pâtes de type Nutri-Cal ND (commercialisé par Evsco Pharmaceuticals aux États-Unis d’Amérique) (FRANK, 2006) ou Nutrigel ND (commercialisé par Virbac en France) semblent particulièrement appréciées par les furets et peuvent ainsi être utilisées comme agent masquant. Les agglomérats de graines de type Nutriberries (Mediberries ; Lafeber Pet Products, Cornell, IL, États-Unis d’Amérique) constituent un support intéressant pour administrer des traitements par voie orale aux oiseaux d’autant qu’ils sont spécialement formulés pour ne pas interférer avec les médicaments (FRANK, 2006). Des graines ont d’ailleurs été utilisées avec succès pour administrer de la doxycycline à des perruches ondulées (Melopsittacus undulatus) et des perruches calopsittes (Nymphicus hollandicus) (cf. partie II). Une pâtée à 73 base de riz bouilli, de haricots rouges en conserve, de maïs en conserve et de flocons d’avoine secs avait également rencontré un succès auprès des perruches calopsittes (cf. partie II). Chez les Reptiles, il est possible de dissimuler un traitement dans une proie (e.g. souris, insecte) avant de la distribuer (SYKES & GREENACRE, 2006). Bien entendu, à moins que le traitement ne soit que ponctuel, cette technique est peu applicable aux serpents qui ne se nourrissent qu’une à deux fois par mois. III. Administration de petits volumes et risque d’erreur Soigner des petites espèces signifie également manipuler de petits volumes. En effet, si l’on peut se permettre d’arrondir les volumes sur les chiens ou les chats, cet écart peut avoir des conséquences parfois dramatiques sur les NAC. A. L’utilisation des préparations injectables chez les NAC L’utilisation de préparations injectables ne tolère pas les erreurs. Ce constat se vérifie notamment chez les petites espèces qui présentent un métabolisme particulièrement élevé. De plus, du fait de leur pharmacocinétique, les molécules injectées sont rapidement assimilées et le temps de réaction face à une erreur s’en trouve d’autant plus réduit. Ces petites espèces impliquent l’utilisation de petits volumes et pour être aussi précis que possible, il convient d’utiliser les plus petites seringues disponibles. Ainsi, les seringues à insuline sont-elles très pratiques à condition de maîtriser la conversion entre Unité d’Insuline (UI) et mL. Il existe sur le marché plusieurs types de seringues à insuline, les modèles les plus répandus en France sont 40 UI/mL (cf. Photographie 11) et 100 UI/mL. La conversion s’effectue donc en fonction de la seringue utilisée. Par exemple, si l’on désire prélever 0,2 mL avec une seringue de 40 UI/mL, il faudra prélever 8 UI. Photographie 11 – Exemple de seringue à insuline - modèle 40 UI/mL Pentaferte® (Photographie personnelle) Après avoir injecté, il reste toujours un volume résiduel dans le goulot de la seringue. Ce faible volume peut paraître anodin en médecine canine mais lorsque l’on soigne des plus petites espèces, il est légitime de s’interroger sur ce reste. Il est en fait inutile d’essayer de l’injecter car les seringues sont conçues en tenant compte de ce petit volume (FRANK, 2006). Il existe également des seringues « sans espace mort » de type Norm-Ject® (Henke Sass Wolf) dont le piston présente une forme adaptée pour rentrer dans le goulot et ainsi gagner davantage de précision sur le volume à administrer. Enfin, si le volume à prélever est vraiment trop petit, il est possible de recourir aux dilutions. B. Les dilutions Lorsqu’une spécialité est disponible mais à un dosage trop important, le vétérinaire peut être amené à préparer une nouvelle solution en la diluant avec une solution inerte comme du 74 sérum physiologique (NaCl 0,9% ou Ringer Lactate). Il convient d’être très attentif lors d’une dilution notamment sur ses calculs. En effet, une simple faute d’inattention et le volume administré peut être décuplé ayant ainsi des conséquences potentiellement fatales sur l’animal. Aussi, pour limiter le risque d’erreur, l’idéal est d’effectuer des dilutions simples comme 1 : 10 et bien se souvenir que ce ratio correspond à une part de médicament pour 9 parts de diluant (FRANK, 2006). IV. Les techniques de contention et voies d’administration des médicaments Il existe de très nombreuses voies d’administrations pour les NAC du fait de la variété d’espèces et du type de thérapie envisagé. Nous nous limiterons dans cette partie aux techniques pouvant être utiles à l’administration de la plupart des préparations magistrales. A. Les techniques de contention pour administrer un médicament à un petit Mammifère 1. Administration d’un médicament par voie orale à un petit Mammifère a. Administrer un traitement par voie orale à un furet Les furets étant particulièrement agiles, il peut être délicat de leur faire prendre des médicaments par voie orale lorsque le goût ou la forme du médicament ne les satisfont pas. Les formes liquides sont à privilégier chez le furet. En effet, une enquête a montré que 47 % des furets reçoivent plus volontiers leur traitement quand il est sous forme liquide et 33 % quand il est sous forme d’une pâte (MILLER, 2002). Si le furet se montre néanmoins récalcitrant, il peut être saisi et maintenu d’une main par la nuque (cf. Photographie 12) tandis que l’autre main permet d’administrer le traitement à l’aide d’une seringue (POWERS, 2006b). Photographie 12 – Contention d’un furet par la peau du cou (Photographie : Dr PIGNON) b. Administrer un traitement par voie orale à un lapin De par son statut de proie, le lapin n’apprécie pas d’être manipulé et d’autant moins par un inconnu. Le stress engendré est préjudiciable pour un animal déjà affaibli et la décharge de 75 catécholamines peut provoquer une ischémie rénale voire une décompensation cardiaque. Par ailleurs, sous le stress, les lapins retrouvent leur réflexe de défense inné. Ils tentent d’abord de fuir dans n’importe quelle direction ce qui peut entraîner des chutes. Dans un second temps, le lapin tente de se défendre en ruant pour asséner des coups de griffes avec ses postérieurs. En tentant de fuir ou en ruant à l’aide de puissantes contractions des muscles postérieurs, les lapins peuvent se vriller et se fracturer la colonne vertébrale entraînant une paralysie souvent irrévocable. Pour éviter ces désagréments, les lapins tout comme les autres petits mammifères, doivent dans l’idéal être installés dans un local calme éloigné des espèces considérées comme prédateurs (e.g. chiens, chats, furets, serpents, etc.). Les lapins doivent être sortis de leur cage en arrière en prenant soin de verrouiller la zone lombaire. Par la suite, ils doivent être manipulés dans le calme, avec précaution, en les maintenant contre soi en « C » (QUINTON, 2009). Une serviette doit être disposée à l’avance sur la table de consultation pour éviter que le lapin ne glisse. À l’ENVA, lorsqu’ils sont examinés ou qu’ils reçoivent un traitement, les lapins sont systématiquement enveloppés dans la serviette à la façon d’un « burrito ». Cette technique évite les ruades, assure une bonne contention et rassure le lapin. Il n’y a alors plus qu’à lui administrer le traitement au niveau du diastème (espace entre les incisives et les prémolaires) à l’aide d’une seringue. c. Administrer un traitement par voie orale à un chinchilla À l’instar des lapins, les chinchillas n’aiment pas être attrapés. Par nature curieux, les ils prennent assez facilement les traitements par voie orale et notamment s’ils sont dissimulés dans un grain de raisin (POWERS, 2006b). Toutefois, si un gavage s’avère nécessaire, le chinchilla peut être maintenu en tenant son abdomen d’une main et en ramenant sa queue sous l’arrière-train de l’autre main (QUINTON, 2009). d. Administrer un traitement par voie orale à un petit Rongeur Les petits rongeurs (e.g. rat, souris, hamster, gerbille, etc.) peuvent être immobilisés d’une main en maintenant la tête de l’animal entre l’index et le majeur tandis que les autres doigts assurent la contention du reste du corps. À l’instar de la technique évoquée chez le lapin, il est alors possible de leur administrer un traitement liquide en plaçant l’extrémité de la seringue au niveau du diastème. 2. Administration d’un médicament par voie respiratoire à un petit Mammifère La nébulisation permet d’administrer un traitement dans les voies respiratoires hautes et basses et dans le parenchyme pulmonaire. Pour ce faire, il faut disposer d’un nébulisateur pneumatique ou ultrasonique adapté (modèle pédiatrique) et d’une chambre d’anesthésie type « NAC-box® » où l’on place l’animal pendant le traitement. Les lapins tolèrent des séances de 10 à 15 minutes deux à trois fois par jour (POWERS, 2006b). 3. Administration d’un médicament par voie injectable à un petit Mammifère a. Les injections sous-cutanées Les injections sous-cutanées sont principalement utilisées pour la réhydratation chez les petits Mammifères mais il est possible d’injecter certains médicaments. Il est recommandé d’injecter en regard des cervicales en partie dorsale où la peau est plus lâche. Pour limiter le stress et faciliter l’opération, il peut être intéressant de recourir à des aiguilles à ailettes de calibre 19 à 25 G (POWERS, 2006b). 76 b. Les injections intramusculaires Les injections intramusculaires peuvent être facilement réalisées dans les muscles paralombaires chez le lapin, le chinchilla et le cochon d’Inde en maintenant l’animal contre soi la tête sous le coude (POWERS, 2006b). Chez le furet et les petits rongeurs, le site d’injection à privilégier est le muscle quadriceps. On évitera toutefois la face interne et proximale du membre pour ne pas risquer d’éventuelles lésions du nerf sciatique (POWERS, 2006b). c. Les injections intraveineuses Les veines céphalique et saphène externe sont les sites à privilégier pour le furet et le lapin (POWERS, 2006b). Un abord par la veine thoracique latérale peut être envisagé chez les lapins de taille imposante (POWERS, 2006b). À l’ENVA, le site d’injection IV choisi chez le lapin est la veine marginale de l’oreille. Toutefois, l’utilisation de ce site est sujet aux controverses, car accusé d’être à l’origine de phlébites voire de nécroses (POWERS, 2006b et QUINTON, 2009). d. Les injections intrapéritonéales Bien que fréquemment utilisées en laboratoire, les injections intrapéritonéales sont rarement réalisées sur les petits Mammifères de compagnie. En effet, par cette voie, les molécules administrées empruntent la veine porte et peuvent subir des biotransformations au niveau du foie ce qui peut modifier leurs propriétés. Si toutefois cette voie est choisie, il est souvent nécessaire de diluer les produits (au risque d’irriter les viscères) et de les injecter dans le cadran inférieur droit de l’abdomen afin d’éviter la rate et le cæcum (POWERS, 2006b). B. Les techniques de contention pour administrer un médicament à un Oiseau 1. Administration d’un médicament par voie orale à un Oiseau La forme liquide semble la plus facile à administrer aux Oiseaux. Si le médicament est à leur goût, certains Oiseaux prendront leur traitement par voie orale sans difficulté. La dissimulation du médicament dans des graines, de la pâtée ou dans l’eau de boisson peut également être envisagée (cf. supra). Toutefois, pour les Oiseaux les plus récalcitrants, une contention est alors nécessaire. En règle générale, les Oiseaux stressent vite et la contention doit être la plus courte possible quitte à réitérer l’administration plus tard en cas d’échec. Par ailleurs, sous l’effet du stress, il n’est pas rare que les Oiseaux régurgitent juste après l’administration. Le risque de fausse route n’est pas négligeable chez les Oiseaux notamment lorsque le volume à administrer est trop important, que l’animal se débat ou que la seringue est mal positionnée. Pour éviter cet incident, des canules de gavage peuvent être utilisées. L’idéal est d’utiliser le plus gros calibre pouvant être facilement avalé par l’oiseau pour que l’administration soit la plus rapide possible. De plus, en utilisant une canule aussi large que la trachée, le risque de fausse route est très limité. Pour ce faire, l’oiseau doit être maintenu avec le cou en extension (cf. Photographie 13) et la canule doit être dirigée sur la droite suivant la position de l’œsophage (POWERS, 2006a). 77 Photographie 13 – Utilisation d’une canule pour une administration orale sur un ara vert (Ara severus) (Photographie issue de POWERS, 2006a) 2. Administration d’un médicament par voie respiratoire à un Oiseau a. Injections intra-nasales Pour traiter les infections nasale et sinusale, l’administration de certains antibiotiques (e.g. amikacine), antiseptiques et antifongiques peut se faire directement dans les narines. Pour ce faire, il est nécessaire de diluer ces médicaments dans des solutions salines (POWERS, 2006b). Cette technique permet également de « flusher » le sinus infra-orbitaire et d’évacuer les débris de mucus qui pourraient être présents (POWERS, 2006b). b. Nébulisation À l’instar de ce qui est fait chez les petits Mammifères, la nébulisation permet d’administrer un traitement dans les voies respiratoires, dans le parenchyme pulmonaire et les sacs aériens. Pour traiter les Oiseaux, l’idéal est de disposer d’un nébulisateur ultrasonique car il permet de diffuser des particules de 3 µm de diamètre voire moins, taille nécessaire pour permettre la diffusion du produit jusqu’aux sacs aériens. Là encore, l’oiseau doit être placé au calme dans une chambre close (e.g. chambre d’anesthésie) pendant la durée du traitement. Les oiseaux tolèrent bien des séances de 15 minutes renouvelées une à deux fois par jour (POWERS, 2006a). 3. Administration d’un médicament par voie injectable à un Oiseau a. Les injections intramusculaires chez les Oiseaux Chez les Oiseaux, il est recommandé d’effectuer les injections intramusculaires dans les muscles pectoraux (POWERS, 2006a). En effet, les injections dans les membres postérieurs sont à éviter en raison du système porte rénal. L’injection peut se faire sous une contention physique éventuellement en enveloppant l’oiseau d’une serviette au préalable. b. Les injections sous-cutanées chez les Oiseaux Les injections SC sont principalement utilisées pour la fluidothérapie chez les Oiseaux (POWERS, 2006a). 78 c. Les injections intraveineuses chez les Oiseaux Les veines brachiale et ulnaire sont à privilégier pour effectuer des injections intraveineuses chez les Oiseaux. La veine basilique peut être utilisée mais elle est fragile et les injections y engendrent fréquemment des hématomes. La veine métatarsale médiale et la veine jugulaire droite sont également de bons sites d’injection. Une légère sédation peut parfois s’avérer nécessaire lors d’injections IV (POWERS, 2006a). C. Les techniques de contention pour administrer un médicament à un Reptile 1. Quelques particularités propres aux Reptiles qui peuvent influencer le mode d’administration et l’efficacité d’un traitement a. La température Les Reptiles sont poïkilothermes, c’est-à-dire qu’ils sont incapables de réguler leur température corporelle. La température ambiante joue donc un rôle primordial dans l’efficacité d’un traitement. Chaque reptile possède ainsi une zone de température idéale appelée POTZ par les anglo-saxons (pour Preferred Optimal Temperature Zone) dans laquelle le reptile est mieux à même de répondre à un traitement (SYKES & GREENACRE, 2006). En effet, dans la POTZ, le système immunitaire répond mieux face à une agression, le métabolisme fonctionne parfaitement et les médicaments sont mieux assimilés. b. L’hydratation Sauf aux stades avancés, il est assez délicat d’évaluer l’hydratation d’un Reptile et nombreux sont ceux qui arrivent déshydratés à la clinique. En effet, la majeure partie de leurs apports hydriques provenant de la nourriture qu’ils consomment, une baisse d’appétit liée à la maladie s’accompagne souvent d’une déshydratation. Lorsqu’ils sont dans un état avancé de déshydratation, l’utilisation de molécules néphrotoxiques (e.g. aminoglycosides) peut leur être fatale (SYKES & GREENACRE, 2006). Avant d’entreprendre un traitement avec de telles molécules, l’idéal est donc de réhydrater l’animal en lui proposant de l’eau au goutte-à-goutte au niveau de la gueule. Si le reptile est trop affaibli, un bain d’eau tiède à 3032°C pendant 1 heure (en s’assurant qu’il est capable de maintenir sa tête hors de l’eau) favorise sa réhydratation. Ceci est particulièrement efficace pour les Chéloniens qui ont une absorption d’eau per-cloacale (SCHILLIGER, 2004). Enfin, il faut veiller à contrôler l’humidité du terrarium lors de l’hospitalisation (SYKES & GREENACRE, 2006). c. Le système porte rénal À l’instar des Oiseaux dont ils sont phylogénétiquement apparentés, les Reptiles ont un système porte rénal qui dirige le sang drainant la moitié inférieure du corps directement dans le rein en court-circuitant le cœur (SYKES & GREENACRE, 2006). Cette particularité anatomique est à prendre en considération lorsqu’une molécule est injectée dans la partie inférieure du corps car elle peut s’avérer néphrotoxique chez un Reptile alors qu’elle ne le serait pas forcément chez une autre espèce. Aussi, par mesure de précaution, il est recommandé de pratiquer les injections dans la partie supérieure du corps des Reptiles (SYKES & GREENACRE, 2006). 2. Administration d’un médicament par voie orale à un Reptile a. Ouvrir la gueule d’un Reptile Avant de pouvoir administrer un médicament par voie orale à un Reptile, encore faut-il pouvoir lui ouvrir la gueule. Les Reptiles peuvent être saisis d’une main, entre le pouce et l’index, en arrière de la tête derrière la mandibule (SYKES et GREENACRE, 2006). Avec 79 l’autre main, il est possible de glisser un bâton (cf. Photographie 14.a), un coton-tige, une tige métallique (cf. Photographie 14.b) ou une carte plastifiée (e.g. carte de fidélité) (cf. Photographie 14.c) pour faire levier et entre-ouvrir la gueule. Photographie 14 – Différentes techniques pour ouvrir la gueule d’un Reptile (Photographies issues de SYKES & GREENACRE, 2006) Attraper la tête d’une tortue peut parfois se révéler être un exercice périlleux. En effet, par réflexe défensif, les Chéloniens rentrent leur tête à l’abri sous leur carapace. Il est recommandé d’exercer une pression en arrière du corps (SYKES & GREENACRE, 2006) en maintenant par exemple les postérieurs à l’intérieur de la carapace pour obliger l’animal à sortir sa tête. Pour ouvrir la gueule d’un iguane (Iguana iguana) il est possible de tirer délicatement sur son fanon. Mieux vaut en revanche ne pas montrer cette technique aux propriétaires car une force trop importante peut entraîner une fracture de l’os hyoïde (SYKES & GREENACRE, 2006). b. Maintenir la gueule ouverte et administrer le médicament à un Reptile Une fois la gueule ouverte, l’idéal est d’y glisser un spéculum oral métallique ce qui permet d’avoir un accès plus aisé à l’œsophage. Si le gavage à la seringue peut être tenté chez les lézards, il sera nécessaire de procéder à un gavage oro-gastrique chez les serpents car il leur est impossible de déglutir (leur langue servant exclusivement à l’olfaction). Pour ce faire, il faut se munir d’un tube en caoutchouc ou d’une sonde de gavage métallique d’une taille suffisamment grande pour atteindre l’estomac (cf. Photographie 15) car les Reptiles sont sujets aux régurgitations. On considère que l’estomac se situe à mi-chemin entre la tête et le cloaque et en arrière du cœur chez les serpents (SYKES & GREENACRE, 2006). L’entrée de la trachée est située à la base de la langue, il est donc aisé de l’éviter. D’ailleurs, le sondage oro-gastrique peut être entrepris gueule fermée chez les serpents à condition de choisir un tube en caoutchouc d’un diamètre plus important que celui de la trachée. Pour les traitements demandant une administration orale fréquente chez les Chéloniens, une sonde peut être laissée à demeure par pharyngostomie (SYKES & GREENACRE, 2006). 80 Photographie 15 – Sondage oro-gastrique sur une tortue (photographies prises par le Dr SCHILLIGER) 3. Administration d’un médicament par voie respiratoire à un Reptile À l’instar des petits Mammifères et des Oiseaux, les Reptiles peuvent être traités par voie respiratoire à l’aide d’un nébuliseur. La nébulisation d’antifongiques peut être efficace sur les mycoses dont les Reptiles sont souvent victimes. La seule différence réside dans la durée du traitement qui est allongée chez Reptiles car d’une part leur fréquence respiratoire est plus lente et d’autre part parce que certaines espèces (e.g. tortues aquatiques) peuvent retenir leur respiration (SYKES & GREENACRE, 2006). Ainsi une séance de nébulisation pourra durer 1 heure contre 10 à 15 minutes chez les autres NAC. 4. Administration d’un médicament par voie injectable à un Reptile a. Une technique de contention utile lors des injections Les lézards peuvent être calmés en exerçant une légère pression sur les globes oculaires, cela induit une réponse vagale et diminue ainsi leur rythme cardiaque (SYKES et GREENACRE, 2006). Il est possible de bricoler des œillères avec des compresses ou du coton et de les maintenir légèrement enfoncés sur les globes oculaires à l’aide d’un sparadrap (cf. Photographie 16). Photographie 16 – Technique de contention par pression sur les globes oculaires induisant une réponse vagale (photographie issue de SYKES & GREENACRE, 2006) 81 b. Les injections intramusculaires chez les Reptiles Les injections IM sont relativement faciles à effectuer chez les Reptiles. Chez le serpent, l’idéal est d’injecter dans la musculature épiaxiale située entre la ligne médiale dorsale et la ligne latérale de l’animal (cf. Photographie 17.a). Chez les tortues et les lézards, les injections seront effectuées préférentiellement sur les membres supérieurs (cf. supra) dans les muscles de l’avant-bras ou dans le biceps brachial (cf. Photographie 17.b) (SYKES & GREENACRE, 2006). Photographie 17 – Injections IM dans un muscle épiaxial chez un serpent (a) dans l’avant-bras d’une tortue (b) (photographies issues de SYKES & GREENACRE, 2006) c. Les injections intravasculaires chez les Reptiles Les injections IV de médicaments chez les Reptiles se limitent aux molécules anesthésiques (e.g. propofol) et aux produits de contrastes pour l’imagerie (SYKES & GREENACRE, 2006). d. Les injections sous-cutanées chez les Reptiles À l’instar de leur utilisation chez les Oiseaux, les injections SC sont principalement utilisées pour la réhydratation chez les Reptiles. Elles peuvent être effectuées sur les flancs chez les lézards et serpents. Chez la tortue, le pli inguinal et l’excédent de peau sous le cou peuvent être de bons sites d’injection SC. Il est nécessaire d’enfoncer l’équivalent de la moitié de l’aiguille pour éviter les suintements. Si l’aiguille est bien en position sous-cutanée, un gonflement doit apparaître au fur et à mesure de l’injection (SYKES & GREENACRE, 2006). e. Les injections intracœlomiques Les injections intracœlomiques (IC) concernent principalement la fluidothérapie mais certains médicaments (e.g. molécules de chimiothérapie) peuvent également être administrés par cette voie. Ces injections doivent être réalisées avec précaution sous peine de léser un poumon ou un sac aérien qui occupent la moitié voire les trois quarts de la cavité cœlomique. Chez les tortues et les lézards, les injections IC s’effectuent en avant d’un des membres postérieurs en orientant l’aiguille vers l’épaule opposée. Pour limiter le risque de lésion, l’animal est au préalable couché sur le côté pour permettre d’écarter la masse viscérale. Chez le serpent, les injections IC s’opèrent dans le quart caudal de la cavité cœlomique et l’aiguille est insérée à la jonction entre les écailles dorsales et ventrales (SYKES & GREENACRE, 2006). Il est nécessaire d’aspirer avant d’injecter et si de l’air vient, il est préférable d’interrompre l’injection au risque d’injecter dans le poumon. 82 83 PARTIE IV PERSPECTIVES D’ÉLABORATION DE NOUVELLES PRÉPARATIONS MAGISTRALES ADAPTÉES AUX NAC 84 I. Exemples de molécules pour lesquelles il pourrait être utile de développer une préparation magistrale à destination des petits Mammifères A. Cisapride Le cisapride est un prokinétique agissant sur l’ensemble du tractus digestif y compris le côlon. Accusé d’entraîner des arythmies cardiaques fatales chez l’Homme (torsades de pointes) (WANGEN, 2013), le cisapride a complétement été retiré du marché en février 2011 (VIDAL, 2015). Toutefois, bien que ces arythmies aient été mises en évidence à de fortes doses in vitro, aucun cas in vivo n’a été recensé à l’heure actuelle en médecine vétérinaire (WANGEN, 2013). Par mesure de précaution, l’utilisation du cisapride devrait donc être évitée chez les animaux présentant des troubles cardiaques et également être proscrite lors d’obstructions du tractus digestif. En dehors de ces contre-indications, le cisapride s’avère être efficace pour traiter des affections intestinales courantes des petits Mammifères comme les iléus, stases gastriques, régurgitations et constipations. La dose la plus communément admise pour traiter ces troubles chez les petits Mammifères à fermentation cæco-colique (e.g. lapins, chinchillas, cochons d’Inde) est de 0,5 mg/kg PO toutes les 8 à 12 heures (CARPENTER & MARION, 2013 ; PLUMB, 2011 et WANGEN, 2013). Son utilisation est également suggérée en suivi post-opératoire de stase gastrique chez le lapin (WANGEN, 2013). De plus, de par sa capacité à fluidifier la circulation dans la veine porte, le cisapride permet d’accroître l’oxygénation d’une bonne partie de la cavité abdominale ce qui peut être intéressant en situation d’urgence (WANGEN, 2013). Par ailleurs, ce médicament est susceptible d’interagir avec d’autres traitements. En effet, il a été montré une action synergique avec les antagonistes des récepteurs H2 (e.g. ésoméprazole, ranitidine) tandis que les antifongiques azolés (e.g. itraconazole, kétoconazole, miconazole) favorisent son action arythmogène (WANGEN, 2013). En tenant compte du poids moyen d’un petit Mammifère et de la posologie mentionnée précédemment, une préparation magistrale orale dosée aux alentours de 1 mg/mL devrait convenir aux petits Mammifères. B. Pentoxifylline Exerçant un effet anti-TNFα et en limitant la formation de radicaux libres, la pentoxifylline est efficace pour la prévention voire le traitement d’affections pouvant toucher les petits Mammifères. En effet, il a été montré chez la souris qu’elle agit contre les réactions d’hypersensibilités à l’origine de dermites. Elle limiterait également les lésions (cutanées et osseuses) faisant suite à des séances de radiothérapie. De plus, chez le lapin, la pentoxifylline limiterait les dommages rénaux subis lorsqu’elle est administrée préventivement à une reperfusion faisant suite à une ischémie. De la même façon, ce rôle protecteur a été mis en évidence sur la rétine de cochons d’Inde reperfusés après une ischémie. Utilisée concomitamment à une chimiothérapie au cisplatine chez des lapins, la pentoxifylline a permis d’éviter les nécroses des tubules rénaux et de réduire l’azotémie normalement constatées lorsque le cisplatine est utilisé seul. Par ailleurs, il a été montré chez le lapin et le chinchilla qu’elle limite le risque de coagulations anarchiques (CIVD) et pourrait réduire la colonisation bactérienne (MODS) lors de chocs endotoxémiques induits. Utilisé dans un cadre chirurgical, il a été décrit chez le rat qu’elle présente des effets bénéfiques sur la cicatrisation des plaies cutanées et qu’elle limiterait le risque de formation d’adhésions péritonéales chez le lapin (BAUMGARTNER, 2007). Toutes ces applications font de la pentoxifylline une molécule prometteuse même si d’autres études sont encore nécessaires pour venir conforter ces premières observations chez les NAC. Les effets secondaires notamment, bien que décrits chez l’Homme et le cheval (chez qui ils causent des troubles digestifs et neurologiques (BAUMGARTNER, 2007)), n’ont pas été clairement mis en évidence chez les autres espèces. D’autre part, la plupart des études mentionnées utilisent la pentoxifylline par voie injectable (sous-cutanée ou parentérale) qui n’est pas une voie très facile à utiliser pour un propriétaire. Il n’existe à l’heure actuelle 85 aucune spécialité vétérinaire pour cette molécule (MED’VET, 2014) et elle n’est proposée que sous forme de comprimés de 400 mg en médecine humaine (VIDAL, 2015). Une préparation magistrale injectable pour les NAC pourrait être donc aujourd’hui être élaborée. Sous réserve d’études permettant d’établir clairement des posologies et mettant en œuvre son application par voie orale chez les NAC, une préparation magistrale orale pourrait être envisagée dans le futur. C. Terbinafine en tant que collyre La terbinafine pourrait également être utilisée sous forme de collyre pour traiter les mycoses ophtalmiques. En effet, souhaitant créer un traitement contre les kératites fongiques, une équipe chinoise (SUN et al., 2007) a réussi à élaborer une préparation magistrale à base d’huile de maïs stérilisée et de terbinafine à 0,2 %. Testée sur des lapins, la terbinafine ainsi préparée a montré une très bonne diffusion dans la cornée et l’humeur aqueuse à des concentrations compatibles avec les CMI de nombreux champignons. II. Exemples de molécules pour lesquelles il pourrait être utile de développer une préparation magistrale à destination des Oiseaux A. Cisapride Excellent prokinétique, le cisapride permet de limiter les régurgitations des Oiseaux. Ce symptôme peut s’exprimer chez les oiseaux atteints de la maladie de dilatation du proventricule ou PDD (cf. Partie II), la dose recommandée pour les Psittacidés est alors de 1 mg/kg PO BID. Les régurgitations peuvent également survenir dans les cas d’aspergillose sévère lorsque les sacs aériens antérieurs sont tellement envahis par les lésions induites qu’ils compriment l’œsophage. Une dose a été établie chez les rapaces à 0,25 mg/kg PO TID (WANGEN, 2013). Là encore une préparation magistrale dosée à 0,5 mg/mL de cisapride distribuée par voie orale pourrait être intéressante. B. Colchicine 1. Utilisation de la colchicine en association avec l’allopurinol et le probénécide Bien que son utilisation puisse être controversée en médecine vétérinaire en raison de ses nombreux effets secondaires, la colchicine s’avère efficace pour traiter l’hyperuricémie plus connue sous le nom de « goutte » qui peut toucher les Oiseaux et les Reptiles. La dose recommandée est de 0,04 mg/kg PO toutes les 12 à 24 heures jusqu’à amélioration des symptômes (ROMANO, 2013). L’allopurinol et le probénécide peuvent également être utilisés concomitamment pour plus d’efficacité. En effet, l’allopurinol agit en diminuant la formation d’acide urique tandis que le probénécide empêche la réabsorption de l’acide urique au niveau du tubule rénal (PLUMB, 2011 et ROMANO, 2013). Les données actuelles (PLUMB, 2011) concernant la posologie de l’allopurinol chez les Oiseaux conseillent d’écraser un comprimé de 100 mg dans 10 mL d’eau et de verser 20 gouttes de la solution obtenue dans 30 mL d’eau de boisson. Quant au probénécide, à la connaissance de l’auteur, il n’existe pas de posologie clairement établie pour les Oiseaux. À l’heure actuelle, il n’existe aucune spécialité vétérinaire contenant de la colchicine, de l’allopurinol ou du probénécide (MED’VET, 2014). Les spécialités humaines (VIDAL, 2015) ne sont disponibles que sous forme de comprimés dont même les plus petits dosages (100 mg pour l’allopurinol, 1 mg pour la colchicine et 500mg pour le probénécide) ne sont pas compatibles avec une utilisation raisonnable chez la plupart des NAC. Ainsi une préparation 86 magistrale de chacun de ces principes actifs voire, selon les interactions chimiques, une association, pourrait être utile pour traiter la goutte chez les Oiseaux. 2. Utilisation de la colchicine seule La colchicine peut également s’utiliser seule pour traiter les cirrhoses des Psittacidés. La posologie n’est pas clairement établie, une étude recommande 0,2 mg/kg PO BID (PLUMB, 2011) tandis qu’une autre privilégie une dose plus faible (0,04 mg/kg PO SID) (ROMANO, 2013). C. Terbinafine en tant que collyre Comme décrit précédemment (cf. paragraphe I.C), une préparation de terbinafine sous forme de collyre pourrait être envisagée pour les Oiseaux chez qui les kératites fongiques touchent de nombreuses espèces (KELLER, 2012). D. Terbinafine à nébuliser Une étude menée en 2012 sur des Amazones d’Hispaniola (Amazona ventralis) a montré qu’il est possible de nébuliser une solution de terbinafine (EMERY et al., 2012). Ainsi administrée, la terbinafine permet d’agir directement dans les poumons et les sacs aériens, sites d’infections primaires de l’aspergillose en particulier. L’utilisation des antifongiques par inhalation en complément d’un traitement par voie systémique permet d’améliorer les signes cliniques des maladies respiratoires (EMERY et al., 2012). Emery et ses collègues ont imaginé deux solutions à nébuliser. La première, réalisée à partir de comprimés écrasés de 250 mg dissous dans de l’eau stérile, était dosée à 0,87 ± 0,05 mg/mL. La seconde a été obtenue à partir de poudre brute de terbinafine dissoute dans de l’eau stérile et était dosée à 1,02 ± 0,09 mg/mL. Ils ont ensuite fait deux lots de 3 perroquets sains auxquels ils ont nébulisé chacune des solutions pendant 15 minutes. À l’issue de l’expérience, un suivi des concentrations plasmatiques de terbinafine a été effectué sur chaque perroquet. Les perroquets ayant reçu l’inhalation de la première solution atteignaient la CMI pour Aspergillus fumigatus pendant 30 minutes tandis que ceux qui avaient reçu la nébulisation de la seconde préparation l’atteignaient pendant 2 heures (la CMI pour A. flavus était respectivement atteinte pendant 1 heure et 4 heures). La seconde solution semble donc préférable d’autant que les auteurs indiquent qu’ils ont rencontré des difficultés pour dissoudre les comprimés écrasés. Chez l’Homme, des essais cliniques similaires ont montré que l’amphotéricine B et l’itraconazole étaient plus concentrés dans le tissu pulmonaire après une inhalation qu’après une injection IV (EMERY et al., 2012). Une telle étude devrait être menée sur les Oiseaux avant de pouvoir utiliser la terbinafine seule par voie inhalatoire. Par ailleurs, un ajustement de concentration doit être fait pour espérer accéder à la CMI sur une durée plus longue. En effet, cette durée, évaluée à 2 heures avec la seconde solution, n’est pas suffisante pour un usage raisonnable en clinique. La taille des particules à nébuliser pourrait également avoir son importance. Lorsque des réponses seront apportées à ces interrogations, une préparation magistrale de terbinafine à nébuliser pourrait être envisagée pour traiter l’aspergillose des Oiseaux. E. Voriconazole Le voriconazole apparaît comme un moyen efficace de lutter contre l’aspergillose touchant les Oiseaux (FLAMMER et al., 2008) . Cependant, il n’est actuellement pas disponible sous forme de spécialité vétérinaire (MED’VET, 2014). Jusqu’à présent, les vétérinaires qui souhaitaient l’utiliser devaient donc le rechercher parmi les médicaments destinés à la médecine humaine proposés sous forme de comprimés (50 mg et 200 mg VFEND®, Pfizer) ou d’une poudre pour suspension orale (40 mg/mL VFEND®, Pfizer) (VIDAL, 2015). Toutefois, l’administration de ce traitement étant longue, l’idéal serait d’élaborer une préparation per inhalationem. En effet, l’utilisation de la nébulisation chez les Oiseaux revêt 87 de nombreux avantages sur les traitements au long court. Elle permet de limiter le stress de l’oiseau (KRAUTWALD-JUNGHANNS, 2015). III. Exemples de molécules pour lesquelles il pourrait être utile de développer une préparation magistrale à destination des Reptiles A. Cisapride Le cisapride a présenté des résultats concluants chez des agames barbus (Pogona vitticeps) présentant une constipation chronique. En effet, en plus des soins apportés pour traiter cette affection (e.g. bains d’eau tiède, modification de l’alimentation), une administration orale quotidienne de 1 à 4 mg/kg de cisapride est recommandée jusqu’à ce que l’animal parvienne à déféquer (WANGEN, 2013). Chez la plupart des espèces de reptiles la dose conseillée se situe entre 0,5 et 2 mg/kg PO SID (CARPENTER & MARION, 2013). Toutefois, une autre étude menée sur des tortues terrestres (Gopherus agassizii) conclut a contrario à une inefficacité du traitement à une dose de 1 mg/kg (WANGEN, 2013). D’autres études sont donc nécessaires pour mettre en évidence l’utilité du cisapride chez les Reptiles. B. Voriconazole Des études récentes (SCHMIDT, 2015 et VAN WAEYENBERGHE et al., 2010) désignent le voriconazole comme un traitement de choix contre les mycoses des Reptiles. Il n’existe actuellement aucune spécialité vétérinaire. À la connaissance de l’auteur, aucune publication ne fait état de l’utilisation de la poudre pour suspension orale (40 mg/mL VFEND®, Pfizer) disponible dans la pharmacie humaine. Quoi qu’il en soit, il pourrait être intéressant de développer une préparation magistrale de voriconazole sous forme d’une solution buvable à destination des Reptiles. C. Paromomycine Ayant fait dans le passé l’objet d’importations illégales, la paromomycine s’avère particulièrement efficace pour traiter la cryptosporidiose qui affectent les veaux mais aussi les Reptiles. L’ANSES a récemment autorisé une spécialité vétérinaire à destination des veaux sous forme d’une poudre pour suspension buvable (Parofor®, Huvepharma) (ANSES, 2014). Cette poudre est dosée à 70 mg de paromomycine pour 1 g et est conditionnée en sachet de 1 kg. La posologie recommandée pour traiter la cryptosporidiose des Reptiles est de 300 à 800 mg/kg PO toutes les 24 à 48 heures pendant une à deux semaines (PLUMB, 2011). Si le dosage pourrait convenir, le conditionnement actuel rend son utilisation inadéquate pour un clinicien NAC. Une préparation magistrale sous forme d’une solution pourrait ainsi être envisagée. D. Colchicine, Allopurinol et Probénécide À l’instar des Oiseaux, les Reptiles sont sujets à l’excès d’acide urique et aux crises de goutte, complications fréquentes d’une insuffisance rénale (ROMANO, 2013). Ainsi, bien qu’il y ait peu de publications et qu’il n’existe pas de posologie établie, la colchicine pourrait être utilisée chez les Reptiles. En attendant, il est possible d’utiliser l’allopurinol et le probénécide pour lesquels on dispose de posologies. Il est recommandé d’utiliser l’allopurinol à une dose comprise entre 20 et 25 mg/kg PO SID (PLUMB, 2011). En ce qui concerne le probénécide, les données actuelles proposent 40 mg/kg PO BID (PLUMB, 2011) voire 250 mg/kg PO BID (CARPENTER & MARION, 2013). Pour les mêmes raisons citées précédemment pour les Oiseaux, la galénique proposée aujourd’hui est adaptée à l’Homme mais difficilement administrable aux Reptiles. Aussi, une préparation magistrale composée de ces trois principes actifs serait plus pratique à administrer. 88 E. Terbinafine en tant que collyre À l’instar des petits Mammifères et des Oiseaux (cf. supra), la terbinafine administrée sous forme d’un collyre permettrait de traiter les kératites fongiques décrites entre autre chez la tortue gaufrée (Gopherus polyphemus) (KELLER, 2012). IV. Cas particulier des molécules de chimiothérapie pour les NAC A. Pré-requis à l’utilisation de la chimiothérapie chez les NAC La chimiothérapie vétérinaire s’inspire largement des posologies humaines qui sont plus ou moins adaptées au chien et au chat. La littérature scientifique concernant la chimiothérapie sur les NAC est d’autant plus limitée. Des données existent sur la toxicité des molécules de chimiothérapies sur le lapin, le rat et la souris (alors utilisés comme animaux de laboratoire) mais ces études ont été effectuées sur des animaux sains et souvent à des doses non thérapeutiques (KENT, 2004). Il est néanmoins possible d’effectuer une chimiothérapie sur un NAC à condition d’obtenir le consentement du propriétaire mais surtout de lui exposer clairement les limites d’un tel traitement. En effet, il faut dans un premier temps s’assurer que les effets bénéfiques outrepassent les nombreux effets secondaires des molécules chimiothérapeutiques. Dans un second temps, il est nécessaire d’estimer le coût global du traitement pour que le propriétaire puisse prendre une décision en connaissance de cause. Toutefois, il convient de s’interroger sur l’utilité d’un tel traitement sur une espèce ayant une espérance de vie réduite même en bonne santé (e.g. souris, hamster, rat, canari, etc.). Par exemple, certains propriétaires de rats peuvent montrer un profond attachement pour leur animal et pourraient demander une chimiothérapie. Or, un rat pouvant espérer atteindre 4 ans dans les meilleurs cas, il est alors de la responsabilité du vétérinaire de raisonner les propriétaires. Ainsi, la chimiothérapie sera proposée lorsqu’elle permet de prolonger significativement la vie de l’animal ou lorsqu’il y a un réel espoir de rémission et sera interrompue en cas de souffrance. Les principales espèces de NAC raisonnablement concernées par la chimiothérapie sont donc le cochon d’Inde, le chinchilla, le furet, le lapin et les perroquets. De plus, du fait du faible recul, l’utilisation de la chimiothérapie chez les NAC est souvent réalisée de manière empirique sans en connaître la toxicité ni le pronostic pour l’animal. D’autre part, avant de se lancer dans une chimiothérapie, le vétérinaire doit être informé du mécanisme d’action de la molécule, de sa toxicité sur l’Homme et de ses conditions d’utilisation. B. Mécanisme d’action d’une molécule de chimiothérapie Une tumeur se développe à partir de dérèglements du mécanisme cellulaire. Les cellules tumorales ne meurent plus comme elles le devraient et vont donc pouvoir se diviser de manière anarchique augmentant ainsi la taille de la tumeur. Ces dérèglements sont liés à l’activation d’oncogènes ou à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs. Les molécules de chimiothérapie vont donc pour la plupart s’attaquer à l’ADN des cellules qui est particulièrement exposé lors des mitoses. Cela concerne bien évidemment les cellules tumorales mais aussi toutes les cellules saines à fort potentiel mitotique (e.g. cellules intestinales) entraînant par la même occasion des effets indésirables. Les molécules agissent sur différentes phases du cycle mitotique et de façons variées : liaison sur l’ADN, inactivation d’enzymes nécessaires à la transcription, substitution de nucléotides, activation de radicaux libres, etc. Toutefois, au bout d’un certain temps, la croissance tumorale ralentit et les molécules sont donc moins efficaces. Aussi, une chimiothérapie ne pourra justifier son intérêt que sur des petites tumeurs. Pour davantage d’efficacité, les chimiothérapies sont souvent associées à une exérèse chirurgicale voire à de la radiothérapie. La chimiothérapie peut être utilisée en tant que traitement curatif comme par exemple lors d’un lymphosarcome 89 ou en tant que traitement palliatif pour limiter la dispersion de métastases ou atténuer les signes cliniques (KENT, 2004). Il est possible d’associer plusieurs molécules afin de tuer le maximum de cellules par action sur différentes phases du cycle de la mitose et pour limiter le risque de résistance tumorale. C. Molécules utilisées pour la chimiothérapie des NAC 1. Les agents alkylants Les agents alkylants agissent en formant des liaisons sur l’ADN. Les agents alkylants utilisés en médecine vétérinaire sont le cyclophosphamide, le chlorambucil, le melphalan et la lomustine. Le cyclophosphamide peut être injecté ou pris per os tandis que la lomustine et le chlorambucil ne sont disponibles que par voie orale. Ces agents sont souvent responsables d’insuffisance hépatique et de thrombocytopénie. Outre ces effets indésirables, le cyclophosphamide est connu pour entrainer des cystites hémorragiques voire une myélosuppression et des anomalies de la pousse des plumes chez les Oiseaux (KENT, 2004). 2. Les antibiotiques anti-tumoraux La doxorubicine, la bléomycine et la mitoxantrone sont les antibiotiques anti-tumoraux les plus utilisés en médecine vétérinaire. Ils s’administrent par voie injectable intraveineuse bien que des injections sous-cutanées de bléomycine soient décrites chez le furet. Ces molécules agissent sur n’importe quelle phase du cycle cellulaire. Elles sont métabolisées par le foie et leur excrétion s’effectue majoritairement par les voies biliaires. Leur utilisation est donc déconseillée chez les patients insuffisants hépatiques ou présentant une obstruction biliaire. En plus des troubles gastro-intestinaux, ces molécules peuvent entraîner une sévère myélosuppression. Lors des injections IV de doxorubicine, il faut s’assurer d’être bien dans la veine car les extravasations peuvent provoquer une nécrose cutanée. La doxorubicine entraine une alopécie et est néphrotoxique chez le rat. Des cardiopathies et des arythmies ont également été décrites avec ces molécules chez plusieurs espèces dont le rat, la souris, le lapin et les Oiseaux (KENT, 2004). 3. Les vinca-alcaloïdes La vincristine et la vinblastine sont les vinca-alcaloïdes les plus communément utilisés en médecine vétérinaire. Ces molécules inhibent l’organisation des microtubules et rendent donc la mitose impossible. À l’instar des antibiotiques anti-tumoraux ils sont métabolisés par le foie et excrétés dans la bile et les fèces. Les vinca-alcaloïdes peuvent provoquer une myélopsuppression sévère et leur extravasation peut également entrainer des nécroses cutanées. La vincristine est connue pour induire des neuropathies (atteinte des microtubules des axones neuronaux) (KENT, 2004). 4. Les dérivés du platine Les dérivés du platine les plus utilisés en médecine vétérinaire sont le cisplatine et le carboplatine. Ils peuvent être injectés par voie IV ou directement dans la tumeur. Comme les agents alkylants ils créent des liaisons sur l’ADN. Le cisplatine et le carboplatine sont majoritairement excrétés par l’urine et on estime qu’ils sont éliminés à hauteur de 15 à 30 % dans les 24 premières heures chez l’Homme (KENT, 2004). De ce fait, il est recommandé d’effectuer un suivi des paramètres rénaux avant et après le traitement car la néphrotoxicité est inévitable et peut être marquée. Une myélosuppression et des troubles digestifs (vomissements) sont également décrits. Il est d’ailleurs recommandé d’administrer au préalable un anti-émétique avant de débuter une chimiothérapie au cisplatine. 90 D. Problèmes rencontrés par les cliniciens pour utiliser les molécules de chimiothérapie chez les NAC 1. Problèmes pour établir la posologie Les molécules de chimiothérapie étant par définition toxiques, la difficulté est d’établir la dose maximale tolérée sans que celle-ci n’entraîne une toxicité trop sévère. L’index thérapeutique d’une chimiothérapie, défini comme la dose toxique pour 50 % des individus divisée par la dose efficace chez 50 % des individus, est très étroit et il faut par conséquent effectuer des dosages très précis. Dans ce souci de précision, la posologie des molécules de chimiothérapie est très souvent établie en fonction de la surface corporelle ou BSA (pour Body Surface Area) pour les Mammifères. Or, toute la difficulté réside dans le calcul de la surface corporelle d’un NAC. Grâce à l’essor de l’imagerie, des formules ont récemment été établies pour le lapin (ZEHNDER et al., 2012) et pour le furet (JONES et al., 2015) permettant d’obtenir la BSA (en cm² ou en m²) à partir du poids (en grammes). Les formules suivantes fournissent un résultat en m² : BSA (lapin) = BSA (furet) = 9,9 × (𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑑𝑢 𝑙𝑎𝑝𝑖𝑛 𝑒𝑛 𝑔𝑟𝑎𝑚𝑚𝑒𝑠)2/3 10 000 9,94 × (𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑑𝑢 𝑓𝑢𝑟𝑒𝑡 𝑒𝑛 𝑔𝑟𝑎𝑚𝑚𝑒𝑠)2/3 10 000 Pour les espèces autres que les Mammifères, le plus juste serait de disposer de formules en fonction de l’activité métabolique mais de telles données sont difficiles à recueillir actuellement. En attendant, une formule a été établie sur des pigeons domestiques (Columba livia) et peut être utile pour déterminer la surface corporelle des Oiseaux (PEREZ et al., 2014) : BSA (pigeon) = 65,15 × (𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑑𝑢 𝑝𝑖𝑔𝑒𝑜𝑛 𝑒𝑛 𝑔𝑟𝑎𝑚𝑚𝑒𝑠)0,559 10 000 Il existe peu de données concernant les Reptiles. Seuls quelques protocoles sont décrits. 2. Problèmes de dosage des spécialités Il n’existe à l’heure actuelle aucune spécialité vétérinaire proposant une molécule de chimiothérapie (MED’VET, 2014). Le vétérinaire doit donc se diriger vers les spécialités humaines. Cependant, les produits humains sont en général présentés sous forme de comprimés insécables (e.g. ENDOXAN® 50 mg, Baxter) ou de gélules (e.g CHLORAMINOPHENE® 2 mg, Techni-Pharma) dont le dosage n'est pas adapté. Pour pouvoir les utiliser chez les NAC, ces médicaments peuvent donc faire l’objet de préparations magistrales ou du moins être reconditionnés. Ces molécules étant particulièrement dangereuses à manipuler (toxiques, corrosives) mieux vaut confier le reconditionnement à un pharmacien à moins d’être équipé d’une hotte aspirante et d’un matériel de protection adéquat (cf. supra). Le tableau suivant (cf. Tableau 8) présente quelques posologies issues de protocoles chimiothérapeutiques ayant fait leur preuve sur une espèce et un type de cancer donnés. 91 Tableau 8 – Posologies et indications de quelques molécules de chimiothérapie chez les NAC (d’après CARPENTER & MARION, 2013 et KENT, 2004) Espèce Petits Mammifères Dose et voie d’administration Indications Bléomycine 20 U/m² SC Carcinome à cellules squameuses Cyclophosphamide 10 mg/kg SC ou 336mg/m² PO sur 4 jours Doxorubicine L-asparaginase Méthothrexate Vincristine 1 mg/kg IV 400 IU intrapéritonéale 0,5 mg/kg IV 0,7 mg/m² IV Doxorubicine 6 mg/kg IV Adénocarcinome mammaire Carboplatine Chlorambucil Doxorubicine Vincristine 125 mg/m² IV 1 mg/kg PO 60 mg/m² IV 0,75 mg/m² IV Cholangiocarcinome Leucémie lymphocytaire Ostéosarcome Leucémie lymphocytaire Carboplatine Chlorambucil Cisplatine 2,5-5 mg/kg IV, intracardiaque 0,1-0,2 mg/kg PO 0,5-1 mg/kg IV, IC Lymphome, leucémie, tumeurs myéloprolifératives Cyclophosphamide 10 mg/kg SC, IM, IV, IC Cytarabine 30 mg/kg SC Lymphosarcome Melphalan Méthotrexate Vincristine 0,05 – 0,1 mg/kg PO 0,25 mg/kg PO, SC, IV 0,025 mg/kg IV Lymphome, leucémie, tumeurs myéloprolifératives Furet Rongeurs Oiseaux Molécules Lymphosarcome Reptiles 92 93 CONCLUSION Les préparations extemporanées peuvent être réalisées facilement à condition de respecter quelques règles et d’y mettre un minimum d’investissement. Il faut y voir là une occasion pour le vétérinaire de réaffirmer son professionnalisme dans un domaine qui est souvent délaissé au profit des pharmaciens voire du commerce de médicaments sur Internet. En effet, préparer un médicament simple adapté à son patient permet une prise en charge totale, ne prend pas beaucoup de temps et ne peut qu’être bien perçu par le propriétaire. Néanmoins, il ne faut pas tomber dans l’excès inverse en voulant tout préparer. En effet, il faut faire preuve d’humilité car une erreur de préparation peut rapidement s’avérer fatale pour l’animal. De plus, avec les récentes polémiques remettant en cause la délivrance des antibiotiques par la profession, on attend dorénavant du vétérinaire qu’il accorde la plus grande attention à ses prescriptions. Le raisonnement le plus sage serait d’élaborer soimême les préparations que l’on juge facilement réalisables (en fonction de ses capacités et du matériel disponible) et de déléguer les plus complexes. Quel que soit son choix, le vétérinaire reste responsable du médicament qu’il délivre. Cette responsabilité peut paraître difficile à endosser lorsqu’il s’agit de fournir une date limite d’utilisation au propriétaire. Cette information sous-entend de connaître la stabilité de la préparation que l’on délivre, ce qui est loin d’être toujours le cas. Là encore, le plus raisonnable est de choisir une date courte quitte à devoir renouveler la préparation plus fréquemment durant le traitement. À ce propos, il pourrait être intéressant de mener une étude sur la stabilité des préparations magistrales proposées à l’ENVA. Cette thèse s’appuie sur les préparations magistrales réalisables à l’ENVA pour montrer leur intérêt pour traiter des maladies courantes des NAC. Bien que de moins en moins nombreuses, il existe d’autres maladies face auxquelles le vétérinaire NAC ne trouve aucune spécialité pour les traiter. D’autres préparations pourraient ainsi voir le jour. La liste proposée dans cette thèse est loin d’être exhaustive et ne demande qu’à être allongée en fonction des besoins des cliniciens et des résultats de nouvelles études de plus en plus nombreuses sur les NAC. Bien que non développées dans cette thèse, les thérapies issues des médecines alternatives pourraient également venir étoffer l’arsenal thérapeutique du praticien NAC. En effet, avec l’engouement actuel pour le retour au naturel, de plus en plus de propriétaires pourraient se tourner vers la phytothérapie ou l’aromathérapie. Le vétérinaire peut y voir une opportunité à saisir et de nouvelles approches thérapeutiques. La société Wamine commercialise d’ailleurs des extraits standardisés de plantes médicinales sous forme de MPUP qui peuvent convenir aux espèces exotiques. À l’instar de ce qui est proposé en médecine humaine, l’aromathérapie pourrait venir complémenter les traitements conventionnels notamment pour les infections respiratoires dont sont souvent atteints les NAC. Toutefois, du fait de leur potentielle toxicité, l’utilisation des huiles essentielles doit être raisonnée et à ce titre, davantage d’études sont nécessaires avant de pouvoir les utiliser sans risque chez les NAC. La médecine chinoise traditionnelle qui associe plantes médicinales et acupuncture tend également à se développer chez les animaux domestiques et notamment chez les NAC (XIE et ECKERMANN-ROSS, 2012). Le marché des NAC étant en perpétuel essor, il est possible que de nouvelles spécialités viennent étoffer le faible arsenal thérapeutique actuel mais en attendant les préparations magistrales constituent une bonne alternative. 94 95 BIBLIOGRAPHIE ABARCA M.L., MARTORELL J., CASTELLÁ G., RAMIS A., CABAÑES F.J. (2008) Cutaneous hyalohyphomycosis caused by a Chrysosporium species related to Nannizziopsis vriesii in two green iguanas (Iguana iguana). Med Mycol. June 2008, 46, n°4, p 349-354. ABARCA M.L., MARTORELL J., CASTELLÁ G., RAMIS A., CABAÑES F.J. 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Infect. 143, n°1, p. 55-61. 102 ANNEXES Annexe 1 – Tableaux récapitulatif des indications et posologies préparations magistrales réalisables à l’ENVA Tableau 9 - Récapitulatif des indications et posologies préparations magistrales réalisables à l’ENVA pour les petits Mammifères (d’après CARPENTER & MARION, 2013, OGLESBEE, 2011 et PLUMB, 2011) Substance active Indications Cabergoline Traitement des adénomes pituitaires et prévention des tumeurs mammaires chez le rat et le lapin Posologies 0,1 à 1 mg/kg PO q72h Furet : 5 à 10 mg/kg PO TID Cimétidine Ulcères gastriques, reflux gastroœsophagiens et gastro-duodénaux Lapin : 5 à 10 mg/kg PO BID à TID Autres espèces : 5 à 10 mg/kg PO toutes les 6 à 12h Insulinome du furet 5 à 20 mg/kg PO BID En association avec de la prednisolone 0,5 à 2 mg/kg PO BID Doxycycline Complexe pulmonaire à mycoplasmes du rat Coronavirose systémique du furet Infections aux bactéries intracellulaires (mycoplasmes, chlamydiae, rickettsies, etc.) Rat : 5 mg/kg PO BID en association avec de l’enrofloxacine à 10 mg/kg PO BID pendant 7 jours Furet : 10 mg/kg PO BID en association avec de la prednisolone 1 à 2 mg/kg PO BID Autres espèces : 2,5 à 5 mg/kg PO BID Oméprazole Ulcères gastriques chez le furet 0,7 mg/kg PO SID Diazoxide Gastrites à Helicobacter mustelae chez le furet Métronidazole Infections à germes anaérobies Infestations aux amibes, giardias, trichomonas Furet : Gastrite : 22-30 mg/kg PO TID à associer à de l’amoxicilline 20-22 mg/kg PO TID et du sulfate de bismuth Giardiose : 15 à 20 mg/kg PO BID pendant 2 semaines Lapin : 20 mg/kg PO BID ou 40 mg/kg PO SID pendant 3 à 5 jours (germes anaérobies) Chinchilla, Cochon d’Inde : 10-40 mg/kg PO BID (germes anaérobies) 50-60 mg/kg PO BID pendant 5 jours (parasites) Gerbilles : 7,5 mg PO pour 70 à 90 grammes de poids vif toutes les 8 heures 103 Ranitidine Ulcères gastriques chez le furet et le lapin Furet : 24 mg/kg BID à TID en association avec de la clarithromycine à 12,5 mg/kg PO BID à TID (lors de gastrite à Helicobacter mustelae) Lapin : 2 à 5 mg/kg PO BID Terbinafine Théophylline Dermatophytose des petits Mammifères Bronchodilatateur lors d’infections ou lors de détresse respiratoire Diurétique Lapin : 100 mg/kg PO BID pendant 3 semaines Autres espèces : 8 à 30 mg/kg PO SID pendant 4 à 6 semaines Furet : 4,25 mg/kg PO BID à TID Rongeurs : 10 mg/kg PO BID à TID Tableau 10 - Récapitulatif des indications et posologies préparations magistrales réalisables à l’ENVA pour les Oiseaux (d’après CARPENTER & MARION, 2013 et PLUMB, 2011) Substance active Cabergoline Célécoxib Doxycycline Métronidazole Terbinafine Indications Ponte dystocique Rétention d’œufs Traitement symptomatique de la maladie de dilation du proventricule (PDD) Chlamydiose ou « psittacose » causée par C. psittaci Infections à des germes anaérobies Infestations à des protozoaires (giardias) Aspergillose et autres infections fongiques Posologies 10 à 20 µg/kg PO SID Éloignement du mâle Photopériode et scotopériode équivalentes Humidité relative constante 20 à 40 mg/kg PO SID 25 et 50 mg/kg PO SID pendant au moins 3 semaines 10 à 50 mg/kg PO BID 10 à 15 mg/kg PO SID à BID Tableau 11 - Récapitulatif des indications et posologies préparations magistrales réalisables à l’ENVA pour les Reptiles (d’après CARPENTER & MARION, 2013 et PLUMB, 2011) Substance active Doxycycline Métronidazole Terbinafine 104 Indications Chlamydiose Infection aux mycoplames Infections à des germes anaérobies Infestations à des protozoaires (giardias) Glossite du caméléon casqué (Chamaeleo calyptratus) Mycose de la carapace des Chéloniens Posologies Chéloniens : 10 mg/kg PO SID 20 mg/kg PO toutes les 48 heures Non établies Annexe 2 - Extrait du Journal Officiel de la République Française – d’après l’Arrêté du 22 Juillet 2015 paru le 30 juillet 2015 Substances vénéneuses appartenant à la Liste I Allergènes (extraits allergéniques pour le diagnostic et le traitement de l’allergie) Azathioprine BCG (bacille de Calmette et Guérin) Bénazépril Brimonidine Carbutamide Clofazimine Daltéparine Désoxyribonucléase Dexchlorphéniramine Dorzolamide Eflornithine Flumétasone Fluocinonide Gabapentine Glutaral Hexaminolévulinate Indacatérol Iobitridol Iodixanol Ioméprol Lamotrigine Miglitol Mirtazapine Mizolastine Mométasone Nadroparine Naratriptan Pentétate de calcium Poractant alfa Pralidoxime Pyridostigmine (bromure de) Quinagolide Rhénium Rispéridone Rizatriptan Ropinirole Sertraline Silodosine Toxine cholérique Sulfadiazine Sulfadoxine Sulfaméthoxazole Sulfasalazine Tamsulosine Tazarotène Tiagabine Tropicamide Vibrion cholérique Zolmitriptan Auxquelles il faut ajouter : Polyfructosan lorsqu’il administré par voie injectable Potassium lorsqu’il administré par voie injectable en médecine humaine La spécialité PULMOTEC®, Creuset de graphite pour la préparation de Technegas pour inhalation. Substances vénéneuses appartenant à la Liste II Acamprosate calcique Acéclofénac Dexkétoprofène trométamol Ébastine Fexofénadine Fosfestrol Liothyronine Mésalazine Morniflumate Oxétorone Toltérodine 105 Annexe 3 – Liste des principes actifs administrés par voie orale sensibles à la lumière (d’après KING, 2009) Acébutolol Acétaminophène Acétazolamide Acide folique Alfuzosine Allopurinol Alosétron Amiloride/hydrochlorothiazide Aminoglutéthimide Aminophylline Amitriptyline Amlodipine Anagrélide Aténolol Atropine Azathioprine Bénazepril Benzonatate Béta-carotène Bexarotène Bipéridène Bismuth Bromocriptine Bumétanide Bupropion Buspirone Butalbital Calcitriol Carbamazépine Carbinoxamine Carvédilol Cefditorène pivoxil Chlordiazepoxide Chloroquine (phosphate) Chlorothiazide Chlorpromazine Chlorzoxazone Cimétidine Clarithromycin Clomiphène (citrate) Clonidine Clorazépate Cortisone Cyclizine Cyclobenzaprine Cystéamine Dapsone Darifénacine Desloratadine Desmopressine Dexméthylphénidate (hydrochloride) Dextroamphétamine Diazépam Diazoxide Dicyclomine Digoxine Diltiazem Docusate Doxépine Doxycycline Enalapril/félodipine Entécavir Ergocalciférol Ergoloïde (mésylate) Ergonovine Ergotamine Erythromycine éthylsuccinate Œstradiol Estropipate Éthosuximide Étodolac Ezetimibe/simvastatine Febuxostat Felbamate Félodipine Fer (fumarate et sulfate) 106 Finastéride Flavocoxid Flécainide Flucytosine Fluoxétine Fluphénazine Flurazépam Flutamide Fluvastatine Fluvoxamine Frovatriptan Furosémide Gémifloxacine Griséofulvine Guaifénesine Guanfacine Halopéridol Homatropine/hydrocodone Hydralazine Hydrochlorothiazide Hydrocodone bitartrate/ acétaminophène Hydrocodone/ibuprofène Hydromorphone Hydroxychloroquine Hydroxyzine Hyoscyamine Indométhacine Isoniazide Isosorbide dinitrate Isotrétinoine Isradipine Itraconazole Kétoprofène Lamotrigine Lansoprazole/amoxicilline/clarithromycine Leflunomide Leucovorine (calcium) Lévétiracétam Lévothyroxine L-hyoscyamine sulfate Linézolide Lisdexamfetamine Lisinopril/hydrochlorothiazide Lopéramide Lorazépam Losartan Magnésium (citrate et salicylate) Maprotiline Méclizine Méclofenamate Melphalan Métaproterenol Metformine Méthadone Méthamphétamine Méthénamine Méthocarbamol Méthotrexate Méthsuximide Méthylergonovine Méthylphénidate Métoclopramide Métoprolol (tartrate) Métronidazole Minocycline Mirtazapine Molindone (hydrochloride) Moricizine Morphine Mycophénolate Nadolol Naltrexone Naproxène Nortriptyline Nystatin Olanzapine Oméprazole Orlistat Oxaprozine Oxybutynine Oxycodone Pancrélipase Pantoprazole Papavérine Penbutolol Pentoxifylline Perphénazine Néfazodone Niacinamide Nifédipine Nilutamide Nimodipine Nisoldipine Nitrofurantoïne Nitroglycérine Nizatidine Phendimetrazine (tartrate) Phenyléphrine Phénytoine Phytonadione Pimozide Pindolol Pramipexole Prazosine Prednisolone Prochlorpérazine Progestérone Prométhazine Propanthéline Propranolol Propylthiouracil Protriptyline Pyridoxine (Vitamine B6) Pyriméthamine Quinapril Quinidine Ranitidine Réserpine Riboflavine (Vitamine B2) Sotalol Spironolactone Sulfadiazine Tacrolimus Tamoxifène Témazepam Térazosine Terbinafine Terbutaline Tétracycline Thalidomide Théophylline Thioridazine Thiothixène Tiagabine Timolol Tinidazole Tolmétine Toltérodine Torémifène Trazodone Trétinoine Triamterène Triamterene/hydrochlorothiazide Trimethobenzamide Triméthoprime Triméthoprime/sulfaméthoxazole Triprolidine Vitamines A, D, E, K Warfarine Zileuton Zinc (acétate et gluconate) Zonisamide Annexe 4 – Procédures pour commander des préparations magistrales réalisables à l’ENVA 107 Principales préparations (Mis à jour le 02/11/15) Tarif TTC 2015, Hors frais de port (6 € TTC) lettre rapide et (12 € TTC) chronopost Actilyse (solution injectable) 0,1mL 3,12 € Aténolol (gélule) boite de 10 gélules 8,16 € Bromure de potassium (100 gélules minimum) Boîte de 10 gélules 9,36 € Cabergoline 0,1 mg/ml solution buvable* 10 mL 4,98 € Cabergoline 0,1mg/mL solution buvable* 50 mL 15,83 € Cabergoline 1mg/mL solution buvable* 10 mL 16,73 € Cabergoline 3mg/mL solution buvable* 10 mL 30,83 € Cabergoline 3mg/mL solution buvable* 5 mL 16,58 € Cabergoline à 1mg/mL solution buvable* 5 mL Carbonate de calcium Blister de 10 comprimés 8,76 € Chloramphénicol 100 mg/mL solution buvable* 10 mL 7,42 € Ciclosporine (collyre) flacon 10 mL 37.78 € Cimétidine solution buvable* 10 mL 11,88 € Citrate de Potassium 37,5mg Boîte de 100 gélules 29,16 € Climbazole 2% (mousse) flacon de 200mL 23,82 € Cyclophosphamide gélule boite de 10 gélules 26,88 € Diazoxide 100 mg/mL solution buvable* 10 mL 28,92 € Diazoxide 100mg/ml solution buvable* 5 mL 14,52 € Diazoxide 25mg/mL solution buvable* 5 mL 6,9 € Doxycycline Solution buvable*10 mg/mL 10 mL 10,02 € Doxycycline solution buvable* 20mg/mL Flacon de 10ml 10,02 € Doxycycline solution buvable* 2mg/mL Flacon de 10 mL 8,16 € Doxycycline solution buvable* 50mg/mL flacon de 10 mL 11,28 € Doxyxycline solution buvable* 5 mg/mL Flacon de 5 mL 8,16 € EDTA à 2% (Collyre) Flacon de 10 mL 32.40 € Famciclovir 120 mg (gélule) Blister de 10 gélules 36,18 € Famciclovir 30 mg (gélule) Boîte de 10 gélules 10,56 € Famciclovir 30mg/mL Solution buvable* 25 mL 26,82 € Famciclovir 60 mg (gélule) Blister de 10 gélules 19,68 € Fludrocotisone (100 gélules minimum) Boite de 10 gélules 12,48 € Gluconate de calcium 10% Flacon de 10 mL 7,25 € Griséofulvine solution buvable* 10 mL 13,14 € Interféron Collyre 3333 UI/ mL Flacon de 10 ml 19.59 € Lomustine 5 mg gélule 1 gélule 18,6 € Lomustine 10 mg gélule 1 gélule 23,7 € Lomustine 20 mg gélule 1 gélule 33,72 € Lomustine 40 mg gélule 1 gélule 53,7 € Médetomidine inj 10 mg/ml Flacon de 10 mL 23,88 € Médétomidine Injectable 20mg/ml Flacon de 10 mL 32.28 € Metronidazole 40mg/ml solution buvable* Flacon de 10mL 6,9 € Metronidazole solution buvable *10 mL 6,6 € Mexilétine 12 mg (100 gélules minimum) Boîte de 10 gélules 8,16 € Mexilétine 150 mg (100 gélules minimum) boîte de 10 gélules 69,72 € Mexilétine 25 mg (10 gélules) Boîte de 10 gélules 19,2 € Naltrexone 50 mg/mL inj Flacon de 10 mL 83,37 € Oméprazole solution buvable *10 mg/mL flacon de 10 mL 12,48 € Phénytoine 200mg (gélule) Boîte de 10 gélules 5,64 € Phénytoine 400 mg (gélule) Boîte de 10 gélules 7,5 € Poudre de Giessen 250 g 101,73 € Ranitidine Solution buvable* flacon de 10 mL 11,88 € Ronidazole (gélule gastrorésistante) Boîte de 10 gélules 21,84 € Ronidazole (gélule gastrorésistante) Boîte de 15 gélules 32,52 € Terbinafine Solution buvable* 10 mL Flacon de 10 ml 13,74 € Théophylline 10 mg/mL Solution buvable* Flacon de 10 mL 8 € Urécholine/Bethanechol 05 mg (gélule) Boite de 10 gélules 8,16 € Urécholine/Bethanechol 10 mg (gélules) Boite de 10 gélules 9,12 € Urécholine/Bethanechol 125 mg (gélule) Boite de 10 gélules 28,08 € Urécholine/Bethanechol 130 mg (gélule) boite de 10 gélules 29,34 € Urécholine/Bethanechol 2,5 mg (gélule) Boite de 10 gélules 8,16 € Urécholine/Bethanechol 20 mg (gélule) Boite de 10 gélules 13,14 € Urécholine/Bethanechol 200mg (gélule) Boîte de 10 gélules 44,94 € Urécholine/Bethanechol 25 mg (gélule) Boite de 10 gélules 14,4 € Urécholine/Bethanechol 300 mg Boîte de 10 gélules 70,68 € Urécholine/Bethanechol 300 mg (gélule) Boîte de10 gélules 70,68 € Urécholine/Bethanechol 5 mg/ml solution buvable* 10mL 7, 95 € * Les solutions buvables peuvent être aromatisées cerise ou porc. 108 Annexe 5 - Quelques adresses de pharmacies effectuant des préparations magistrales NB : La liste suivante n’est bien évidemment pas exhaustive, lorsque vous souhaitez commander une préparation magistrale, n’hésitez pas à contacter votre pharmacien habituel. ILE DE FRANCE - CENTRE PARIS Pharmacie Delpech – 5, rue Danton - 75006 Paris Pharmacie du Palais - 33, rue de Vaugirard - 75006 Paris Pharmacie de l'Époque - 49, rue du Four - 75006 Paris Pharmacie Matignon – 1, Avenue Matignon – 75008 Paris Pharmacie Homéopathique Maubeuge – 58, rue de Maubeuge – 75009 Paris Pharmacie Flak - 32, rue du faubourg Montmartre - 75009 Paris Pharmacie Serge Danan - 19, rue Cambronne - 75015 Paris Pharmacie Homéopathique Centrale - 126, rue de la Pompe - 75116 Paris Pharmacie Basire - 143, rue de la Pompe - 75116 Paris Pharmacie Mayoly - 1, place Victor-Hugo - 75116 Paris Pharmacie des Ternes - 90, Avenue des Ternes - 75017 Paris BANLIEUE PARISIENNE Pharmacie du l'Hôtel de ville - 34, rue de Paris - 78490 Montfort l'Amaury Pharmacie Delsart - 1, rue Anatole France - 91220 Brétigny-sur-Orge Pharmacie de Rouvres - 72, avenue Jean Jaurès - 91230 Montgeron Pharmacie du Domaine - 8, place de la Commune de Paris - 91760 Itteville Pharmacie Miet-Truong – 101, Grande Rue - 92380 Garches CENTRE - VAL DE LOIRE Pharmacie Sylvie Drouet - 2, rue Ermitage - 37110 Les Hermites Pharmacie de la Halle - 67, rue Clémenceau - 41200 Romorantin Pharmacie Villiers/Lafon - 70, rue des Carmes - 45000 Orléans NORD EST ALSACE Pharmacie du Dôme - 1, rue des Juifs - 67000 Strasbourg Pharmacie du Soleil - 50, route des Romains - 67200 Strasbourg Pharmacie du Collège - 23, rue Mertian - 67150 Matzenheim Pharmacie des Rohan – 2, rue du Mattfeld - 67190 Mutzig Pharmacie du Pfoeller – 2, rue de la Zinsel – 67300 Schiltigheim Pharmacie de la Rocade - 2 c, route de Brumath - 67800 Bischheim Pharmacie Centrale - 4 rue de la Hollau - 67540 Ostwald Pharmacie de la Haute Vallée - 4, rue des Jardins - 67570 Rothau Pharmacie du Sand – 1, Bd de Nancy - 67600 Selestat CHAMPAGNE ARDENNE - LORRAINE Pharmacie des Archers – 1, rue des Archers - 51200 Epernay Pharmacie Sainte Thérèse - 38, Bd de Baudricourt - 54600 Villers les Nancy BOURGOGNE - FRANCHE COMTÉ Pharmacie des Chaprais – 45, rue de Belfort - 25000 Besançon Pharmacie Le Plomb - 41, rue Battant - 25000 Besançon Pharmacie Weisser – 32, avenue Joffre - 25200 Montbéliard Pharmacie Tissot Maire - 55, rue Pierre Vernier - 25290 Ornans Pharmacie Deglutte – 1, rue Bernard Palissy - 58000 Nevers Pharmacie Richard la Croix Blanche - 24, rue Musette - 21000 Dijon Pharmacie des Godrans – 34, rue des Godrans - 21000 Dijon Pharmacie de la Barre - 13, rue Mathieu - 71 000 Mâcon NORD – PICARDIE Pharmacie Saint-Germain - 68, rue Notre-Dame-de-Bon-Secours - 60200 Compiègne Pharmacie Saint Martin - 19, rue Morgan - 80000 Amiens Pharmacie Casetta - 35, rue Faidherbe - 59000 Lille Pharmacie Herboristerie Van Triempont – 139, rue du Général de Gaulle - 59110 La Madeleine Pharmacie de l'Hôtel de ville- 20, rue d'Alger - 59400 Cambrai Pharmacie Patrick Deram - 21, place Jean-Jaurès - 62220 Carvin NORD OUEST 109 BRETAGNE Pharmacie des Alliés – 4, rue des Alliés – 29720 Ploneour-Lanvern Pharmacie centrale - Ouest Santé - 56, rue de Siam - 29200 Brest Pharmacie Kerangal – 50, Bd Georges Clémenceau – 35200 Rennes Pharmacie de Tohannic – 7, rue Jean Perrin – 56000 Vannes NORMANDIE Grande Pharmacie Trouvillaise - 96-98, Bd Fernand Moureaux - 14360 Trouville-sur-Mer Pharmacie Homéopathique du Lys - 95, rue de Bayeux - 14000 Caen Pharmacie de Venoix - 17, avenue Henry Chéron - 14000 Caen Pharmacie Zolli – 870, rue Breteche - 76580 Le Trait PAYS DE LA LOIRE Pharmacie Julien Judais - 79, rue d'Hilard – 53000 Laval Pharmacie St Joseph - 2, avenue Haouza - 72100 Le Mans Pharmacie Verte - 2, place de la Duchesse Anne - 44000 Nantes SUD EST AUVERGNE - RHÔNE-ALPES Pharmacie Le Forum - Rue Roland Garros - 63670 Le Cendre Pharmacie du Viaduc - 41, rue Antoine Eyraud - 42410 Pélussin (Livraisons dans la moitié Est) Pharmacie Herboristerie Gambetta -100, cours Gambetta – 69007 Lyon Pharmacie Hacker - 95, Bd de l’Europe - 69008 Lyon Pharmacie du Diois - 23, rue Camille-Buffardel - 26150 Dié Pharmacie de l'Epinette - 10, avenue des Alpes - 74300 Cluses PACA - CORSE Pharmacie Centrale - 6, rue Centrale - 06300 Nice Pharmacie de l'Horloge - 98, Bd de Cessole - 06100 Nice Pharmacie des 4 Chemins - 4, Bd Emmanuel-Rouquier- 06130 Grasse Pharmacie Père Blaise - 4, rue Méolan - 13001 Marseille Pharmacie du Vieux Port – 4, Quai du Port -13002 Marseille Pharmacie du Stade Vélodrome – 16, rue Negresko - 13008 Marseille Pharmacie des Rosiers - 106 bd Charles Moretti - 13014 Marseille Pharmacie Fabre - 180, rue Rabelais - 13016 Marseille Pharmacie Victor Hugo - 16, Avenue Victor-Hugo - 13100 Aix-en-Provence Pharmacie Mouysset - Avenue Pasteur - 83160 La Valette du Var Pharmacie Magistrale - 304, Avenue de la Fonderie - 84270 Vedène Pharmacie Saint Roch - Cours Pierangeli – 4, rue Neuve Saint-Roch - 20200 Bastia SUD OUEST AQUITAINE - LIMOUSIN Pharmacie de Bachoué – 34, cours Georges Clémenceau – 33000 Bordeaux Pharmacie des Chartrons - 16, cours Portal - 33000 Bordeaux Pharmacie d'Aquitaine - 16, rue Thiers - 33500 Libourne Pharmacie Atlantis Bouscat - 46, avenue de la libération - 33110 Le Bouscat Pharmacie Lavie – 28, rue des fonderies - 33380 Biganos Pharmacie De Tocane - Bd Charles Roby - 24350 Tocane Saint Apre Pharmacie du Soleil - 92, rue Emile Guichenne - 64000 Pau Pharmacie Herboristerie Victor Hugo - 14, rue Victor-Hugo - 64100 Bayonne Pharmacie des Cimes - Domaine d'Harretche - 64990 Saint-Pierre d'Irube LANGUEDOC ROUSSILLON - MIDI PYRÉNÉES Pharmacie du lycée - 14, rue Gambetta - 31000 Toulouse Pharmacie Marty - 3, rue John Fitzgérald Kennedy - 31000 Toulouse Pharmacie du Centre - 2, rue des Bûches - 31700 Blagnac Pharmacie du Centre - 30, avenue des Pyrénées - 31830 Plaisance du Touch Pharmacie Cahuzac - 2, Place Champollion - 46100 Figeac Pharmacie de Limogne - Grand Place - 46260 Limogne en Quercy Pharmacie du Méridien - Route de Pau - 65420 Ibos Pharmacie Martin Privat - 6, rue de Clémentville - 34070 Montpellier Pharmacie Populaire - 4, rue Maguelone - 34000 Montpellier Pharmacie Cavailhes - 70, avenue Georges Clémenceau - 11160 Rieux Minervois Pharmacie de Mailloles - 124-125, avenue Victor Dalbiez – 66000 Perpignan DOM-TOM MARTINIQUE Pharmacie des Alizés - Centre médical du quartier Montgérald - Le Marin 97290 NOUVELLE CALÉDONIE Pharmacie Normale - 35, rue de l'Alma - 98845 Nouméa 110 LES PRÉPARATIONS MAGISTRALES, UNE ALTERNATIVE AU VIDE THÉRAPEUTIQUE CHEZ LES NAC NOM et Prénom : RATIER Baptiste Résumé Devant l’afflux grandissant des Nouveaux Animaux de Compagnie (NAC) en consultation, les vétérinaires sont sans cesse contraints de trouver de nouveaux outils thérapeutiques tout en respectant la législation. En effet, bien qu’en essor, le marché des NAC reste encore étroit et les laboratoires ne sont pas toujours prêts à investir dans le développement de spécialités qui leur seraient spécialement adaptées. Aussi, bien qu’autorisées en ultime recours par la réglementation, les préparations magistrales s’avèrent actuellement un bon moyen de subvenir au vide thérapeutique constaté chez ces espèces. Cette thèse propose dans un premier temps au clinicien quelques préparations magistrales qui permettent de traiter les affections les plus courantes des petits Mammifères, des Oiseaux et des Reptiles (à l'aide des préparations réalisables en ce moment à la pharmacie de l'ENVA) au travers d’exemples concrets. Enfin, dans un second temps, elle en suggère de nouvelles là où l'arsenal thérapeutique est actuellement insuffisant. Mots clés PRÉPARATION MAGISTRALE / MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE / PRÉPARATION MÉDICAMENTEUSE / PRESCRIPTION VÉTÉRINAIRE / PHARMACIE VÉTÉRINAIRE / MÉDECINE VÉTÉRINAIRE / CONSULTATION VÉTÉRINAIRE / TRAITEMENT / LÉGISLATION / NAC / CHUVA. Jury : Président : Pr. Directeur : Dr. Sébastien PERROT Co-Directeur : Dr. Charles-Pierre PIGNON Assesseur : M. Pascal ARNÉ COMPOUNDING, AN ALTERNATIVE FOR THE THERAPEUTIC GAP CONCERNING EXOTIC PETS SURNAME: RATIER Given name: Baptiste Summary The increasing popularity of exotic pets represents a challenge for veterinarians who have to find new therapeutic tools whilst complying with relevant legislation. Indeed, although growing, the exotic pet market is still narrow and pharmaceutical laboratories are not always willing to invest in the development of medications specially formulated for this market. Regulations permit compounding as a last resort, and this is currently proving a good alternative to bridge the therapeutic gap that currently exists in these species. This thesis initially describes selected compounded drugs, presently available in the pharmacy of ENVA, and then explores their clinical applications in the treatment of common diseases of small mammals, birds, and reptiles. Finally, new compounded formulations are suggested which would serve to redress the deficits in the current therapeutic arsenal. Keywords COMPOUNDED DRUGS / VETERINARY DRUGS / PHARMACEUTICAL PREPARATION / VETERINARY PRESCRIPTION / VETERINARY PHARMACY / VETERINARY MEDICINE / VETERINARY CONSULTATION / TREATMENT / LEGISLATION / EXOTIC PETS / CHUVA. Jury: President: Pr. Director: Dr. Sébastien PERROT Co-Director: Dr. Charles-Pierre PIGNON Assessor: M. Pascal ARNÉ
