Syndrome inflammatoire et CEC A Ouattara Partie 1 bis

Agression tissulaire
Contexte infectieux ou non !
Syndrome
Réponse cellulaire
Réponse humorale
inflammatoire en
SIRS = Systemic inflammatory Response Syndrome
chirurgie cardiaque
Pr Alexandre OUATTARA
Service d ’Anesthésie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque,
Pôle d ’Anesthésie-Réanimation, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux
Adaptation Cardiovasculaire à l ’ischémie (Unité INSERM 1034)
[email protected]
1
Syndrome inflammatoire
Agression tissulaire
Contexte infectieux ou non infectieux
Réponse cellulaire
Réponse humorale
SIRS = Systemic inflammatory Response Syndrome
?
?
ALI
Shock
Acute Lung Injury
Laffey JG et al. Anesthesiology 2002;97:215-52
ARF
Acute Renal Failure
MODS
Multiple Organ
Dysfunction Syndrome
Réaction inflammatoire systémique
et chirurgie cardiaque
Expression biologique plus ou moins forte
(CRP, HL, fibrinogénémie…)
Expression clinique variable
Prédisposition génétique, cercle vicieux entretenu
par dysfonction d’organes liée à hypoperfusion
Laffey JG et al. Anesthesiology 2002;97:215-52
Rougé P, Philip I. Congrès Français de Perfusion, Caen 2004
1
Facteurs initiateurs de la réponse
inflammatoire
La Circulation extra-corporelle (CEC)
• Contact du sang à des surfaces étrangères (CEC)
• Hypoperfusion d’organes (intestinale+++)
– Translocation bactérienne
– Libération endotoxines
• Phénomènes d’ischémie-reperfusion d’organes
(cérébrale, cardiaque, pulmonaire, rénale et hépatique)
– Clampage aortique et hypoperfusion d’organes
– Reperfusion à l’origine d’une activation inflammatoire +++
Davies SW et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:979-87
Sawa Y et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:29-35
Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass
Activation de la voie du complément
Interfaces Air – Sang – Matériel
Initiating Factors
• Contact Activation
• Complexe héparine-protamine
• Ischemia-Reperfusion
• Endotoxemia
Immune System Activation
• Complement
• Cytokines
• Coagulation/fibrinolysis
• Endothelium
• Cellular Immune System
* Anaphylatoxine
† complexe destructeur de la membrane
SIRS
Chai PJ et al. Circulation 2000;101:541-6
Park KW, Tofukuji M, Metais C, Communale ME, Dai HB, Simons M, Stahl GL,
Agah A, Sellke FW. Attenuation of endothelium-dependent dilation of pig
pulmonary arterioles after cardiopulmonary bypass is prevented by monoclonal
antibody to C5a. Anesth Analg 1999; 89: 42-8
Etude expérimentale (cochons)
Impact de l’inhibition du C3 et C5 par solution soluble du Récepteur du complément de type 1 (CR1)
Sur la fonction cardiaque (travail myocardique=Preload Recruitable Systolic Work) et pulmonaire (RVP)
C
Tofukuji M, Stahl GL, Agah A, Metais C, Simons M, Sellke FW. Anti-C5a
monoclonal antibody reduces cardiopulmonary bypass and cardioplegia-induced
coronary endothelial dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 1060-8
Tofukuji M, Stahl GL, Metais C, Tomita M, Agah A, Bianchi C, Fink MP, Sellke
FW. Mesenteric dysfunction after cardiopulmonary bypass: Role of complement
C5a. Ann Thorac Surg 2000; 69: 799-807
Gupta-Bansal R, Parent JB, Brunden KR. Inhibition of complement alternative
pathway function with anti-properdin monoclonal antibodies. Mol Immunol 2000;
37: 191-201
CR1
CR1
C
Rinder CS, Rinder HM, Johnson K, Smith M, Lee DL, Tracey J, Polack G,
Higgins P, Yeh CG, Smith BR. Role of C3 cleavage in monocyte activation during
extracorporeal circulation. Circulation 1999; 100: 553-8
Larsson R, Elgue G, Larsson A, Ekdahl KN, Nilsson UR, Nilsson B. Inhibition of
complement activation by soluble recombinant CR1 under conditions resembling
those in a cardiopulmonary bypass circuit: Reduced upregulation of CD11b and
complete abrogation of binding of PMNs to the biomaterial surface.
Immunopharmacology 1997; 38: 119-27
2
Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass
Interfaces Air – Sang – Matériel
Initiating Factors
• Contact Activation
• Complexe héparine-protamine
• Ischemia-Reperfusion
• Endotoxemia
Cascade cytokinique au cours de la
chirurgie cardiaque
Polypeptides et protéines solubles
Messagers paracrines du système immunitaire
Produites par monocytes activés, macrophages tissulaires, lymphocytes, cellules
endothéliales…
Effet pro-inflammatoire (TNFalpha, IL-6) et anti-inflammatoire (IL-10)
Immune System Activation
• Complement
• Cytokines
• Coagulation/fibrinolysis
• Endothelium
• Cellular Immune System
Rôle majeur dans homéostasie immunologique (fine régulation)
Produite en réponse à des stimuli physiologique et/ou pathologique
Association statistique: taux élevé de cytokines et morbidité postopératoire
Relation de causalité entre cytokines et morbi-mortalité postopératoire (???)
Patient avec SIRS ont des taux de cytokines élevés
Taux d’IL-6 est corrélé avec la mortalité après chirurgie cardiaque pédiatrique
SIRS
Libération de cytokines après chirurgie
cardiaque cardiaque
Concentration
Pro-inflammatoire
Anti-inflammatoire
TNFα
IL-1β
IL6
IL8
IL-10
TGF b
IL-1ra
TNFsr 1 et 2
[ ]°
IL6
Précoce
Tardive
TNF α
IL1
Temp
C5a
s
Temps
Impact sur le pronostic
postopératoire dépend…
IL-10
est
un
puissant
inhibiteur de la production de
TNF-α, IL-1β, IL-6 et IL-8
Pro-inflammatoire
Anti-inflammatoire
McBride WT et al. Curr Opin Anaesth 1998;11:15-22
3
Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass
Interfaces Air – Sang – Matériel
Interrelation surface artificielle / réactions de
défense non spécifique du sang = Phase contact
Initiating Factors
• Contact Activation
• Complexe héparine-protamine
• Ischemia-Reperfusion
• Endotoxemia
Phase Contact
Activation des différents systèmes protéiques plasmatiques
Immune System Activation
• Complement
• Cytokines
• Coagulation/fibrinolysis
• Endothelium
• Cellular Immune System
Coagulation
Complément
Fibrinolyse
SIRS
Conditions physiologiques : la surface
vasculaire est anti-thrombogénique
Au cours de l’inflammation…
Les cytokines pro-inflammatoires, les translocation d’endotoxines
et d’autres facteurs d’agression induisent un état pro-coagulant
• Synthèse
de
facteurs
antiplaquettaires puissants :
PGI2, NO
• Expression
de
Thrombomoduline
coagulante)
Surexpression
la
(anti-ti-
PROCOAGULANT
ANTICOAGULANT
tissulaire
(FT),
du
Facteur
Plaminogen
activator inhibitor (PAI)-1 et
ANTICOAGULANT
von Willebrand Factor (vWF)
• Libération
de
protéines
fibrinolytiques (t-PA)
PROCOAGULANT
Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass
Interfaces Air – Sang – Matériel
Endothélium et syndrome inflammatoire
Initiating Factors
• Contact Activation
• Complexe héparine-protamine
• Ischemia-Reperfusion
• Endotoxemia
Immune System Activation
• Complement
• Cytokines
• Coagulation/fibrinolysis
• Endothelium
• Cellular Immune System
SIRS
4
Cardiac surgery/ Cardiopulmonary Bypass
Interfaces Air – Sang – Matériel
Réponse immunitaire cellulaire
Interaction Leucocytes / endothélium
Initiating Factors
• Contact Activation
• Complexe héparine-protamine
• Ischemia-Reperfusion
• Endotoxemia
Immune System Activation
• Complement
• Cytokines
• Coagulation/fibrinolysis
• Endothelium
• Cellular Immune System
• Séquestration pulmonaire +++
• Intérêt des stratégies de déplétion leucocytaire ?
SIRS
Transfusion-related acute lung injury: a clinical review
Système immunitaire cellulaire et CEC
• Rôle majeur
• Activation des monocytes et macrophages
• Augmentation molécules d’adhésion (sélectines et
intégrines)
Alexander P J Vlaar, Nicole P Juff ermans
Lancet 2013; 382: 984–94
Panel 1. Definition of transfusion-related acute
lung injury (TRALI)
Suspected TRALI
• Acute onset within 6 h of blood transfusion
• PaO2/FIO2<300 mm Hg or worsening P/F ratio
• Bilateral infiltrative changes on chest graph
• No sign of hydrostatic pulmonary oedema
(PCWP ≤18 mm Hg or CVP≤15 mm Hg)
• No other risk factor for acute lung injury
Possible TRALI
Same as for suspected TRALI, but another risk
factor present for acute lung injury
Delayed TRALI
Same as for (possible) TRALI and onset within 6–
72 h of blood transfusion
• Génération de radicaux libres
Figure 1. Pathophysiology of two-hit mediated
transfusion-related acute lung injury (TRALI)
Système
complément
Cytokines
SIRS in cardiac surgery
Coagulation/
fibrinolyse
Immunité
cellulaire
Cellules
endothéliales
(NO)
5
Polymorphisme génétique et CEC
Balance Pro- & Anti-inflammatoire
Polymorphisme du gène pour fraction C4 du
complément
1. Cardiopathies congénitales
2. Syndrome de fuite capillaire post-CEC uniquement chez
enfants homozygotes C4A00
Zhang S, Anesthesiology 2004; 100: 944-9
Polymorphisme génétique et CEC
Balance Pro-& Anti-inflammatoire
Polymorphisme du gène du TNFα
1.1. Génotypes :
- Forme commune : TNF1
- Forme plus rare : TNF2 (responsable d’une surproduction)
Polymorphisme des gènes de la famille
des interleukines (IL)
1. Relation entre génotype et sécrétion IL10 en
post-CEC
Galley HF, Br J Anaesth 2003; 91 :424-6
1.2. Majoration production TNF
- Augmentation de lactatémie
Ryan T, Ann Thorac Surg 2002; 73: 1905-9
1. Survenue d’une ACFA après chirurgie cardiaque
sous CEC
Gaudino M, Circulation 2003; 108 Suppl 1: II 195-9
- Fréquence accrue des dysfonctions VG
- Fréquence des défaillances pulmonaires postopératoires
Tomasdottir H, Anesth Analg 2003; 97: 944-9
Polymorphisme génétique et CEC
Différents mécanismes initiant
l’apoptose
Polymorphismes de gènes de l’hémostase
Polymorphisme du gène codant l’expression de la
glycoprotéine IIIa plaquettaire associée à activation
plaquettaire accompagnées de concentrations élevées
en troponine
Stress
Ttt corticoïde
cytotoxique
TNFα
Signal de mort cellulaire
(Hyperoxie
et hypoxie)
Bcl-2 (protéine protectrice)
Mitochondrie (pore de
Rinder CS, Anesthesiology 2002; 97: 1118-22
transition)
Effecteurs
communs
Caspases
6
Facteurs influençant la réponse
inflammatoire
• Altération de la fonction ventriculaire gauche
• Patient diabétique
• Instabilité hémodynamique (via hypoperfusion mésentérique)
(liaison entre hypoperfusion splanchnique et SDRA postopératoire)
• pH gastrique intra-muqueux prédictif de complication postopératoire
(Fiddian-Green RG et al. Crit Care Med 1987;15:153-6)
• Effet bénéfique péridurale (Loick HM et al. Anesth Analg 1999;88:701-9
• Stratégies ventilatoires périopératoires (Ouattara et al. Ann Fr Anesth
Reanim. 2012;31 Suppl 1:S2-4)
Valeurs normales des paramètres en période postopératoire
Meisner et al. J Lab Med 1999
Concentration
plasmatique
(UI)
Quelle(s) mesure(s) pour limiter le
syndrome inflammatoire au cours de
la chirurgie cardiaque?
Demi-vie d’élimination IL-6 : 45
min
Temps (h)
7
Conditions hémodynamiques, agents anesthésiques
et médicamenteux en période périopératoire
• Hémodynamique en période préopératoire, diabète
• Péridurale – Ventilation pendant CEC
• Propofol
IL10, IL-1ra,
• Fentanyl
IL-1ra
• Midazolam
• Kétamine
• Halogénés
IL8 (+scavenger des RL)
accumulation IL8 extracellulaire
IL6
IL-1b, TNF a
• Transfusion homologue
Circulation extra-corporelle…
•
Priming
•
Solution cardioplégie
•
Type d’oxygénateur
•
Aspirations
•
Type de circuits (pré-traités ou pas)
•
Température de perfusion
• Xénon – Acides lactiques
• Héparine – Protamine : complexe non covalent (C4a, CRP)
cytokines proinflammatoires
Humoral Immune Response During Coronary Artery Bypass Grafting.
A Comparison of Limited Approach, « Off-Pump » Technique, and
Conventional CPB
Endothelial cells/mL
• Aprotinine
Pontage aorto-coronaire
• Groupe A: sternotomie + CEC (n = 10)
• Groupe B: sternotomie sans CEC (n = 10)
• Groupe C: mini-thoracotomie sans CEC (n = 10)
Correlation between circulating endothelial cell (CEC) counts and
cardiopulmonary resuscitation (CPR) showing a significant positive
rising numbers of CEC in peripheral blood with longer duration
suggest a freater es=xtend of endothelial damage during onguing
coefficient 0,84; P<0,01)
the duration of
correlation. The
of resuscitation
CPR (correlation
Severe endothelial injury and subsequent repair in patients after successful
cardiopulmonary resuscitation. Fink et al. Critical care 2010, 14:R104
Anno Diegeler et al, Circulation 2000; 102:III-95
*
Bayram H et al. Perfusion 2012; 27:56-64
*
Anno Diegeler et al, Circulation 2000; 102: III-95
8
Aspects microcirculatoires
Inflammation et dommage endothélial
Sezai et al Artif Organs 2005;29:708
• Pontages aorto-coronariens
• Pas de différence en hémolyse
• Amélioration de l’index
respiratoire avec CEC pulsatile
Analyse histochimique des vaisseaux
(TNFα)
Pulsé
Non Pulsé
iNOS
Molécules d’adhésion (MCP-1)
Pulsé
Non Pulsé
Flux pulsé: Energy Equivalent Pressure (EEP)
• La pulsatilité d’un flux dépend plus
du gradient d’énergie que du
gradient de pression
• Pression énergétique (mmHg): EEP
= (∫ fPdt) / (∫ fdt)
Surplus d énergie hémodynamique (SHE)
= EEP – MAP
pulsatile
Energy Equivalent
Pressure (EEP)
• EEP > 15-20 mm Hg: pulsé
• EEP < 15 mm Hg: non pulsé
• Composante pulsatile responsable
de la transmission latérale de
l’énergie dans les tissus
Pulsé
Extra
Energy
non pulsatile
Surplus
Hemodynamic
Energy (SHE)
Mean Arterial
Pressure (MAP)
Non Pulsé
9
Température?
Perfusion splanchnique (Laser Doppler)
Ohri et al Ann Thorac Surg 1997;64:163-70
60
CARDIOPULMONARY
BYPASS
% Cha nge in ga stric m uc osa l
las er Doppler blood flow
Pulsatile flow
40
28°C P vs NP
* p=0.04
37°C P vs NP
20 ** p=0.03
CEC conventionnelle
0
*
§
**
Temperature
-20
P 28°C
NP 28°C
P 37°C
NP 37°C
P 28°C vs 37°C
§ p=0.03
-40
NP 28°C vs 37°C
§§ p<0.04
-60
§§
§§ §§
-60
-40
-20
0
20
0
20
10
30
50
70
Mini-CEC
on cpb
release of off cpb
x-clamp
Coating of polycarbonate and polyvinylchloride (PVC) with MPC : LM
caused a signi.cant reduction in fibrinogen adsorption. Fibrinogen
measured by immunoassay. Peroxidasemediated reaction with ophenylenediamine dihydrochloride with absorbance change (Abs) read
at 450 nm.
Heparin-coated circuits
preliminary results
Complement activation is reduced by 30 to 50%
**
UNCOATED
600
*
400
200
HEPARIN-COATED
C4 activation products (nmol/L)
C3 activation products (nmol/L)
800
250
200
UNCOATED
150
*
100
50
HEPARIN-COATED
0
preop.
0
10min.CPB
end CPB
Alternative
pathway
protamine
preop.
10min.CPB
end CPB
protamine
Classical
pathway
Baufreton et al. Ann Thorac Surg 1997;63:50-6.
Campbell EJ, O’Byrne V, Stratford PW et al, ASAIO J 1994; 40: M853-7
10