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UNIVERSITÉ DU QUÉBEC
MÉMOIRE DE RECHERCHE PRÉSENTÉ À
L'UNIVERSITÉ DU QUÉBEC À TROIS-RIVIÈRES
COMME EXIGENCE PARTIELLE
DE LA MAÎTRISE EN BIOPHYSIQUE
ET BIOLOGIE CELLULAIRES
PAR
KIM LEBLANC
L'IMPACT DES TRAITEMENTS DES CANCERS DU SEIN PAR LES ANTI-
ESTROGÈNES : EFFETS SUR LA PROLIFÉRATION DES CELLULES
CANCÉREUSES UTÉRINES
AVRIL 2006

Université du Québec à Trois-Rivières
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REMERCIEMENTS
D'abord, je désire remercier mon directeur de recherche, le Dr Éric Asselin, qui
m'a fait découvrir l'univers de la recherche. De plus, il m'a permis de participer à des
congrès internationaux de grande renommée, qui furent des expériences très
enrichissantes tant sur le plan scientifique que professionneL Notons que sa grande
disponibilité fût aussi particulièrement appréciée. Merci beaucoup.
Je tiens aussi à remercier chaleureusement tous mes collègues
au laboratoire pour
leur dynamisme et leur esprit d'équipe. Plus particulièrement,
je voudrais remercier
Sophie Parent, pour son aide apportée en réponse à toutes mes questions, Émilie Sexton,
pour son aide quotidienne tant technique qu' amicale, Véronique Gagnon, pour ses
compétences et son amitié, Marie-Claude Déry, pour ses connaissances générales
inégalées et son amitié, Céline Vanthemsche, pour son expertise et ses aptitudes en
enseignement et finalement, Virginie Boucher, pour son aide technique et son humour.
Finalement, merci à toute ma famille. Mon conjoint qui fût très compréhensif et
qui a eu confiance en moi. Mon père pour son intérêt et ses judicieux conseils. Ma
mère qui a su m'encourager tout au long de mon cheminement. Ma sœur qui s'est
intéressé à mes recherches. Mon filleul qui
m'a offert des moments magiques.
À la mémoire de Lise Leblanc.

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RÉsuMÉ
Depuis quelques décennies, plusieurs anti-estrogènes ont fait, et font encore aujourd'hui,
leur apparition sur le marché pour le traitement de pathologies en lien avec les
estrogènes. Le tamoxifène, dont l'utilisation fût
l'un des premiers pas dans le traitement
par les anti-estrogènes, est un médicament très efficace contre le cancer du sein. Suite à
la découverte du tamoxifène, d'autres anti-estrogènes ont été développés dont le
raloxifène, utilisé contre l'ostéoporose, et le ICI 182 780, utilisé contre les cancers du
sein plus avancés. Avec le temps, on s'est aperçu que l'utilisation à long terme du
tamoxifène favorisait le développement
d'un cancer de l'utérus alors que ce n'est pas le
cas avec d'autres anti-estrogènes comme le raloxifène et le ICI 182 780. Ainsi,
l'objectif de cette étude est de déterminer les effets du tamoxifène, du raloxifène et du
ICI 182 780
au niveau de six lignées cancéreuses de l'utérus afin d'en faire la
comparaison et donc d'augmenter notre compréhension du mécanisme d'action des anti-
estrogènes. De plus, nous avons opté pour faire nos manipulations sous deux types de
conditions de culture cellulaire afin de vérifier si la présence et l'absence d'estrogènes
dans le milieu de culture pourrait influer les résultats. Nous avons déterminé
l'expression en ARNm par RT-PCR et en protéines par Western blot des gènes du
récepteur à l'estrogène nucléaire (ERu et
ER~), d'un nouveau récepteur à l'estrogène
membranaire, le GPR30, et du répresseur de l'activité du récepteur à l'estrogène (REA)
qui pourraient être impliqués dans le mécanisme d'action des anti-estrogènes. Nous
avons aussi vérifier si la présence et l'absence d'estrogènes influençait la
phosphorylationlactivité de Akt. Nous avons évalué les effets du
17~-oestradiol, du 4-
hydroxytamoxifène, du raloxifène et du ICI 182 780 sur six lignées cellulaires

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différentes par des tests de prolifération cellulaire au MTT. Finalement, nous avons fait
des tests d'affinité de fixation au récepteur à l'estrogène avec les quatre composés
nommés précédemment. Nos résultats démontrent que le tamoxifène a un effet agoniste
des estrogènes alors que le raloxifène
et le ICI 182 780 ont un effet principalement
antagoniste des estrogènes au niveau du cancer de l'utérus comme
c'est le cas au niveau
de l'utérus normal. Nous avons observé l'expression des gènes du ERa, du
ER~, du
GPR30
et du REA par les lignées cellulaires à l'étude. TI est donc possible que ceux-ci
soient impliqués dans le mécanisme d'action des anti-estrogènes que nous avons étudié.
Nous avons démontré que
la présence et l'absence d'estrogènes dans les conditions de
culture cellulaire avait un impact suffisant pour affecter les effets engendrés par les anti-
estrogènes sur les six lignées cancéreuses utérines. Notre étude cumulée avec d'autres
études sur le mécanisme d'action des anti-estrogènes au niveau du cancer de l'utérus
vont accroître notre compréhension du développement
d'un cancer de l'utérus suite à un
traitement au tamoxifène.
Mots
clés: 17p-oestradiol, 4-hydroxytamoxifène, raloxifène, ICI 182 780, cancer de
l'utérus, lignées cellulaires, prolifération cellulaire, récepteur à l'estrogène, rouge de
phénol et traitement au charbon-dextran.