Le rôle des lymphocytes cytotoxiques dans l`évolution de l`infection
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Le rôle des lymphocytes cytotoxiques dans l'évolution de l'infection SIV Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n°42 - janvier-février 96 NEF Le rôle des lymphocytes cytotoxiques dans l'évolution de l'infection SIV Yves Rivière département des rétrovirus, Institut Pasteur (Paris) Early suppression of SIV replication by CD8+ nefspecific cytotoxic T cells in vaccinated macaques Gallimore A., Cranage M., Cook N., Almond N., Bootman J., Rud E., Silvera P., Dennis M., Corcoran T., Stott J., McMichael A., Gotch F. Nature Medicine, 1995, 1, 11, 1167-1173 Les résultats de l'étude, chez des macaques vaccinés avec des virus recombinants de la vaccine exprimant la protéine nef du SIV, de l'intensité de la réponse CTL spécifique, mettent l'accent http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/42_287.htm (1 sur 4) [09/07/2003 13:01:42] Le rôle des lymphocytes cytotoxiques dans l'évolution de l'infection SIV sur le rôle potentiel des CTL, détectables avant les anticorps neutralisants, sur le contrôle précoce de la virémie au cours de l'infection primaire. Dans la plupart des infections virales, les effecteurs cellulaires cytotoxiques (lymphocytes T cytotoxiques ou CTL) sont impliqués dans l'élimination du virus de l'organisme. Ces lymphocytes CD8+ sont capables d'identifier les antigènes d'origine virale présents dans les cellules infectées et de les détruire de façon spécifique. Outre leur fonction cytotoxique, les CTL inhibent la réplication du virus par l'intermédiaire d'un ou plusieurs facteur(s) soluble(s) (1). Dans l'infection humaine par le VIH-1, notre connaissance de la nature des effecteurs et des antigènes viraux reconnus a beaucoup progressé, et la question du rôle des effecteurs cytotoxiques dans l'évolution de la maladie est essentielle. Plusieurs études montrent un rôle bénéfique de cette réponse immunitaire chez les patients infectés par le VIH. Lors de l'infection primaire, la charge virale est très élevée, puis elle diminue en quelques semaines. Sa réduction est concomitante avec la détection de CTL spécifiques du virus et précède l'apparition d'anticorps neutralisants (2, 3). D'autre part, chez des sujets asymptomatiques, la présence de CTL activés in vivo, spécifiques de la protéine gag, est statistiquement corrélée avec un risque réduit d'évolution vers la maladie, indépendamment des autres marqueurs pronostiques (4). L'infection du macaque rhésus par le virus de l'immunodéficience du singe (SIV en anglais) est sans doute le modèle de choix pour l'étude de la physiopathologie de l'infection de l'homme par le VIH, en raison des similitudes observées entre ces deux infections, pour ce qui concerne la structure et l'organisation génomique de l'agent causal, le tropisme cellulaire, les voies de transmission, le type d'infection et la réponse immune de l'hôte infecté et le tableau clinique de la maladie. ¬ Le travail présenté ici porte sur l'étude, chez des macaques vaccinés avec des virus recombinants de la vaccine exprimant la protéine nef du SIV, de l'intensité de la réponse CTL spécifique de cette protéine présente dans les lymphocytes http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/42_287.htm (2 sur 4) [09/07/2003 13:01:42] Le rôle des lymphocytes cytotoxiques dans l'évolution de l'infection SIV périphériques des animaux vaccinés, et de la capacité de ces mêmes populations lymphocytaires à contrôler la réplication du SIV. Sept macaques ont reçu à 5 semaines d'intervalle trois injections par scarification (de 500 millions d'unités formant plages) de virus de la vaccine recombinant exprimant la protéine nef du SIV. Les mesures des activités cytotoxiques spécifiques de nef et de l'inhibition de la réplication virale dans des lymphocytes CD4+ autologues par les lymphocytes CD8+ après infection in vitro par du SIV ont été effectuées après la dernière injection de virus recombinant. Chez les 7 macaques immunisés, une activité CTL d'intensité variable selon les animaux a été mise en évidence à partir des lymphocytes circulants. Les lymphocytes circulants des deux animaux qui présentaient la plus forte activité CTL contre la protéine nef avaient également la capacité de contrôle de la réplication du SIV in vitro. On peut cependant noter que ce contrôle n'est effectif qu'après le dixième jour de coculture. On ne peut pas exclure que ces deux fonctions de cytolyse et de contrôle de la réplication virale soient médiées par différentes souspopulations de lymphocytes. Trois semaines après la dernière immunisation, tous les macaques immunisés, ainsi que 4 animaux non immunisés pris comme témoins, ont reçu une inoculation d'épreuve d'un clone moléculaire pathogène de SIV (50 doses minimales infectieuses 50p100). Chez les 4 animaux témoins et chez 6 des 7 animaux immunisés, le virus a été mis en évidence dans les lymphocytes circulants. Le maximum de la virémie est situé entre la deuxième et la quatrième semaine après l'inoculation d'épreuve, et la mesure de l'intensité de la réplication du virus chez l'animal (mesure de la charge virale) montre une corrélation inverse entre la charge virale et l'intensité de la réponse CTL mesurée avant l'inoculation d'épreuve. Autrement dit, les plus faibles charges virales sont mises en évidence chez les animaux qui avaient les réponses CTL les plus intenses après immunisation. Les anticorps neutralisants ne semblent pas intervenir dans ce phénomène, car ils n'étaient pas détectables après l'immunisation. Après l'épreuve virulente, les anticorps n'ont été détectés que chez deux animaux (un témoin et un immunisé) huit semaines http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/42_287.htm (3 sur 4) [09/07/2003 13:01:42] Le rôle des lymphocytes cytotoxiques dans l'évolution de l'infection SIV après l'infection, soit à la fin de la virémie. ¬ Ce travail souligne l'importance de l'induction d'activité CTL spécifique du virus par une préparation vaccinale. Les résultats mettent l'accent sur le rôle potentiel des CTL, détectables avant les anticorps neutralisants, sur le contrôle précoce de la virémie au cours de l'infection primaire, et complètent ainsi les observations chez l'homme infecté par le VIH, qui rapportaient la présence avant et au moment de la séroconversion d'effecteurs CTL spécifiques du VIH (2,3,5). Une preuve plus directe du rôle bénéfique des CTL pourrait être apportée dans le modèle animal de l'infection du macaque par le SIV par des études de déplétion ou de reconstitution des lymphocytes CD8+. Il faut aussi souligner que cette étude confirme que l'induction de CTL par des préparations vaccinales n'est pas suffisante en elle-même pour prévenir la réplication du virus dans l'organisme. A ce jour, la majorité des essais de vaccination effectués chez le macaque avec des virus recombinants de la vaccine exprimant des protéines de SIV ont montré une absence de protection contre la maladie. On peut regretter que les auteurs ne donnent aucune information quant à la protection des animaux infectés contre la maladie, bien que le virus d'épreuve utilisé dans le protocole expérimental soit une souche pathogène de SIV. - Yves Rivière 1 - Buseyne, Rivière Y «HIV-specific CD8+ T-cell immune responses and viral replication» AIDS, 1993, 7 (suppl2), S81-S85 2 - Borrow P, Lewicki H «Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary HIV infection» J Virol, 1994, 68, 6103-6110 3 - Koup RA, Safrit JT «Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary HIV infection» J Virol, 1994, 68, 4650-4655 4 - Rivière Y, McChesney MB, Porrot F et al. «Gag-specific cytotoxic responses to HIV type 1 are associated with a decreased risk of progression to AIDS-related complex or AIDS» AIDS Research & Hum Retrovir, 1995, 8, 903-907 5 - Lamhamedi-Cherradi S, Culmann-Penciolelli B, Guy B et al. «Different patterns of HIV-1 specific cytotoxic T-lymphcyte activity after primary infection» AIDS, 1995, 9, 421-426 http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/42_287.htm (4 sur 4) [09/07/2003 13:01:42]
