Maladie de Huntington MH Mise en evidence par un neurologue americain Hungtington en 1872 (avant le 19e siecle on les persecutait car on pensait quils etaient possédés). Ds le depart, origine genetique suspectée. Il a examine lhistoire medicale combinée de plusieurs generation dune meme famille avec les symptomes. Cest MND progressive et hereditaire conduisant a la mort entre 15 et 20 ans apres le diagnostic. La duree devolution et le type de symptômes sont tres variables d'un patient a lautre et au sein dune meme famille. => MND genetique. On parle aussi de choree (ensemble de symptome) de Hungtington ou de danse de saint Guy. I. Introduction 3 catégories de symptômes: Cognitif (memoire, attention, planification) Moteur (choree, dystonie, marche et equilibre) Psychiatrique (depression, probleme de personnalite, psychose, conduite auto ou hetéro aggressive). On considere en general que les troubles cognitifs et moteurs saggravent au cours du temps mais quils peuvent aussi se modifier alors que les troubles psychiatriques fluctuent au cours de la maladie et peuvent apparaitre a nimporte quel moment de l'évolution. On trouve aussi un certain nombre de troubles marginaux comme lepilepsie, les troubles du sommeil ou lincontinence. => Tres handicapante sur tous les plans de la vie quotidienne, professionnelle et sociale. 1. Troubles cognitifs Trouble de la memoire, trouble de l'apprentissage et trouble du rappel améliore par indicage, trouble de l'attention, trouble des fonctions exécutives, trouble du langage, trouble visuo spatiaux (stades plus severes). Trouble cognitif discret voire inexistant chez certains patients au debut. Pour certains auteurs peuvent également précéder les troubles moteurs. La progression de la MH ne perturbe pas les fonction intellectuelles de maniere uniforme. => Lassociation trouble cognitif et trouble psychopathologique complique linterpretation et levaluation des symptomes. 2. Troubles moteurs Evolution lente avec symptomes subtils au depart. Certaines formes peuvent etre juveniles (avant 20ans) comme lepilepsie 3 a 16%, les myoclonies (mouvement anormaux) et la rigidite. Choree: etat de mouvements spontanées, excessifs, irrégulièrement cadencés, distribues au hasard et abruptes. La severite peut varier dune legere agitation a un flot continu de mouvements invalidant tres violent en passant par des exagerations intermittentes des gestes ou des expressions. 3. Troubles psychiatriques et comportementaux Des le debut de la maladie dans1/3 des cas, desinsertion professionnelle et familiale qui a un retentissement sur les performances cognitives. Leur frequence varie selon les etudes entre 35 et 73% au cours de levolution de la maladie (depression 9 a 41%, manie 10%, dysthimie 5 a 9%, hallu 1, 6%, taux de suicide eleve 1 a 5, 7%, trouble des conduites sexuelles 25% et conduites addictives). Ne se declare pas immédiatement chez le sujet atteint qui a une vie normale avec sa declaration. Symptomes typiques habituellement entre 30 et 40 ans (3% de formes juveniles et 16% tardives). De nombreux patients ont des enfants et ont transmis leur gene a une autre generation soit par transmission de gene soit par mutation spontanee. II. Épidémiologique Sex ratio: 1 (autant homme que femme). 1 sur 10000 affecté (0, 01%) soit environ 6000 cas en france. 3 personnes sur 10000 sont porteuses du gene. 12000 personnes seraient porteuses de la mutation mais asymptomatique. Prevalence moindre en chine, japon et finlande dû a un nombre moindre des alleles genetiques avec répétition du CAG (cytosine, adenine, guanine). La MH est la plus frequente des maladies rares. => Retombée sociales: moyenne de 5 personnes a risque soit concerne dans notre pays plus de 100000 personnes (risque), cause de deces importante. La prise en charge est tres importante dans cette pathologie quelle soit financiere, psychologique ou social. 3% mort par suicide III. Genetique et rappel Existence de 22 paires dautosomes (chromosomes non sexuels) et dune paire dheterosome (heterochromosomes, chromosomes sexuels, gnosomes). Les chromosomes sont homogenes d'où 2 exemplaires de chaque gène, homologues mais pas toujours identiques. On parle dindividus homozygotes (monozygotes) quand les 2 alleles sont identiques. Caryotype: 22 autosomes et 2 heterosomes. Quand 2 alleles, 2 situations: Gene dominant: un seul s'exprime (secrit en majuscule). Gene recessif (minuscule). Gene condominant: les 2 s'expriment. Plusieurs genotypes (gene) possibles pour un seul phénotype (yeux marrons). On donne le numéro du chromosome au niveau du genotype. La MH est une maladie genetique autosomale (pas chromosome sexuel) ie 50% des enfants affectes. 1 ll 2 3 ll 4 1 ll 3 1 ll 4 2 ll 3 2 ll 4 1. Genetique En 1983 localisation du chromosome 4. En 93, identification du gene responsable (4p16.3), cest le gène code pour une protéine (huntingtine) compose dune sequence de 3 nucleotides CAG. Dans le cas de la MH répétition anormale soit plus de 26 fois (moins de 26 aucune manifestation ni risque, de 27 a 35 pas de manifestation mais risque de transmission, de 36 a 39 faible penetrance et risque de transmission de moins de 50%, de 40 a 59 manifestation adulte et risque de 50%, plus de 60 forme juvenile). 2. Diagnostic genetique et antenatal Le diagnostic genetique necessite du consentement eclaire, dune equipe spécialisée (rapport benefice risque, vivre avec ou sans diagnostic). Le diagnostic antenatal (diag pre implantatoire, amniocenthese). Le test genetique est interdit pour les mineurs sauf sil y a suspicion de declenchement de certains symptomes. 3. Neuropathologie Degenerescence des noyaux gris centraux (planification des mouvements complexes et role dans le demarrage et larret des mouvements). Atrophie bilaterale du Striatum, caracteristique la plus precoce et la plus larque (60% datteinte du putamen et noyau caude) et atteinte du pallidum. Forme juvénile jusque 90%. Destruction neuronale avec 2 gradients devolution: Postero anterieur (atteinte primitive des regions postérieures du putamen qui progressent vers lavant en respectant partiellement le noyaux accumbens) Oblique (débute dans les régions dorsales du noyaux caude et du putamen et qui setend vers les régions ventrale et laterale). Latrophie des ganglions de la base est présente chez les porteurs du gene bien avant le debut des symptomes moteurs. Il faut attendre X % de neurones touches avant les symptomes. => On est en sous cortical, atteinte corticale? Precoce? IV. Essais thérapeutiques Neuroreconstruction: greffe intracerebrale de neurones foetaux donc transplantation dans le striatum de cellules foetales, plusieurs essais. Facteur neurotrophique et neuroprotection: protection des neurones contre les phénomène de dégénérescence (ciliary neurotrophic factor CNTF).