la cancerologie a l`officine module 1 - Espace formation

LA CANCEROLOGIE A L’OFFICINE
MODULE 1
Dossier présenté par Pierre-Xavier FRANK
Pharmacien
Le plan de cette formation
1) Généralités sur le cancer
2) La chimiothérapie cytotoxique
3) Effets indésirables et conseils de prise en charge
4) Hormonothérapie
5) Immunothérapie
6) Thérapies ciblées
7) QCM, VRAI/FAUX, ordonnance
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Quelques définitions…
 Cancer : terme général appliqué à un grand groupe de maladies qui
peuvent toucher n'importe quelle partie de l'organisme. L'une de ses
caractéristiques est la prolifération rapide de cellules anormales qui
peuvent essaimer dans d'autres organes, formant ce qu'on appelle des
métastases (OMS, 2014).
 Tumeur : masse tissulaire résultant de la prolifération excessive de
cellules plus ou moins différenciées, ayant tendance à persister et à
croître de façon autonome (sans stimuli extérieur).
 Différence entre tumeur bénigne et tumeur maligne?
Tumeur bénigne
Tumeur maligne
Pas de métastase
Métastase possible
Bien différenciée
Différenciation variable
Croissance lente
Croissance rapide
Refoulement sans destruction des
tissus voisins
Envahissement des tissus voisins
Pas de récidive locale après exérèse
complète
Exérèse complète difficile avec
récidive locale possible
Bien limitée et encapsulée
Mal limitée, encapsulée
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Quelques définitions…
 Métastases : cellules tumorales qui
disséminent dans tout l’organisme
par les circulations sanguine et
lymphatique. Les organes les plus
vascularisés (foie, os, cerveau) sont
les
plus
touchés
par
cette
dissémination. Mais attention aussi
au dissémination lors d’exérèse….
 Oncogenèse : ensemble des
mécanismes et facteurs à l’origine
de la transformation d’une cellule
saine en cellule cancéreuse
De la cellule saine à la cellule cancéreuse :
bases de la cancérologie fondamentale
 L’oncogenèse repose sur une accumulation d’altérations
génétiques qui conduisent à la dérégulation de la prolifération cellulaire
et de l’homéostasie tissulaire.
 3 types d’altération:
 Activation de proto-oncogène en oncogène = les activateurs de
prolifération
 Inactivation de gène suppresseur de tumeur = les inhibiteurs de
prolifération
 Altération de gènes impliqués dans l’intégrité du génome = les
correcteurs d’erreurs
 6 caractéristiques fonctionnelles acquises par les cellules tumorales
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1) Testostérone, œstradiol, hormones thyroïdiennes, EGF, FGF, VEGF,
PDGF… Récepteurs de la famille HER.
4) Le raccourcissement des télomères… et le rôle de la télomérase
4
Vitesse de prolifération d’un cancer
 Extrêmement variable d’un cancer à l’autre
 S’exprime par le temps de doublement tumoral (TDT):
temps exprimé en jours pour que la tumeur double de
volume
 TD d’une tumeur très proliférante < 50 jours
 TD d’une tumeur de prolifération moyenne : entre 50 et
100 jours
 Pour atteindre 1 gramme, soit 1 milliard de cellules, il
faut, pour la plupart des cancers, 30 étapes de
doublement, donc en moyenne 60 à 90 mois, donc 5 à 8
ans.
Quand une tumeur est cliniquement décelable, elle
existe donc depuis plusieurs années.
Généralités sur le cancer : épidémiologie en 2014
 Près de 350 000 nouveaux cas de cancer en 2014 en France (source InVS)
 Centre d’épidémiologie des causes médicales de décès : le cancer est 1er exaequo avec les maladies cardiovasculaires (environ 150 000 morts / an)
(février 2014).
 Incidence et mortalité par cancer selon le sexe:
 Homme (mortalité): poumon +++, prostate ++, colon-rectum +
 Homme (incidence): prostate +++, poumon ++, colon-rectum +
 Femme (mortalité): sein +++, colon-rectum ++, poumon +
 Femme (incidence): idem
 Âge médian au diagnostic : 67 ans
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En savoir plus :
L’épidémiologie des
cancers en FRANCE
http://www.e-cancer.fr/prevention-cancers-le-test
Le test pour les patients
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http://www.e-cancer.fr/prevention-cancers-le-test
Le test pour les patients
Généralités sur le cancer : le diagnostic
 Découverte parfois fortuite, à la suite de symptômes discrets, de
complications, d’un test de dépistage…
 Examen clinique fondamental (interrogatoire policier, examen physique) et
examens complémentaires soigneusement choisis (radio, échographie,
scanner, IRM…) permettent d’établir la topographie de la tumeur.
Ils renseignent la classification TNM :
 T: taille de la tumeur primitive (T1 à T4, T0: absence)
 N: présence de ganglions satellites (N1 à N3, N0: absence)
 M: métastases (M0: absence, M1: présence)
 L’examen anatomo-pathologique est indispensable au diagnostic, il donne
le degré de malignité, les récepteurs hormonaux et les anomalies génétiques.
 Les marqueurs tumoraux n’ont aucun intérêt diagnostic, mais suivi +++
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Les traitements actuels
Chimiothérapie
Hormonothérapie
Immunothérapie
Anticorps
monoclonaux
Chirurgie
Radiothérapie
Classification des anticancéreux
 Chimiothérapie (cytotoxiques)
• Alkylants
• Agents induisant de coupures dans l’ADN
• Antimétabolites
• Poisons du fuseau
 Hormonothérapie
• Agonistes LH-RH
• Anti-oestrogènes
• Anti-androgènes
• Inhibiteurs de l’aromatase
 Immunothérapie
• IFNα
• IL2
 Thérapie ciblée
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Les traitements actuels : traitement général médicamenteux
 Ils sont utilisés dans plusieurs situations :
 En préopératoire, afin de faciliter l’exérèse chirurgicale d’une tumeur de
volume important : traitement néoadjuvant
 En postopératoire, afin de compléter le geste chirurgical et d’éviter les
récidives : traitement adjuvant
 En situation de cancer métastatique
 Les lignes de traitement définissent les protocoles thérapeutiques :
traitement de 1ère, 2ème ou 3ème ligne
 Les traitements anticancéreux regroupent les cytotoxiques, les thérapies
ciblées, l’hormonothérapie et l’immunothérapie
Les traitements actuels : traitement général médicamenteux
 La chimiothérapie
 « Chimiothérapie » se réfère classiquement à l’emploi des molécules
cytotoxiques. Sa définition se redessine aujourd’hui.
 De 1980 à nos jours : 132 molécules anticancéreuses mises sur le marché
 2010 – 2015 : 37 nouvelles molécules (contre 18 habituellement)
 En 2014, l’oncologie était le domaine où les innovations étaient les plus
nombreuses : 6 anticancéreux sur 30 nouvelles molécules !
 3 pour l’officine : Giotrif®, Tafinlar® et Xtandi®
 3 pour l’hôpital : Kadcyla®, Zydelig®, et Imbruvica®
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 La chimiothérapie (suite)
 L’association de plusieurs cytotoxiques est souvent indispensable car
 Toutes les cellules ne sont pas au même stade de division
 Les tumeurs présentent des résistances (primaires ou secondaires)
 On parlera ainsi de protocoles qui sont découpés en cycles qui désignent
chacun une période de traitement et sa période de repos associée.
 Le protocole peut toujours être modifié si le besoin s’en fait sentir (effet
indésirable, patient indisponible…)
Exemple de protocole :
Sortie Réserve Hospitalière
 Les molécules cytotoxiques
 Les agents cytotoxiques sont pour la majorité réservés à l’usage hospitalier…
 …mais de plus en plus se retrouvent en officine de ville :
Ex : cyclophosphamide (Endoxan®), topotécan (Hycamtin®), vinorelbine
(Navelbine®), capécitabine (Xéloda®)…
 Les modes d’administrations des cytotoxiques varient selon la molécule (voie
parentérale, voie orale)
 Leur action est non spécifique des cellules cancéreuses : les tissus sains à
renouvellement rapide sont ceux qui souffrent le plus (moelle osseuse,
phanères et tube digestif)
 On distingue 4 grandes familles dont les agents ont tous une interaction
directe ou indirecte avec l’ADN :
1) Agents alkylants
2) Agents induisant des coupures
3) Antimétabolites
4) Poisons du fuseau mitotique
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1) Les agents alkylants
 Ils induisent des modifications directes de l’ADN par formation de liaisons
covalentes avec les bases azotées
 Ces liaisons sont intra-brin ou inter-brin
 Elles perturbent considérablement les mécanismes cellulaires de réplication
 Moutardes à l’azote, sels de platine, nitroso-urées et autre classe chimique
Cyclophosphamide
Cisplatine
Réplication de l’ADN
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
Les moutardes à l’azote :
•
•
•
•
•
•

Cisplatine
Carboplatine
Oxaliplatine
Cisplatyl®
Paraplatine®
Eloxatine®
Les nitroso-urées : (DCI se termine par mustine)
•
•
•
•
•

Endoxan®
Holoxan®
Alkéran®
Chloraminophène®
Vercyte®
Caryolysine®
Les sels de platine :
•
•
•

Cyclophosphamide
Ifosfamide
Melphalan
Chlorambucil
Pipobroman
Chlorméthine
Carmustine
Lomustine
Fotémustine
Estramustine
Streptozocine
Bicnu®, Gliadel®
Belustine®
Muphoran®
Estracyt®
Zanosar®
Autre classe chimique :
•
•
•
•
•
•
Mitomycine C
Thiothépa
Busulfan
Procarbazine
Dacarbazine
Temozolomide
Amétycine®
Thiothépa®
Myleran®
Natulan®
Déticène®
Temodal®
Source : le Moniteur des pharmacies (12 juin 2010)
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2) Les agents induisant des coupures de l’ADN
 Les agents intercalants


Molécules s’intercalant dans la double hélice de l’ADN, entre 2 bases
adjacentes, entraînant :
• une inhibition de la réplication et de la transcription de l’ADN
• la génération de radicaux libres et de lésions membranaires
• une inhibition de la topo-isomérase II
Ce sont des antibiotiques :
• Anthracyclines et bléomycine
• daunorubicine
• doxorubicine=Adriamycine
• épirubicine
• idarubicine
• pirarubicine
• Anthracènediones
• mitoxantrone
Cérubidine®, Daunoxome®
Adriblastine®, Caelyx®, Myocet®
Farmorubicine®
Zavedos®
Théprubicine®
Novantrone®
Structure moléculaire parfaitement
plane induisant un stress oxydatif
important : agent intercalant
L’épirubicine
Structure des anthracyclines
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Source : Le moniteur des Pharmacies
(12 juin 2010)
2) Les agents induisant des coupures de l’ADN (suite)
 Les inhibiteurs des topo-isomérases I ou II
Rappel : Les topoisomérases sont des enzymes clés du cycle cellulaire car elles contrôlent le degré de
surenroulement de l’ADN en modifiant le degré d’enroulement d’un brin autour de l’autre.
La topoisomérase de type II convertit l’ADN relâché en une forme surenroulée alors que la topoisomérase
de type I enlève des surenroulements à la molécule d’ADN.
Les inhibiteurs des topo-isomérases empêchent la religature des brins d’ADN par
les topoisomérases  coupure définitive et apoptose.
 Les inhibiteurs de la topoisomérase I
Irinotécan
topotécan
Campto®
Hycamtin®
 Les inhibiteurs de la topoisomérase II
étoposide
Celltop ®
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3) Les antimétabolites
 Ce sont des analogues structuraux
d’éléments indispensables à la
synthèse des acides nucléiques
(bases puriques, pyrimidiques…)
 Ils peuvent :
 se substituer à eux et ainsi créer
des nucléotides « erronés »
 inhiber les enzymes
indispensables à la synthèse des
acides nucléiques.
inhiber
leurrer
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 analogues des purines
•
•
•
•
•
6-mercaptopurine
fludarabine
cladribine
pentostatine
Thioguanine
Purinéthol®
Fludara®
Leustatine®, Litak®
Nipent®
Lanvis®
 analogues des pyrimidines
•
•
•
•
•
cytarabine
5-fluorouracile (5-FU)
tégafur, uracile
gemcitabine
capécitabine
Aracytine®, Cytarbel®
Fluoro-Uracile®
UFT® Commercialisation stoppée en janvier 2013 (ANSM)
Gemzar®
Xeloda®
 analogues de l'acide folique (antimétabolites)
Bloquent la synthèse des folates par inhibition enzymatique.
• méthotrexate (MTX)
Methotrexate®, Ledertrexate®
• pemetrexed
Alimta®
 autres :
• les inhibiteurs de la ribonucléotide réductase
• hydroxycarbamide
Hydrea®
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Thymidilate synthase
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4) Les Poisons du fuseau
 Ce sont les antimitotiques au sens strict. Ils interagissent avec les
microtubules, fibres constitutives du cytosquelette qui se polymérisent et se
dépolymérisent au moment de la mitose.
 Rôle : ramener les chromosomes dans chaque cellule fille
 En métaphase, la polymérisation des
dimères de tubuline entraîne la formation et la
croissance des microtubules
X inhibition par les alcaloïdes de la
pervenche
Lors de l’anaphase, les chromosomes se
séparent. Les microtubules raccourcissent
par dépolymérisation.
X inhibition par les taxanes
 On distingue 2 classes de poisons du fuseau :
 Les vinca-alcaloïdes ou alcaloïdes de la pervenche de Madagascar
Ils inhibent la polymérisation des microtubules
Vincristine
Vinblastine
Vindésine
Vinorelbine
Oncovin®
Velbé®
Eldésine®
Navelbine®
 Les taxanes, issus de l’if
Ils inhibent la dépolymérisation des microtubules
Paclitaxel
Docétaxel
Cabazitaxel
Taxol®
Taxotère®
Jevtana®
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Fin du 1er module
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