cabinet Infection par le VIH – le dépistage précoce limite les dommages pour l’individu et la société Barbara Bertisch, Pietro Vernazza Spécialité Infectiologie/Hygiène hospitalière, Département de Médecine interne, Hôpital cantonal de St-Gall Quintessence P En 2009, le taux de nouveaux tests positifs de dépistage du VIH a pour la première fois diminué en Suisse. Néanmoins, avec 640 nouveaux cas dépistés, ce chiffre reste encore trop élevé. A eux-seuls, ces nouveaux cas font augmenter les coûts de traitement de plus de 10 millions de francs chaque année. P En Suisse, la primo-infection par le VIH (et donc la phase d’infectiosité maximale) passe souvent inaperçue. P Les recommandations actualisées de l’OFSP listent les symptômes et les résultats d’examen indiquant une primo-infection par le VIH qui doivent inciter à la réalisation d’un test de dépistage du VIH, faute de quoi il s’agirait d’une erreur médicale. P Les données scientifiques sont en faveur d’un traitement antirétroviral précoce au cours de la primo-infection par le VIH, afin de préserver des fonctions immunitaires essentielles. P Les conséquences de la perte de temps sans traitement sont toutefois relativisées par les nouvelles recommandations préconisant un traitement antirétroviral plus précoce au stade chronique de l’infection. P En Suisse, près d’un tiers des infections par le VIH sont uniquement diagnostiquées lorsque la numération des cellules T auxiliaires est inférieure à 200 cellules CD4/µl. Introduction Barbara Bertisch Pietro Vernazza Les auteurs certifient qu’aucun conflit d’intérêt n’est lié à cet article. Actuellement, en raison de modalités thérapeutiques toujours plus complexes, les personnes infectées par le VIH sont presque exclusivement traitées dans des cabinets spécialisés et dans des centres de traitement du VIH. En particulier grâce à cette spécialisation des soins, les succès thérapeutiques obtenus dans les centres suisses spécialisés dans le traitement du VIH n’ont cessé d’augmenter. Cependant, les médecins de premier recours et les médecins travaillant dans les services d’urgence des hôpitaux jouent également un rôle essentiel dans le cadre de traitement des patients infectés par le VIH. Ils ont le défi tout particulier de ne pas passer à côté des primo-infections par le VIH. A cet effet, la Commission d’experts Clinique et Thérapie VIH/ sida de l’OFSP a publié des recommandations actualisées, que nous aimerions présenter dans cet article. Le diagnostic précoce de l’infection par le VIH est absolument essentiel pour éviter la transmission du virus en cette période d’infectiosité maximale. Par ailleurs, nous présentons des données qui, selon nous, constituent Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 796 ou sur Internet sous www.smf-cme.ch. des arguments importants en faveur de l’initiation la plus précoce possible d’un traitement antirétroviral en situation de primo-infection. «Lueur d’espoir»: taux de tests de dépistage du VIH positifs pour la première fois en régression en 2009 Après environ dix ans de chiffres stables pour les nouveaux diagnostics d’infection par le VIH, en 2009, le nombre de nouvelles infections par le VIH qui ont été signalées en Suisse était pour la première fois significativement en régression. Malgré cette nouvelle réjouissante, le nombre de nouveaux cas d’infections par le VIH ne doit pas être minimisé. Malgré toutes les améliorations en thérapie, évolution de la maladie et pronostic, une infection par le VIH signifie un tournant énorme pour chaque personne touchée et souvent aussi pour son entourage. Cependant, des aspects financiers sont aussi à considérer: pour chaque nouvelle infection par le VIH diagnostiquée, les coûts de traitement augmentent d’environ 25000.– francs. Ainsi, il faut compter sur une augmentation des coûts de traitement de plus de 10 millions de francs chaque année. Diagnostics du VIH toujours trop tardifs Les efforts en matière de prévention permettent donc toujours de réaliser des économies. A côté d’autres formes de prévention, le diagnostic précoce des infections par le VIH est également un moyen important pour réduire les nouvelles infections. Tout comme dans d’autres pays européens, en Suisse, dans près d’un tiers des cas (données SHCS), le diagnostic est uniquement posé au stade de déficience immunitaire avancée (numération des CD4 <200/µl) [1] (fig. 1 x). Plus préoccupant encore, chez de nombreux patients présentant une primo-infection par le VIH, le diagnostic n’est pas posé, bien que 40 à 90% de ces patients présentent des symptômes [2–4]. Ainsi, dans de nombreux cas, les symptômes poussent les patients à consulter un médecin mais trop souvent, les symptômes sont mal interprétés en raison de la similitude entre l’infection par le VIH et les infections grippales ou d’autres maladies (virales) courantes [5–7]. Par ailleurs, les patients n’ont souvent pas conscience d’avoir été exposés au VIH récemment [5]. Le dépistage d’une primo-infection est d’une importance épidémiologique capitale en raison Forum Med Suisse 2010;10(46):798–801 798 cabinet Figure 1 Chez près d’un tiers des patients dans l’étude suisse de cohorte VIH, le diagnostic d’infection par le VIH est uniquement posé lorsque la numération des cellules CD4 est inférieure à 200/µl. De ce fait, le traitement antirétroviral est uniquement initié lorsque la numération des cellules T auxiliaires atteint 200–250/µl (médiane), et dans des cas isolés, uniquement lorsque la numération atteint 100/µl. Tableau 1. Symptômes et résultats d’examen indiquant une primo-infection par le VIH. Fréquents Fièvre Fatigue Lymphadénopathie disséminée Pharyngite érythémateuse Eruption cutanée Céphalées Lymphocytes réactifs Moins fréquents Myalgies et arthralgies Diarrhée aiguë Nausées et vomissements Ulcère oral et génital Rares Hépatosplénomégalie Méningite aseptique et autres manifestations neurologiques du risque massivement augmenté de transmission du VIH [8–10]. Dans ce contexte, la Commission d’experts Clinique et Thérapie VIH/sida de l’OFSP a modifié les recommandations relatives à la réalisation d’un test de dépistage du VIH [11]: dans certaines situations particulières, le médecin a le devoir de diligence de pratiquer un test de dépistage du VIH, même si le patient n’a pas conscience d’avoir eu un comportement à risque. En cas de non-respect des recommandations, le médecin devra éventuellement justifier sa décision. Naturellement, le médecin devra systématiquement informer le patient de la pratique du test. Dans quelles situations le médecin praticien doit-il songer à une primo-infection par le VIH? En principe, les patients infectés présentent les symptômes non-spécifiques d’une affection virale. La présence de fièvre, accompagnée d’une éruption cutanée ou d’une lymphadénopathie, doit tout particulièrement attirer l’attention du médecin (tab. 1 p). Une méningite aseptique ou la détection de lymphocytes réactifs devrait pousser le médecin à pratiquer un test de dépistage du VIH. Pour ces raisons, lorsque des analyses biologiques pour détection de CMV, toxoplasmose, EBV, rougeole ou rubéole sont prescrites, il est donc toujours nécessaire de prescrire à la même occasion un test de dépistage du VIH. Les recommandations de la Commission d’experts Clinique et Thérapie VIH/sida de l’OFSP mentionnent encore d’autres affections médicales dans lesquelles une infection par le VIH doit impérativement être recherchée car ces affections surviennent fréquemment dans le cadre du VIH (tuberculose, lymphome, maladies vénériennes, parésie faciale et autres affections neurologiques ainsi qu’affections cutanées atypiques, particulièrement zona chez des sujets de moins de 40 ans, etc.). Quant aux médecins de premier recours, il pourrait leur paraître choquant que les critères pour la réalisation d’un test de dépistage soient en partie formulés d’une manière un peu édulcorée, bien qu’une omission puisse être interprétée comme une faute. Par ailleurs, cette nouvelle stratégie peut donner l’impression d’une «mise sous tutelle». Par exemple, les médecins sont également contraints de réaliser un test de dépistage du VIH dans les situations citées, alors qu’ils sont prêts à «mettre leur main au feu» quant au risque de transmisForum Med Suisse 2010;10(46):798–801 799 cabinet sion du patient. D’un autre côté, les médecins peuvent également se sentir soulagés de pouvoir s’appuyer sur cette «contrainte extérieure». En effet, le jugement, par le médecin, des risques que court un patient est biaisé. Dans la pratique, il n’est pas rare qu’il ressorte rétrospectivement que les patients, pour diverses raisons, n’ont pas parlé des situations à risque de VIH auxquelles ils ont été confrontés ou qu’eux-mêmes ignoraient cette situation fut à risque. Faut-il traiter les primo-infections par le VIH? A ce jour, il n’existe pas d’études contrôlées qui démontrent les bénéfices d’un traitement anti-VIH au cours de la primo-infection. Dans les lignes suivantes, nous expliquons pourquoi nous recommandons un traitement en urgence durant la primo-infection par le VIH. Destruction du système immunitaire intestinal par le VIH Des coloscopies et des biopsies réalisées chez des patients nouvellement infectés par le VIH ont montré que durant la primo-infection par le VIH, il y avait une destruction importante des lymphocytes CD4-positifs dans le système immunitaire intestinal (MALT) en Si une «guérison» du VIH l’espace de quelques était un jour possible, elle jours. Après quelques le serait le plus vraisemblasemaines, les follicublement chez les patients les lymphatiques dans qui ont débuté le traitement l’iléon terminal, normatrès tôt lement visibles à la coloscopie, ont totalement disparu, les cellules CDA dans la lamina propria ont été éliminées [12] et ont éventuellement été remplacées par du tissu conjonctif. Cette destruction est si profonde, que même un traitement anti-VIH ultérieur n’est plus capable de rétablir l’architecture du système immunitaire gastro-intestinal. Même lorsque le traitement était instauré au cours des trois premiers mois ayant suivi l’infection, une normalisation de la numération des CD4 dans la lamina propria a uniquement été observée chez moins d’un tiers des patients après 1–3 ans. Dommages cosmétiques ou déficit immunitaire central? La destruction du MALT est pourtant bien plus qu’une altération visible à la biopsie. La plupart des dommages associés à l’infection par le VIH, y compris la destruction des cellules CD4, sont aujourd’hui imputés à l’activation massive du système immunitaire par le VIH. Une hypothèse dominante est que la destruction du MALT conduit à un efflux massif de produits bactériens de l’intestin, particulièrement de lipopolysaccharides (LPS) [13]. Dans l’infection par le VIH, la paralysie fonctionnelle des cellules immunitaires est l’un des nombreux dommages causés au système immunitaire. Récemment, Said et al. ont publié une série d’expériences intéressantes, rendant les LPS (et d’autres antigènes de l’intestin) responsables de la paralysie immunitaire [14]. Les auteurs ont recherché les causes de l’activation massive du système immunitaire dans l’infection par le VIH. Pour ce faire, ils ont analysé deux marqueurs essentiels, le récepteur PD-1 (programmed death-1) et l’interleukine 10 (IL-10). L’activation du récepteur PD-1 empêche une prolifération des lymphocytes: les cellules deviennent inactives, ce qui à terme bloque également les défenses contre le VIH. Il est également connu que l’IL-10 (essentiellement produite par les monocytes) dégrade la fonction des cellules T et donc les défenses contre le VIH. Les auteurs ont à présent découvert que les LPS (et d’autres antigènes), en fonction de leurs concentrations, entraînent une surexpression des récepteurs PD-1 des monocytes et en parallèle, augmentent massivement la sécrétion d’IL-10 par les monocytes. Curieusement, l’action paralysante via l’activation de l’IL-10 est particulièrement prononcée lorsque les cellules CD4 spécifiques au VIH interagissent avec les monocytes, ce qui signifie que l’action des LPS paralyse avant tout la réponse immunitaire spécifique au VIH, mais qu’elle contribue également de manière non-spécifique à la paralysie des défenses immunitaires. Traitement précoce pour préserver des fonctions immunitaires majeures Même s’il n’est pas encore clair dans quelle mesure un traitement très précoce est capable d’empêcher la paralysie du système immunitaire médiée par l’IL-10, il est tout de même possible de supposer qu’un traitement précoce augmente la probabilité d’un effet de préservation du système immunitaire. L’étude de cellules CD8 CD127hi-positives a permis d’illustrer un effet positif du traitement précoce. Ces cellules régulent le fonctionnement normal du système immunitaire. Fait intéressant, elles sont présentes en quantités moindres chez toutes les personnes infectées par le VIH. Une normalisation de ces cellules peut uniquement être obtenue si les patients ont été traités dès les premières semaines suivant l’infection par le VIH [15]. Le principal argument en faveur d’un traitement précoce en urgence en cas de primo-infection est que les dommages dûs à l’infection par le VIH sont Argument en faveur du en partie irréversibles traitement précoce: Les et que le traitement dommages dus à l’infection anti-VIH a peu d’effets par le VIH sont en partie indésirables. Ainsi, si irréversibles et le traitement nous soupçonnons chez anti-VIH a peu d’effets un patient une primoindésirables infection par le VIH et que le test de dépistage (test combiné antigène-anticorps) est positif, nous débutons le traitement encore le même jour, même si la confirmation au moyen de l’ARN du VIH (PCR) n’est pas encore disponible. Un autre argument important en faveur d’un traitement précoce est la réduction des cellules infectées de façon latente. Il s’agit de cellules mémoires infectées par le VIH, qui peuvent être activées soudainement et produire du VIH. Leur dégradation naturelle est si lente, qu’il faudrait 60 ans pour qu’elles aient totalement disparu. La situation est tout autre dans le cas d’une Forum Med Suisse 2010;10(46):798–801 800 cabinet primo-infection: si un patient est traité durant la primoinfection, la durée de dégradation de ces cellules est considérablement raccourcie, avoisinant encore les 7–10 ans. Chez cinq patients sur 32 qui avaient débuté un traitement très tôt, Hocqueloux et al. ne sont plus parvenus à détecter le virus jusqu’à deux ans après l’arrêt d’un traitement d’une durée de cinq ans [16]. Chez ces cinq patients, le traitement avait été débuté 2,3 semaines après le début des symptômes par rapport à 5,3 semaines dans le groupe de patients chez qui le virus a à nouveau augmenté après l’arrêt du traitement. Si une «guérison» du VIH était un jour possible, elle le serait le plus vraisemblablement chez les patients qui ont débuté le traitement très tôt. Il serait possible de répliquer qu’avec cette approche, nous traitons des patients qui n’auraient peut-être pas eu besoin de traitement durant de nombreux années ou décennies. Pourtant, cette crainte ne se confirme pas dans les études épidémiologiques. Récemment, des chercheurs argentins ont rapporté que 34% de patients présentant une primo-infection symptomatique avaient déjà une numération des CD4 inférieure à 350/µl après un an et qu’ils remplissaient ainsi les conditions pour recevoir un traitement [17]. Traitement antirétroviral en cas d’infection chronique par le VIH: quand débuter? Comme le montre la figure 1, dans l’étude suisse de cohorte VIH, en cas d’infection chronique, le traitement débute lorsque la numération des cellules T auxiliaires atteint 200–250/µl (valeur médiane) et dans des cas isolés, uniquement lorsque la numération atteint 100/µl. Les patients chez qui l’infection par le VIH a été diagnostiquée tardivement y contribuent. En cas d’initiation tardive du traitement, le traitement peut s’avérer plus difficile, tout comme l’obtention d’une réponse clinique au traitement [18]. Au cours des dernières années, il était considéré comme justifié de débuter le traitement lorsque la numération des CD4 passait en-dessous de 350/µl. Actuellement, certaines études suggèrent que les patients infectés par le VIH qui sont asymptomatiques et qui ont une numération de cellules T auxiliaires supérieure à 350/µl peuvent également tirer des bénéfices d’un traitement antirétroviral [19, 20], tandis que d’autres études n’ont retrouvé aucun bénéfice [21]. Néanmoins, il existe des facteurs supplémentaires qui justifient l’initiation d’un traitement en cas de numération des CD4 plus élevée (par ex. co-in- fection VIH-VHC). Ainsi, la question de l’instauration d’un traitement en cas de valeurs de CD4 plus élevées doit être discutée au cas par cas avec le spécialiste jusqu’à ce que des études randomisées permettent de définir des recommandations définitives. Cette tendance à initier plus précocement le traitement relativise encore davantage la perte de temps sans traitement lors de l’initiation du traitement antirétroviral dans le cadre d’une primo-infection. Résumé Les primo-infections par le VIH restent trop souvent non diagnostiquées. Les recommandations commentées dans cet article doivent aider à poser plus souvent le diagnostic et à faire intervenir les spécialistes le plus rapidement possible pour un traitement précoce. Ainsi, le taux nettement augmenté de transmission du VIH en cas de primo-infection peut être diminué et les fonctions immunitaires majeures peuvent être préservées. Remerciements Nous remercions Monsieur le Prof. B. Ledergerber ainsi que l’étude suisse de cohorte VIH pour l’aimable mise à disposition de la figure 1. Correspondance: Dr Barbara Bertisch Fachbereich Infektiologie/Spitalhygiene Departement Innere Medizin Kantonsspital CH-9007 St. Gallen [email protected] Références recommandées – Flepp M, Cavassini M, Vernazza P, Furrer HJ, für die Fachkommission Klinik und Therapie HIV/Aids (FKT). Der HIV-Test auf Initiative des Arztes: Empfehlungen zur Durchführung bei Erwachsenen. BAG-Bulletin. 2010:11/10. – Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. The detection of acute HIV infection. J Infect Dis. 2010;202 Suppl 2:S270–7. – Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med. 1998;339(1):33–9. – Sudarshi D, Pao D, Murphy G, Parry J, Dean G, Fisher M. Missed opportunities for diagnosing primary HIV infection. Sexually Transmitted Infections. 2008;84(1):14–6. – Sabin CA, Phillips AN. Should HIV therapy be started at a CD4 cell count above 350 cells/microl in asymptomatic HIV-1-infected patients? Curr Opin Infect Dis. 2009;22(2):191–7. 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