Master « Neurosciences » - Module M1 « Le cerveau, le biologiste et l’oiseau-chat » 18 octobre 2007 Les gènes du langage Patrice ROLL INSERM UMR 491 - Faculté Timone [email protected] U491 Evolution et langage Caractéristique de l’homo sapiens sapiens – Singe : vocalisations spécifiques à des situations ⇒ Structures cérébrales archaïques – Homme : langage élaboré apparaissant dès l’enfance ⇒ Structures néocorticales Le langage (1) • 19ème siècle : les premiers travaux – Aire de Broca pré-motrice = fonction motrice ou Elabore le programme moteur pour la prononciation des mots – Aire de Wernicke = fonction sensoriel Centre de la compréhension des mots et des signes du langage • 20ème - 21ème siècle : imagerie cérébrale PET-scan et IRM fonctionnelle ⇒ Visualisation du cerveau en fonctionnement Le langage (2) • Zones spécialisées du cerveau 9 Aire de Broca Aires du langage 9 Aire de Wernicke 9 Autres régions Zones de médiation des mots (Habib, 2000) Réseau complexe intra- et interhémisphérique Pourquoi l’homme parle-il… et pas le singe ? Comment le langage est-il apparu chez l’homme ? Des aspects de notre patrimoine génétique sont capitaux pour l’acquisition du langage oral… Lesquels ?!!! Augmentation de la taille du cerveau au cours de l’évolution 1- Chimpanzé 2- A. africanus 3- H. habilis 4- KNM-ER 1470 5- Homme de Java 6- Homme de Pékin 7- H. saldensis 8- H. saldensis 9- « Broken Hill » 10- Homme de Néanderthal 11- H. sapiens sapiens Cerveau plus « élaboré » ? Modifications anatomiques Morphologie du tractus vocal transformée Cavité buccale plus allongée Larynx plus bas Production d’un répertoire de sons considérablement plus important Développement neurologique Contrôle moteur des articulateurs Fonctions cognitives supérieures … Les progrès de la génétique : séquençage du(des) génome(s) Beaucoup d’espoir… et de questions ? Les génomes de l’homme et du chimpanzé très proches : 98,5 % d’homologies • Chimpanzés élevés dans un environnement humain => pas de langage même avec un apprentissage intensif • Des enfants sourds peuvent spontanément créer un système de signes (mots et phrases structurés) // langage oral Etudier des troubles du langage pour mieux connaître… le langage • Troubles spécifiques du développement du langage – Dysphasie (forme la plus sévère) Déficit sévère du langage, en dehors de toute anomalie pouvant l’expliquer (déficit auditif, malformation des organes phonatoires…) – Dyslexie = trouble du développement des acquisitions scolaires • Importante influence génétique – – – – Etudes de jumeaux, cas familiaux Le plus souvent : polygénique et multifactorielle Loci de susceptibilité : 7q31, 16q24, 19q13… 1 gène identifié : FOXP2 (Lai et al., 2001) Comment identifier un (des) gène(s) responsable(s) d’un trouble du langage ? Les maladies génétiques • La mutation d’un seul gène (maladie monogénique) ou la mutation simultanée de plusieurs gènes (maladie polygénique) entraîne la maladie – Transmission familiale de la maladie • Autosomique ou lié à l’X • Dominante ou récessive – Mutation de novo • Un seul individu atteint • Pas de notion de transmission familiale RAPPELS Les mutations Spontanées (réplication) ou induites (agents physiques ou chimiques) Mutations chromosomiques Mutations géniques RAPPELS Les mutations chromosomiques Anomalies de nombre Anomalies de structure RAPPELS Le caryotype anomalies de nombre RAPPELS Le caryotype anomalies de structure 46,XX,t(11;22)(q24;q12) 46,X,-X,i(17q)(q10) RAPPELS FISH Hybridation In Situ en Fluorescence RAPPELS Multi-FISH RAPPELS Les mutations géniques Mutations ponctuelles Faux-sens Non-sens Site d’épissage Délétions Insertions Décalage du cadre de lecture RAPPELS L’étude des maladies génétiques monogéniques (1) • Identification d’un gène syndrome monogénique impliqué dans un – Intérêt même si le syndrome est rare : intervention de ce gène dans fréquents ? Mieux des syndromes polygéniques connaître la physiopathologie plus ? • L’étude de syndromes familiaux – Si la famille est suffisamment informative (taille, nombre de analysables) sujets atteints et non-atteints RAPPELS L’étude des maladies monogéniques génétiques (2) • Etape 1 : localiser le gène p D16S401 Analyse de liaison D16S517 q RAPPELS L’étude des maladies génétiques monogéniques (2) • Etape 2 : l’analyse bioinformatique http://genome.ucsc.edu/ RAPPELS Famille KE Dyspraxie oro-faciale Anomalie de programmation du langage entraînant des difficultés à produire les mouvements faciaux nécessaires pour articuler Troubles linguistiques Anomalies syntaxiques et grammaticales, déficit dans les domaines expressifs et réceptifs du langage Troubles cognitifs Déficit intellectuel Étude de la famille KE Gène localisé en 7q31 Région d’intérêt de 5,6 cM Fisher, S. E., Vargha-Khadem, F., Watkins, K. E., Monaco, A. P. & Pembrey, M. E. Localisation of a gene implicated in a severe speech and language disorder. Nature Genet. 18, 168-170 (1998) Étude d’un cas isolé = individu CS Phénotype comparable à celui de la famille KE Dyspraxie oro-faciale Troubles linguistiques Troubles cognitifs Anomalie cytogénétique équilibrée de novo : t(5;7)(q22;q31.2) Clonage du point de cassure (FISH) : 7q31.2 (clone NH0563O05) ⇒ Contient plusieurs exons de CAGH44 Caractérisation du gène FOXP2 Programmes informatiques de prédiction de gènes RT-PCR : transcrit de 2,5 kb, 17 exons, ORF complète d’environ 2,1 kb La protéine FOXP2 • Protéine prédite = 623 à 740 acides aminés – 84 aa en C-terminal : homologie forte avec les facteurs de transcription de la famille « forkhead/winged-helix » (FOX) 40 résidus Glutamine 3 résidus Glutamine 10 résidus Glutamine 3 résidus Glutamine Stetch 1 Stetch 2 Domaine FOX Localisation du point de cassure (individu CS) • Southern blot – 1 sonde intronique (499 pb) – 4 enzymes de restriction – Profil HindIII : Point de cassure localisé dans une région génomique d’environ 200 pb en 5’ de la sonde Réarrangement du gène FOXP2 : intron entre les exons 3b et 4 Identification de la mutation pathogène dans la famille KE • Séquençage de l’ensemble de la région codante – Une mutation faux-sens G⇒A chez tous les atteints (exon 14) Ségrégation de la mutation hétérozygote avec la maladie Hybride cellulaire somatique – Protéine : substitution R553H • Enzyme de restriction (MaeII) – Absence de la mutation dans 364 chromosomes contrôles d’une population caucasienne normale Localisation de la mutation dans un domaine conservé • Substitution R⇒H dans le domaine de liaison à l’ADN : « forkhead » – Au niveau de la 3ème hélice alpha = siège principal de l’interaction avec l ’ADN – Dans la partie la plus conservée du domaine – Adjacent à une histidine qui établit un contact direct avec l’ADN cible Les arguments pour dire qu’il s’agit du gène – Interruption du gène chez l’individu CS – Mutation pathogène dans la famille KE • Localisée dans un domaine conservé de la protéine, d’interaction avec l’ADN • Absente dans une population témoin normale – Expression cérébrale (homme, souris) – Gènes homologues humains impliqués en pathologie humaine (mutations faux-sens, décalage du cadre de lecture et non-sens, certaines mutations proches de la mutation de FOXP2) – Gène homologue murin (Foxp3) : phénotype « scurfy » (lymphoprolifération autoimmune) Fonction de la protéine FOXP2 et impact de la mutation sur cette fonction ? Régulateur de l’embryogenèse ? Développement normal des structures neurales importantes pour la parole et le langage ? Activateur ? Répresseur ? Activateur et répresseur QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Active l’expression de certains gènes et réprime l’expression d’autres gènes Cellules « neurone-like » humaines exprimant de manière stable FOXP2 Vernes et al., AJHG 2007 Cerveau fœtal humain Spiteri et al., AJHG 2007 QuickTime™ et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. FOXP2 et l’origine du langage Influence de FOXP2 dans l’apparition du langage ? FOXP2 et l’origine du langage Comparaison de la séquence humaine à celle de la souris et de plusieurs primates (chimpanzé, gorille, orang-outan et macaque rhésus) Une des protéines les plus conservées au cours de l’évolution Accélération de l’évolution 3 aa changés entre la souris et l’homme 2 aa changés entre le chimpanzé et l’homme FOXP2 et l’origine du langage Sélection positive au cours de l’évolution Avantage sélectif pour l’espèce humaine de ces 2 changements d’acides aminés « Fixation » de la version humaine de FOXP2 estimée à moins de 200 000 ans FOXP2 = gène de la parole et du langage ? « FOXP2 est le meilleur candidat des gènes qui nous ont permis de devenir des hommes » Mary-Claire King (Généticienne-Université de Washington, Seattle) FOXP2 = une des pièces du puzzle… mais pas la seule !!! U491 Équipe 4 « Génétique des Épilepsies Humaines » Faculté de Médecine de la Timone L’épilepsie peut être associée à d’autres pathologies cérébrales • Paroxystiques (migraine, ataxie, mouvements anormaux…) • • • Épilepsie Épilepsie Épilepsie + + + Migraine Hémiplégique Ataxie Épisodique type 1 Dyskinésie Paroxystique ATP1A2 (pompe Na+/K+ - Vanmolkot et al 2003) KCNA1 (canal K+ - Zuberi et al 1999) KCNMA1 (canal K+ - Du et al 2005) • Non Paroxystiques • Autisme • Retard mental • Troubles du langage (Épilepsie Rolandique +++) Études génétiques : Identification de bases moléculaires communes dans des pathologies épileptiques et non-épileptiques Epilepsie et troubles du langage • Deux pathologies cérébrales très fréquentes 9 Epilepsie : environ 3% de la population générale 9 Troubles du langage : 7% des enfants entrant à l’école (Law et al., 1998) • Lien très étroit Syndrome de Landau-Kleffner (aphasie acquise avec épilepsie) L’épilepsie rolandique (épilepsie partielle bénigne à pointes centro-temporales) • Forte composante génétique Epilepsie rolandique Forme d’épilepsie idiopathique la plus fréquente de l’enfant (prévalence 1/1000) Début vers 3 ans Crises partielles déclenchées par le sommeil hémiface et région bucco-pharyngo-laryngée Influence génétique ? Polygénique ? AD, AR ? Liaison en 15q14 (trait EEG) ? (Neubauer et al., 1998) Epilepsie rolandique et troubles du langage Aires du langage IRMf d’un patient atteint d’épilepsie rolandique (Archer, 2003) (Habib, 2000) Superposition de la région (périsylvienne) où sont générées les crises épileptiques et des aires du langage Troubles du langage au cours de la phase active Epilepsie rolandique et troubles du langage Origine des troubles du langage ? 2 hypothèses Interférence des décharges épileptiques (Deonna, 2000) Déficit de maturation cérébrale (Doose et al., 1989) Epilepsie rolandique et dyspraxie orale à transmission autosomique dominante (ADRESD) Epilepsie Dyspraxie orale Syndrome autosomique dominant Forte pénétrance des crises épileptiques et de la dyspraxie orale 6 Anticipation : augmentation de la sévérité du phénotype au cours des générations 1. Troubles cognitifs 2. Difficultés du langage et de la parole 3. Epilepsie Scheffer et al., 1995 Une famille française avec épilepsie rolandique et dyspraxie orale 1 I II III 1 1 2 2 3 3 4 4 5 6 5 3 2 7 6 7 2 8 9 8 9 Dyspraxie orale Épilepsie rolandique + Dyspraxie orale IV Epilepsie rolandique + Dyspraxie orale Dyspraxie orale Roll et al., 2006 La dyspraxie orale et de la parole QuickTime™ et un décompresseur H.264 sont requis pour visionner cette image. Roll et al., 2006 Examens paracliniques (1) Electroencéphalogramme EEG - Patient III.4 FP1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1 FP1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 FZ-CZ CZ-PZ PZ-OZ FP2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 FP2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 FP1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1 FP1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 FZ-CZ CZ-PZ PZ-OZ FP2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 FP2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 3 foyers de décharge à l’EEG EEG de sommeil FP1-F3 F3-C3 C3-P3 P3-O1 FP1-F7 F7-T3 T3-T5 T5-O1 FZ-CZ CZ-PZ PZ-OZ FP2-F4 F4-C4 C4-P4 P4-O2 FP2-F8 F8-T4 T4-T6 T6-O2 Epilepsie bibi-operculaire Vidéo-EEG: Pointes-ondes biphasiques asynchrones prédominant dans les régions centro-temporales, augmentées par le sommeil Roll et al., 2006 Examens paracliniques (2) Imagerie cérébrale IRM III.3 III.4 Aucune anomalie cérébrale PET-scan Patient III.3 (proband) proband) Hypermétabolisme bilatéral temporotemporo-operculaire Roll et al., 2006 Tests psychomoteurs Patients I.2 II.2 II. 6 II. 8 III.1 Epilepsy Age of seizure III.3 III.4 None III. 6 III. 7 None Patient III.1 III.2 II.2 III.7 Age 17 14 41 11,5 onset ? 7 7 7 2,5 - 2,5 2,5 - 8 offse t 14 14 14 14 13 - 9* 5* - 12 F.I.Q 61 67 62 56 + + + V.I.Q 54 58 52 70 + + + - Information 2*** 3 1*** 5 - Comprehension - - 2 - - Arithmetic 3** 4 2 6 - Digit Span 3** 1*** 2** - - Similarities 4 5 4 7 - Vocabulary 3** 1*** 1** 4 P.I.Q 70 82 76 50 - Pictures Completion 10 6 10 1 - Pictures Arrangement 8 11 6 6 - Kohs cubes 1 5 5 5 - Objects Arrangement 6 6 7 1 - Code 3 9 3 1 EEG abnormalities Intellectual Delay III.2 + + + + + + + + - I.Q 62 61 67 - V.I.Q 52 54 58 - P.I.Q 76 70 82 Verbal Performance IQ discrepancy 24 16 24 - AV short term memory - 2 SD - 2 SD - 1 SD - 3 SD NR - 2 SD - 1 SD - 2 SD NR - VS short term memory ? (45) 56 <40 47 70 43 54 50 20 - OF Motility A A N A A - V Motility N A N NR NR Pseudoword Repetition A A N A+ A Onomatopoeia N N N A+ NS Semantic fluency - 2 SD - 2 SD N A+ NS Phonologic fluency - 3 SD - 3 SD - 1 SD A+ NS A = abnormal or lower; A+ = very low ; AV = audio-verbal ; OF = oro-facial ; SD = standard deviation with regard to the mean ; N = normal ; NS = could not be scored; V = verbal ; VS = visuo- spatial ; * = age of first seizure recording. Cognitive, speech and language tests Weschler test Dyspraxie orale et de la parole / Retard mental (léger à modéré) Roll et al., 2006 RESDX* : un nouveau syndrome dominant lié à l’X *Rolandic Epilepsy associated with Speech Dyspraxia, X-linked LOD θ =0) LOD == 3.01 3.01 ((θ =0) Xq21 -q22 (≈ Xq21-q22 (≈ 20cM) 20cM) Roll et al., 2006 Mutation faux-sens dans le gène SRPX2 A1398G p.N327S • Ségrège avec le phénotype dans la famille • Absente in silico et dans une population témoin d’origine caucasienne (420 chromosomes) Femme atteinte Homme atteint Séquence de référence • Exclusion des autres gènes de la région Roll et al., 2006 Analyse in silico de la protéine SRPX2 ADNc SRPX2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Peptide signal Protéine SRPX2 1 2121 10 11 N-Glycan 1 Mutation A1398G CCP CCP HYR CCP 465 Mutation N327S Création d’un site de N-Glycosylation (N-X-S/T) 8 aa en aval du 3ème domaine CCP (NetNGlyc 1.0 - http://cbs.dtu.dk/services/NetNGlyc/) Roll et al., 2006 Analyse en SDS-PAGE Cellules CHO transfectées avec les formes sauvage et mutées de SRPX2 taggées en DsRed MIC Marquage métabolique [35S] methionine sauvage mutante 79 IPP : Ac anti-SRPX2 + PNGase * 77 kDa 77 kDa Le site de N-Glycosylation est réellement utilisé MIC Pulse-Chase [35S] methionine IPP : Ac anti-SRPX2 sauvage hrs 0 3 6 mutée 24 0 3 6 24 kDa 77 kDa * 79 77 kDa * 79 MEC 77 77 PNGase 79 kDa 77 kDa - * + 77 2 formes mutées sont sécrétées (N-glycosylée et non-glycosylée) Utilisation partielle du site de N-glycosylation Roll et al., 2006 RESDX : un nouveau syndrome dominant lié à l’X Mutation faux-sens du gène SRPX2, codant pour une protéine sécrétée Création d’un site de N-glycosylation Sécrétion de 2 formes mutées (N-glycosylée et non-glycosylée) Stigmates cellulaires d’un défaut conformationnel de la protéine mutée ? Immunocytochimie sur cellules transfectées CHO SRPX2-DsRed Ac anti-Calréticuline Superposition Chinese Hamster Ovary DsRed Sauvage Mutée CAL127 Astrocytome humain SRPX2-DsRed Ac anti-Calréticuline Superposition DsRed Mutée Une partie de la protéine mutée s’accumule dans le RE (5-10% des cellules transfectées) Roll et al., 2006 Immunocytochimie sur cellules transfectées Culture primaire de neurones corticaux de souris SRPX2SRPX2-DsRed Ac antianti-Calréticuline Superposition DsRed Sauvage N327S Une partie de la protéine mutée s’accumule dans le RE Roll et al., 2006 Immunocytochimie sur fibroblastes Témoin vs Homme atteint (III.4) DAPI Ac antianti-SRPX2 Ac antianti-Calréticuline Superposition Témoin III.4 Confirmation de l’accumulation d’une partie de la protéine mutée dans le RE Roll et al., 2006 Immunocytochimie sur fibroblastes Témoin vs Homme atteint (III.4) DAPI Témoin Ac antianti-SRPX2 Ac antianti-Ubiquitine Superposition Accumulation dans le RE + Ubiquitinylation Défaut de conformation de la protéine SRPX2 mutée Modification des interactions spécifiques avec d’autres protéines ? III.4 Accentuation du phénomène d’ubiquitinylation pour la protéine mutée Roll et al., 2006 Expression du gène SRPX2 humain RT-PCR Le gène SRPX2 humain est exprimé 9 dans de nombreux tissus 9 dans les cerveaux fœtal et adulte, notamment au niveau de l’aire rolandique Roll et al., 2006 Expression du gène SRPX2 humain Hybridation in situ Aire rolandique* Neurone Cellule gliale Le gène SRPX2 humain est exprimé par les neurones de l’aire rolandique *Cerveau autopsique Netherlands Brain Bank, Amsterdam Roll et al., 2006 Expression de la protéine SRPX2 humaine Immunohistochimie Aire rolandique* SRPX2 MAP2 La protéine SRPX2 humaine est exprimée par les neurones de l’aire rolandique *Cerveau autopsique Netherlands Brain Bank, Amsterdam Roll et al., 2006 Expression du gène Srpx2 murin RT-PCR Stades embryonnaires Le gène Srpx2 murin est exprimé 9 dans différentes régions du cerveau adulte 9 à différents stades embryonnaires (E) et à la naissance (P0) Roll et al., 2006 Expression du gène Srpx2 murin Hybridation in situ sens AVANT antisens Cortex Hippocampe Tronc cérébral Cervelet ARRIERE Srpx2 est exprimé dans la plupart des structures cérébrales Roll et al., 2006 Expression du gène Srpx2 murin Hybridation in situ sens AVANT antisens Corps calleux ARRIERE Srpx2 n’est pas exprimé au niveau du corps calleux Roll et al., 2006 Expression de la protéine Srpx2 murine Immunohistochimie Cortex cérébral La protéine Srpx2 murine est exprimée dans les neurones du cortex cérébral à partir de la naissance (P0) (pas d’expression à E12.5, E14.5, E16.5 et E18.5) Roll et al., 2006 SRPX2 est-il impliqué dans des pathologies apparentées ? Polymicrogyrie : * Malformation développementale du cortex cérébral * Présence d'un excès de gyrations et de sillons peu profonds * Formes génétiques et non-génétiques * La plus fréquente: polymicrogyrie périsylvienne bilatérale (BPP) BPP : épilepsie + difficultés d'alimentation et/ou d'apprentissage du langage + retard mental Roll et al., 2006 SRPX2 et Polymicrogyrie Périsylvienne Bilatérale Roll et al., 2006 Immunocytochimie sur cellules transfectées CHO Culture primaire de neurones corticaux de souris Une partie de la protéine mutée s’accumule dans le RE Roll et al., 2006 SRPX2 : quelles fonctions ? Protéine sécrétée par les neurones du cerveau 1 domaine HYR 9 Structure proche de la superfamille des Ig 9 Impliqué dans l’adhérence cellulaire 3 domaines CCP 9 Dans de nombreuses protéines (protéines du Complément, sélectines…) 9 Impliqués dans les interactions cellule-cellule Rôle au cours du développement et/ou de la maturation cérébrale ? SRPX2 : quelles fonctions ? Au cours du développement cérébral (migration neuronale, croissance et guidance axonale) Transcrit détecté chez l’embryon (homme et souris) Interaction Neurocan (domaine CCP) / L1 Migration neuronale et croissance axonale (Oleszewski et al., 2000) Liaison de Slit / Récepteur Robo (Drosophile) Guidance axonale (Zin and Sun, 1999) Liaison Reelin / Récepteurs VLDLR, ApoER2 ou Intégrine α3 Migration neuronale (Gressens, 2000) SRPX2 : quelles fonctions ? Au cours de la maturation cérébrale (synaptogenèse, plasticité neuronale) Expression protéique débutant à la naissance (souris) 9 Constituant de la matrice extra-cellulaire Organisation de la synapse 9 Molécule d’adhérence cellulaire (Yamagata et al., 2003) Maintien de l’intégrité de la synapse Spécificité de connexions Spécialisations pré- et post-synaptiques Maturation des synapses 9 Molécule de signalisation (sécrétée) Protéine Hikaru genki de Drosophile (domaines CCP et Ig-like) sécrétée par les terminaisons neuronales pré-synaptiques : formation de circuits neuronaux fonctionnels (Hoshino et al., 1996) Perspectives SRPX2 est-il muté chez d’autres patients ? Criblage d’autres familles ou cas sporadiques (en cours) SRPX2 a-t-il été sélectionné positivement au cours de l’évolution (ex: FOXP2) ? Comparaison de la séquence du gène homme/souris/plusieurs primates Royer et al., BMC genetics 2007 (sous presse) Quelle est la fonction de SRPX2 ? Rôle au cours du développement cérébral et de sa maturation, dans la régulation du Complément ? Identification de ses partenaires, d’un éventuel récepteur (en cours) SiRNA in vitro et in vivo (rat) (en cours), souris KO/KI Extinction in utero de Srpx2 lors des stades précoces de développement cérébral chez le rat via la technique d’ARN interférence Co-transfection de plasmides shRNA par électroporation après injection intra-ventriculaire Collaboration avec la plateforme INMED { { Contrôle temporel de l’extinction : stade embryonnaire (couche du néocortex) Contrôle spatial selon l’orientation des électrodes : ciblage de la région cérébrale d’intérêt SRPX2 : gène impliqué dans une épilepsie et un trouble du langage Lien moléculaire entre épilepsie et troubles du langage Sécrétion d’une protéine SRPX2 anormale Nouveau mécanisme physiopathologique dans l’épilepsie et les troubles du langage Nouvelles voies de recherche SRPX2 : premier gène impliqué dans l’épilepsie rolandique Ne code pas pour un canal ionique ex: LGI1 (Kalachikov et al., 2002) et EFHC1 (Suzuki et al., 2004) Nouveaux mécanismes physiopathologiques dans l’épilepsie ? SRPX2 : gène impliqué dans la dyspraxie orale Comme FOXP2 (facteur de transcription) Mutation du gène ⇒ Trouble du langage sévère Difficultés de coordination des mouvements moteurs oro-faciaux Identifier les bases fonctionnelles d’un trouble du langage ? SRPX2 : gène impliqué dans le fonctionnement de l’aire rolandique Langage (Holden, 2004) Activité motrice de la région oro-facio-laryngée ⇒ Articulation Sous le contrôle de l’opercule rolandique Opportunité unique de mieux connaître le fonctionnement des aires du langage au niveau moléculaire INSERM UMR491 Epi le psy G r ou p Pierre Cau Pierre Szepetowski Patrice Roll Barbara Royer Hyam Gara Magali Ponsole Jennifer Cillario Nathalie Roeckel Annick Massacrier Andrée Robaglia