Chimiothérapie : Principes pratiques

Chimiothérapie : Principes pratiques
Stéphane OUDARD
Département de Cancérologie Médicale, Hôpital Européen Georges Pompidou - Paris
mettre en route une chimiothérapie lourde et
toxique,
• Il s’agit d’une tumeur de type adénocarcinome
souvent peu sensible à la chimiothérapie,
• Il s’agit d’une maladie principalement osseuse
pour laquelle l’évaluation thérapeutique par scintigraphie osseuse est difficile,
I. INTRODUCTION
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent
chez l’homme. C’est la deuxième cause de décès par
cancer chez l’homme, soit 9 000 décès par an en
France. Le traitement du cancer de la prostate métastatique repose sur la suppression de la sécrétion
androgénique. Ce blocage androgénique s’accompagne souvent d’une diminution de la symptomatologie douloureuse, d’une diminution de volume des
masses tumorales des tissus mous et d’une baisse du
PSA. Malheureusement ce traitement n’est que palliatif et la durée de réponse aux antiandrogènes n’est
que de 12 à 18 mois. La survie des patients hormonoindépendants est approximativement de 12 mois.
• Il s’agit d’un traitement palliatif, dont le but est
d’améliorer l’état général du patient et sa qualité
de vie,
• Cependant de nouveaux agents anticancéreux
ont complètement bouleversé la prise en charge
des patients atteints d’un cancer de la prostate
métastatique.
2. BASE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE
Peu d’options thérapeutiques sont possibles en phase
d’hormono-indépendance. Deux analyses de la littérature ont permis d’estimer les taux de réponses
objectives à 6,5% et 8,7% sans avantage en terme de
survie [1, 2]. Depuis les cinq dernières années, de
nouvelles molécules de chimiothérapie ont permis
une meilleure prise en charge des patients métastatiques hormono-indépendants.
Pour bien comprendre les indications de la chimiothérapie, il faut garder à l’esprit un certain nombre
de notions :
• Il s’agit d’un traitement général, par opposition
aux traitements loco-régionaux, donc particulièrement indiqué dans les maladies disséminées ou à
haut risque de dissémination,
• Le maniement des agents anticancéreux est sou vent difficile en raison de leurs toxicités parfois
létales. Les indications thérapeutiques doivent
toujours tenir compte du rapport entre la toxicité
et le bénéfice attendu pour un patient,
• La sensibilité à la chimiothérapie est d’une extrême variabilité en fonction du type histologique
(chimiosensible pour les formes neuro-endocrines
de cancer de prostate, moins chimiosensible pour
les adénocarcinomes de cancer de prostate),
II. LA CHIMIOTHÉRAPIE DANS LE
CANCER DE LA PROSTATE
1. CARACTÉRISTIQUES GÉNÉRALES
Le but de la chimiothérapie du cancer de la prostate
s’adresse le plus souvent aux patients hormono-indépendants après généralement deux lignes d’hormonothérapie. Malheureusement ces patients à ce stade
de la maladie sont souvent de mauvais candidats à la
chimiothérapie pour plusieurs raisons :
• Il s’agit de sujets âgés présentant de nombreuses
tares viscérales pour lesquels il est difficile de
Pour Correspondance : Stéphane Oudard, Hôpital Européen
Georges Pompidou, Département de Cancérologie Médicale,
20 rue Leblanc Paris 75015, France.
Tel : 01 56 09 34 71 - Fax: 01 56 09 24 31
e-mail : [email protected]
19
• Si certaines indications sont clairement établies
(autorisation de mise sur le marché pour la
mitoxantrone dans le traitement palliatif du cancer
de la prostate hormono-indépendant) d’autres sont
du domaine de la recherche clinique (taxanes,
inhibiteurs de Bcl-2, anticorps monoclonaux).
3. BILAN
Administrer des facteurs de croissance en cas
d’aplasie sévère pour le cycle suivant en cas de
réponse à la chimiothérapie,
• Faire un ECG et une échographie cardiaque de
départ et contrôler régulièrement celle ci tous les
trois cycles en cas d’agents cardiotoxiques. Il faudra arrêter celle ci en cas de chute de la fraction
d’éjection du ventricule gauche (< 50%), Il faut
c onnaître les doses cumulatives toxiques en
mg/m2 pour les anthracyclines (adriamycine, farmorubicine) et les anthracènediones (mitoxantrone),
• Contrôler au mieux toute atteinte cardiaque
associée
(HTA,
coronaropathie,
…).
Actuellement des molécules sont disponibles pour
prévenir les complications des anthracyclines
(cardioxane®),
• Evaluer les constantes d’élimination de l’agent
anticancéreux (fonction rénale, hépatique, …) de
façon à ne pas majorer une toxicité,
SYSTÉMATIQUE AVANT TOUTE PRES-
CRIPTION DE CHIMIOTHÉRAPIE
Certaines règles sont incontournables pour éviter des
toxicités liées à la chimiothérapie donnée.
Il faut obtenir du patient les caractéristiques sui vantes :
• Son âge réel et apprécier son âge physiologique,
• Son poids et sa taille [(la chimiothérapie se prescrit le plus souvent en surface corporelle (m2) ),
• Ses constantes cliniques et biologiques (notamment la créatininémie et le bilan hépatique),
• Il faut noter le statut, selon l’OMS (Tableau 1) du
patient,
• Il faut noter la taille des lésions mesurables tumorales pour apprécier la réponse future à la chimiothérapie,
• Examiner régulièrement le patient de façon à
dépister très tôt une toxicité neurologique périphérique (hyporéflexie ostéotendineuse ou trouble
de sensibilité profonde et superficielle). En cas de
toxicité débutante et invalidante, l’arrêt de l’agent
anticancéreux doit s’imposer,
Il faut prévoir :
• La pose d’une chambre implantable (port à cath)
pour préserver le capital veineux du patient,
• Une hydratation suffisante en cas de chimiothérapie néphrotoxique,
• Donner des bains de bouche au patient en cas
d’agent anticancéreux toxique pour les muqueuses
digestives.
4. DESCRIPTION DU PROTOCOLE DE CHIMIOTHÉ-
• Des antiémétiques (Setrons : Zophren® ou
Kytril® en association avec des corticoïdes, 15
minutes avant le traitement anticancéreux) en cas
de chimiothérapie émétisante,
RAPIE
Le protocole de chimiothérapie doit être décrit avec
précision pour que l’infirmière n’ait aucun doute. La
responsabilité du médecin est engagée et non celle
de l’infirmière. Cette prescription ne pourra se faire
qu’avec une certitude histologique (document écrit).
• Un casque de glace de façon à éviter une alopécie
• Et éventuellement, des facteurs de croissance
hématopoïétique si la chimiothérapie est très
aplasiante,
Il faut replacer la prescription de chimiothérapie
dans une stratégie thérapeutique :
Il faut prévenir les toxicités attendues par des soins
adaptés (Figure 1) :
• S’agit-il d’un traitement palliatif ?
• Effectuer régulièrement des prélèvements san guins pour évaluer l’aplasie (baisse des trois
lignées sanguines). En cas d’aplasie avec fièvre,
traiter le patient avec des antibiotiques sans tarder,
voire l’hospitaliser pour débuter une antibiothérapie par voie intraveineuse si la fièvre est mal supportée ou présente des critè re s de gravité.
• Faudra-t-il y associer une radiothérapie en traitement de clôture ?
• Quelles sont les limites de ce protocole (efficacité/toxicité) ?
• Il faut décrire les médicaments utilisés et informer le patient des toxicités éventuelles à prévoir
(la remise d’un carnet explicatif sur sa maladie et
20
Figure 1 : Effets secon daires de la chimiothérapie
Le s chimiothérapies anti cancereuses sont à l’origi ne de multiples effets indé sirables. Certains sont fré quents, comme l’alopécie et
la neutropénie. Certains
sont rares, c’est le cas de la
cardiotoxicité. Les effets
secondaires sont générale ment la conséquence des
effets c ytotoxiques de la
chimiothérapie sur les cel lules normales.
Tableau 1 : Evaluation de l’état général en fonction de la classification de karnofsky et de l’échelle oms
Echelle de
Karnofsky
Echelle
OMS
Normal, pas de plaintes
100
0
Activité normale. Signes ou symptômes mineurs de la maladie.
90
1
Activité normale avec efforts.
80
Capable de se prendre en charge, mais incapable d'avoir une
activité normale ou de travailler.
70
Nécessite occasionnellement de l'aide, mais capable de subvenir
à la plupart de ses besoins
60
Nécessite aide et soins médicaux fréquents.
50
Nécessite soins médicaux et aide importante.
40
Sévèrement limité, grabataire. Indication d'hospitalisation,
quoique la mort ne soit pas imminente.
30
Gravement atteint. Hospitalisation nécessaire. Traitement symptomatique
nécessaire. Nécessite soins médicaux et aide importante.
20
21
2
3
4
son traitement est particulièrement apprécié des
patients à l’HEGP)
• Il faut rapporter la dose totale pour chaque médicament en fonction de la surface corporelle,
en cas d’extravasation hors de la veine, et sera donc
utilisée de préférence dans une voie veineuse centrale. C’est sa toxicité cardiaque qui est limitante :
toxicité aiguë sous forme de troubles du rythme,
mais surtout toxicité cumulative, conduisant à l’insuffisance cardiaque. Ceci impose une évaluation de
la fonction cardiaque avant traitement et une surveillance en cours de chimiothérapie, par échographie et/ou mesure isotopique de la fraction d’éjection
du ventricule gauche. Le risque d’insuffisance cardiaque est majeur au-delà d’une dose cumulée de
550 mg/m2 qu’il convient de ne pas dépasser pour la
doxorubicine et de 1 000 mg/m2 pour la farmorubicine.
• Il faut déterminer le jour et l’ordre de passage des
médicaments (incompatibilité éventuelle),
• Il faut définir le mode de dilution en tenant compte des tares du patient (diabète : ex pas de glucosé
5%) et la voie d’administration,
• Les thérapeutiques adjuvantes (bains de bouche,
neuro-protecteurs, casque de glace, crème pour
une éventuelle toxicité unguéale)
• Définir la dose totale limitante (toxicité cumulative en mg/m 2)
b) Les anthracènediones
Il faut décrire les cycles de traitements :
• L’intervalle entre les cycles de traitement
• Le nombre de cycles programmés
• Les règles générales d’adaptation des posologies
La Novantrone® (Mitoxantrone) en raison de son
caractère moins cardiotoxique par rapport aux
authracyclines a été étudiée dans les cancers de la
prostate. Sa toxicité est principalement hématologique. Cette molécule a fait l’objet de plusieurs
phases II [13-17] a eu l’autorisation de mise sur le
marché en janvier 2000 en France et sera plus développée par le Pr Stéphane Culine dans le prochain
chapitre. Il existe un bénéfice clinique significatif
sur la douleur à partir de 403 patients par rapport à
un traitement par corticothérapie seule (tableau 4)
[16, 17].
III. PRINCIPAUX AGENTS
ANTICANCÉREUX UTILISÉS DANS
LE CANCER DE LA PROSTATE
Les agents anticancéreux se caractérisent par leurs
propriétés cytotoxiques. Ils provoquent la mort des
cellules engagées dans le cycle cellulaire, par interaction avec l’ADN ou avec le fuseau mitotique. Ces
agents anticancéreux sont classés suivant leur mécanisme d’action (Tableau 2 a) (Figures 2, 3, 4).
2. LES
ALKYLANTS
Les alkylants agissent en formant des ponts chimiques entre 2 sites d’un même brin d’ADN ou de 2
brins d’ADN voisins (Figure 6). Ces ponts vont
gêner la réplication de l’ADN. Ils comprennent plusieurs groupes les oxazophorines et les sels de platines (tableau 5). En terme de taux de réponse, ils
sont peu attractifs et surtout toxiques chez les sujets
âgés [18-20]:
• les Oxazophorines qui comprennent l’Endoxan ®
(Cyclophosphamide) et l’Holoxan®
(Ifosfamide). Ce sont des médicaments hématotoxiques, alopéciants et émétisants. Ils ont de plus
une toxicité particulière, du fait de l’élimination
urinaire d’un métabolite toxique, l’acroléïne, responsable de cystites hémorragiques. La préven tion est possible par l’utilisation de Mesna ®
(Uromitexan), systématique avec l’Holoxan® et
les fortes doses d’Endoxan®. L’Holoxan® a également une toxicité neurologique centrale (encéphalopathie).
1. LES INTERCALANTS
Ces molécules s’intercalent entre 2 paires de bases et
perturbent la structure hélicoïdale de l’ADN, empêchant ainsi sa réplication et sa transcription (Figure 5).
a) Les anthracyclines
La Doxorubicine, en est le “chef de file”. Il existe
égaleme nt l’Epirubicine et L’Idarubicine. En
terme d’efficacité (tableau 2 b), sur 220 patients traités, le taux de réponse objective est de 21% (9-38%)
et la médiane de survie de 8,2 (5-12,5 mois) [3-9].
En association (tableau 3), si l’on observe une amélioration modérée de l’efficacité, il n’existe pas de
différence de survie [10-12]. Sur le plan de la tolé rance, ils sont tous les trois hématotoxiques, alopéciants et émétisants. Il existe un risque local cutané
22
Tableau 2 a : Classification des agents anticancéreux. Vingt agents anticancéreux représentent plus de 95 % de l’ensemble des pres criptions de chimiothérapie. Ils sont répartis en 5 grandes classes.
Agents alkylants
Anti-métabolites Inhibiteurs de la mitose Antibiotiques
Intercalants
Autres
Busulfan
Cytosine
Etoposide
Bleomycine
Anthracyclines
L-asparaginase
Carmustine
Arabinoside
Teniposide
Dactinomyci-ne - Adriamycine
Hydroxyuree
Chlorambucil
Floxuridine
Vinblastine
Daunorubicine
- Epirubicine
Procarbazine
Cisplatine
Fluoro-uracil
Vincristine
Doxorubicine
- Daumorubicine
Cyclophos-phamide Mercaptopuri-ne
Vindesine
Mitomycine-C
- Idarubucine
Fosfamide
Taxoides
Methotrexate
Anthracénediones
Melphalan
- Novantrone®
Figure 2 : Les stades de la mitose.
La mitose (ou division cellulaire) se divise en stades bien définis :
- la prophase (les chromosomes deviennent visibles et le fuseau com mence à se former),
- la métaphase (le fuseau est terminé, les chromosomes commencent à
se séparer),
- l’anaphase (la cellule commence à se diviser en deux),
- la télophase (étape finale de la mitose)
Figure 3 : Cibles de l’action des agents anticancéreux / au niveau du
cycle cellulaire.
Le point d’impact sur le cycle cellulaire est important, car des produits
chimiques qui présentent des modes d’action différents peuvent être
associés rationnellement pour accroître les effets antitumoraux.
Topo II (permet la relaxation de l’ADN)
ADN
Anthracyclines (B) Topo II (stabilisation et cassure double brin)
ADN
Intercalation (A)
ADN
Blocage de l’ADN et mort cellulaire
Anthracyclines
Intercalies
23
Figure 4 : Mécanisme d’action des
Anthracy clines et des Anthrac èdiones. A:
Intercalation dans l’ADN et stabilisation de
l’enzyme “Topoisome II”
Figure 5 : Cibles de l’action des agents anticancéreux / au
niveau de la cellule la plupart des agents anticancéreux ont
pour cible l’ADN. L’une des exceptions est représentée par le
groupe des poisons du fuseau mitotique (vinca alcaloïdes,
taxoïdes), dont la cible est la tubuline.
Tableau 2 b : Etudes de phase II avec les anthracyclines dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane de
survie (mois)
Madsen et al
(1992)
Idarubicine : 30 mg/1x/sem PO
22
9
(R+ ; P-)
45
7,75
Brausi et al
(1995)
Epirubicine : 100 mg/m2 J1 = J21
38
24
(D- ; R+)
42
médiane RO
7
Francini et al
(1993)
Epirubicine : 30 mg/m2 J1 = J8
vs
Doxorubicine : 25 mg/m 2 J1 = J8
48
38
(D-; R+ ; P50)
34
42
38
12,5
p = 0,042
8
Delaere et al
(1992)
Epirubicine : 90 /m 2 PC J1 = J21
29
38
(R+)
?
9
Tannock et al
(1993)
Epirubicine : 75 /m 2 PC J1 = J21
26
12
(R+)
?
5
Jones et al
(1987)
Epirubicine : 12 mg/m2 J1 = J8
33
13
(R+)
42
/
24
Evaluation de la réponse : D (douleurs et consommation antalgique) ; R+ (radiologique) ; P50 (diminution du PSA de 50%)
Tableau 3 : Etudes de phase II avec les anthracyclines en association dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane de
survie (mois)
Torti et al
(1985)
Doxorubicine : 60 mg/m2
Cisplatine : 60 mg/m2 J1 = J21
17
5,8
(D- ; R+ ; P50)
53
10,6
Small et al
(1996)
Doxorubicine : 40 mg/m2 J1 = J21
Endoxan : 0,8-2 g/m2 J1 = J21
G-CSF
Doxorubicine : 20 mg/m2 J1 = J8
Estracyt : 600 mg/J continu
35
33
/
(D+ ; R+ ; P50)
29 (D+ ; R+ ; P75)
45 ; 58
0
(R+ ; P50)
Culine et al
(1998)
31
11
12
Evaluation de la réponse : D (douleurs et consommation antalgique) ; R (radiologique) ; P50, 75 (diminution du PSA de 50 ou 75%)
24
Tableau 4 : Etudes de phase II avec la novantrone (N) dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane de
survie (mois)
Osborne et al
(1983)
N : 12 mg/m2 bolus
J1 = J21
35
5,7
(R+ ; P-)
14
?
Kantoff et al
(1993)
15
7
(R- ; P50)
40
durée réponse
7
Rearden et al
(1992)
N : 1,25 mg/m2/J1-14 PC
J1 = J28
N : 4 mg/m2/J1 bolus
J1 = J8
14
7
(D+ ; R+ ; P-)
29
7,25
Moore et al
(1994)
N : 12-14 mg/m2 J1 = J21
Prednisone : 10 mg/J
25
4
(D+ ; R+)
48
5,7
Kantoff et al
(1999)
Hydrocortisone : 40 mg/J
vs
N : 12-14 mg/m2 J1 = J21
Hydrocortisone : 40 mg/J
Tannock et al
(1996)
Prednisone : 10 mg/J
vs
N : 14 mg/m2 J1 = J21
Prednisone : 10 mg/J
22
p = 0,008
38
(P50)
242
81
12
(pal resp)
29
80
DFS augmentée
?
12,6
p = NS (pas
de cross over)
12,3
10
p = NS (cross over)
10
?
Evaluation de la réponse : D (douleurs et consommation antalgique) ; R (radiologique) ; P50, (diminution du PSA de 50%)
NB : pal resp (palliative response) = évaluation avec questionnaire «McGill-Melzack Pain»
Tableau 5 : Etudes de phase II avec les alkylants dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane
de (mois)
Saxman et al
(1992)
Endoxan : 800-1000 mg/m2 bolus
J1 = J21
53
6,5
(R+ ; P-)
/
7,2
Mahjoubi et al
(1990)
Holoxan : 2g/m2/J1-2PC
J1 = J28
14
0
(R+ ; P-)
28,5
(R+ ; P-)
/
Moore et al
(1986)
Cisplatine : 40 mg/m2 bolus
J1 = J8
29
10
(R+ ; P-)
/
/
Trump et al
(1990)
Carboplatine : 320-440 mg/m2 IV
J1 = J21
29
0
(R+ ; P-)
7
9,9
Evaluation de la réponse : R+ (radiologique) ; P50 (diminution du PSA de 50%)
Figure 6 : Médicaments alkylants / mécanisme d’action Les médica ments alkylants empêchent la réplication cellulaire en reliant les
brins d’ADN. Le double brin ne peut s’ouvrir ce qui empêche la for mation des fourches de réplication et interdit la réplication de l’ADN.
25
• Les sels de Platine avec le cisplatine®, peu hématotoxique, peu alopéciant, mais très émétisant,
néphrotoxique et neurotoxique. Sa toxicité rénale
explique ses conditions particulières d’administration (hyperhydratation) et la surveillance attentive
de la créatinine sanguine. Sur le plan neurologique, le cisplatine a une toxicité auditive (surveillance de l’audiogramme), mais provoque également des neuropathies périphériques qui peuvent être invalidantes.
Le Paraplatine® (Carboplatine) a un profil de
toxicité très différent : non néphrotoxique et non
neurotoxique, il est par contre hématotoxique,
avec en particulier une toxicité sur les plaquettes
qui peut être prolongée.
a) Les vinca-alcaloïdes
3. LES ANTIMÉTABOLITES
b) Les Taxanes
Les antimétabolites interfèrent avec la synthèse des
acides nucléiques (Figure 7). Ce sont des agents
phase-dépendants, spécifiques de la phase S. Le 5
Fluoro-Uracile est métabolisé dans la cellule en un
dérivé actif inhibant la thymidilate synthétase, donc
la synthèse des pyrimidines. Cette inhibition est
d’autant plus forte que la quantité de folates réduits
est importante dans la cellule, ce qui explique la
potentialisation du 5FU par l’acide folinique. Sa
toxicité est surtout muqueuse (stomatites, diarrhées).
Il est par contre peu hématotoxique, et ne provoque
pas d’alopécie. Sa toxicité cardiaque est particulière,
sous forme d’angor par spasme coronarien. Son utilisation dans les cancers de la prostate n’est pas
recommandée (Tableau 6) [21-24].
• Le Paclitaxel (Taxol®) ne présente pas d’activité
en monothérapie dans les cancers de la prostate.
En plus de sa toxicité hématologique et de l’alopécie, il peut provoquer des réactions allergiques,
des myalgies, des troubles cardiaques (bradycardie). Cependant son intérêt réside dans les schémas associatifs avec l’estracyt®.
4. LES INHIBITEURS
• Le Velbé® (Vinblastine) a surtout été utilisé seul
ou en association avec l’e stracyt® [30-32].
L’addition de l’estracyt® à la vinblastine permet
d’obtenir une moins grande neutropénie. De nombreux essais de phase II ont été publiés et un essai
de phase III [33] comparant vinblastine seule ±
estracyt® montre un avantage en terme de survie
sans rechute dans le bras associatif (Tableau 8).
Récemment, une molécule issue de la recherche
française, la Navelbine (Vinorelbine®) a également démontré un intérêt dans les cancers de la
prostate [34, 35]. Ces deux molécules sont surtout
hématotoxiques (Tableau 9).
• Le Docétaxel (Taxotère®), par contre montre une
activité en monothérapie et présente une synergie
d’action avec l’estracyt® [36-38]. En plus de sa
toxicité hématologique et de l’alopécie, Il peut
entraîner une toxicité particulière sous forme
d’oedèmes et d’épanchements séreux liés à un
phénomène de fuite capillaire. Ses résultats thérapeutiques en association avec l’estracyt® doivent
être confirmés par des essais multicentriques.
DES TOPO -ISOMÉRASES
Les topo-isomérases II sont des enzymes qui interviennent lors de la réplication de l’ADN, au niveau
des zones de torsion excessive de l’hélice résultant
de la séparation des 2 brins, en cassant l’ADN puis
en le réparant. On note principalement le VP16
(Etoposide) qui a l’avantage de pouvoir se prescrire
per os. Sa toxicité est surtout hématologique et alopécique. Son association avec l’estracyt® ou l’endoxan® permet d’obtenir des associations totalement ambulatoires et intéressantes en pratique clinique (Tableau 7) [25-29].
IV. CONCLUSION
Le traitement par chimiothérapie des patients
présentant un cancer de la prostate a considérablement évolué grâce à toutes les mesures de
prévention qui sont appliquées pour permettre au
patient une meilleure tolérance de sa chimiothérapie. L’arrivée de la Novantrone® apporte un
avantage indiscutable en terme de qualité de vie
pour ces malades. L’arrivée de nouvelles molécules après 30 années de désert thérapeutique en
phase d’hormono-indépenda nce relance la
recherche clinique de façon à encore améliorer
la prise en charge de ces patients.
5. LES POISONS DU FUSEAU
Ils agissent au niveau du fuseau mitotique, en inhibant la polymérisation (vinca-alcaloïdes) ou la dépolymérisation (taxanes) de la tubuline (Figure 8).
26
Tableau 6 : Etudes de phase II/III avec le 5FU +/- AF dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane de
survie (mois)
Atkins et al
(1991)
5-FU : 4 g/m2 PC J1 = J15
27
0
(D+ ; R- ; P-)
33
9,7
Kuezl et al
(1993)
5-FU : 1 000 mg/m2 J1-J5 PC
22
0
(D+ ; R- ; P50)
55
?
Breul et al
(1997)
5-FU : 600 mg/m2 J1-J5 (J1 = J21)
vs
5-FU : 600-400 mg/m2 J1-J5
Leucovorine : 400 mg/m2 J1-5
25
33
(D+ ; R- ; P50)
20
(D+ ; R- ; P50)
?
8
?
5,7
5-FU : 425 mg/m2 J1-J5 (J1 = J28)
Leucovorine : 20 mg/m2 J1-5
38
8
(R+ ; P-)
52
11,6
Berlin et al
(1998)
24
Evaluation de la réponse : D (douleurs et consommation antalgique) ; R+ (radiologique) ; P50 (diminution du PSA de 50%)
NB : toxicité plus sévère de l’association 5FU + AF vs 5FU : 60% des patients grade 3-4 digestif et/ou hématologique +++
Figure 7 : Antimétabolites /
mécanismes d’action.
Le méthotrexate est un des
plus anciens médicaments
anticancéreux. Il inhibe la
synthèse des nuc léotides
puriniques, bloquant ainsi
une étape-clé de la synthèse
de l’ADN.
F igure 8 : Poisons du
fuseau/ mécanisme d’action
/ au niveau de la cellule.
Les microtubules son t des
constituants ubiquitaires des
cellules eucaryotes. Ils ont
des fonctions cellulaires qui
comprennent le mouvement
des chromosomes au cours
de la mitose, l’ancrage des
récepteurs sur la membrane,
la régulation de la forme des
cellules et de leur mobilité.
27
Tableau 7 : Etudes de phase II avec le Vepeside seul ou associé dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane de
survie (mois)
Trump et al
(1984)
VP16 : 50 mg/m2 /J1-J5 PC
J1 = J28
19
0
(CT ant + PS2)
0
2,1
Walther et al
(1986)
VP16 : 130 mg/m2 /J1-J3 bolus
J1 = J21
36
3
(R+)
12
/
Hussain et al
(1994)
VP16 : 50 mg/m2 /J1-J21 PO
repos 7 Jours
22
9
(R+ ; P50)
9
7,75
Pienta et al
(1994)
VP16 : 50 mg/m2 /J1-J21 PO
Estracyt : 15 mg/Kg/J1-J21
repos 7 Jours
42
50 ; 28
(R+/P50 ; P75)
28
11
Maulard et al
(1996)
VP16 : 50 mg/J1-J14 PO
Endoxan : 100 mgJ1-J14 PO
J1 = J28
20
25 ; 35
(R+ ; P50)
35
(P50)
11
Evaluation de la réponse : D (douleurs et consommation antalgique) ; R (radiologique) ; P50, 75 (diminution du PSA de
50 ou 75%)
Tableau 8 : Etudes de phase II/III avec l’Estracyt +/- Vinblastine dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane de
survie (mois)
Benson et al
(1988)
Estracyt : 560 mg/J continu
634
19
(D+ ; R+ ; P-)
18
?
Hudes et al
(1997)
Estracyt : 600 mg/m2 J1-J42
Vinblastine : 4 mg/m2/sem/x6
J1 = J60
36
30,5
(D+ ; R+ ; P 50)
11
(D+ ; R+ ; P 75)
31
12
Seidman et al
Estracyt : 600 mg/m2 J1-J42
Vinblastine : 4 mg/m2/sem/x6
24
54
?
durée médiane
(1992)
(D+ ; R+ ; P 50)
réponse 7 mois
J1 = J60
Amato et al
(1991)
Estracyt : 420 mg J1-J42
Vinblastine : 6 mg/m2/sem/x6
J1 = J60
22
54
(D+ ; R+ ; P 50)
Hudes et al
(1999)
Vinblastine : 4 mg/m2/sem/x6
vs
98
2 ; 10
(P75 ; QDV)
Estracyt : 600 mg/m2 J1-J42
Vinblastine : 4 mg/m2/sem/x6
95
10 ; 50
(P75 ; QDV)
?
DFS
2,1
3,7
?
9,2
p = 0,18
11,9
J1 = J60
Evaluation de la réponse : D (douleurs et consommation antalgique) ; R (radiologique) ; P50, 75 (diminution du PSA
de 50 ou 75%) NB : QDV = qualité de vie (EORTC QLC 30) ; Diminution neutropénie avec E+ V / V +++
28
Tableau 9 : Etudes de phase II avec la Vinorelbine dans les cancers prostatiques
Auteurs
(année)
Modalités d’administration
Nbre de
Pts
Taux de RO
(%)
Taux de
stabilisation (%)
Médiane de
survie (mois)
Fields-Jones et al
(1999)
Navelbine : 30-25 mg/m2 /sem
Pendant 8 semaines, puis toutes
les 2 semaines
49
11 ; / ; 39
(P50 ; R+ ; D)
/
11,5
Oudard et al
(2001)
Navelbine : 25 mg/m 2/IV
J1 = J8
Pendant 8 semaines
47
17 ; / ; 32
(P50 ; R+ ; D)
49
10,2
Evaluation de la réponse : D (douleurs et consommation antalgique) ; R+ (radiologique) ; P50 (diminution du PSA de 50%)
randomized study of doxorubicin versus doxorubicin plus
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