Des microbes et des hommes : un combat sans fin ?

Des microbes et des hommes :
une guerre sans fin ?
Bernard Vray
19 septembre 2011
1
Plan de l’exposé
1. Introduction
2. Aux origines du vivant
3. Infections et effets pathogènes
4. Les mécanismes de défense ou l’immunité
anti-infectieuse
5. Les stratagèmes des microbes
6. Que faire ?
7. Résumé et conclusion
2
1. Introduction
3
Qui n’a jamais contracté :
• Une grippe ?
• Une diarrhée ?
• Une poussée de fièvre ?
• Un mal de gorge ?
• Qui n’a pas été vacciné ?
• Qui n’a pas absorbé des antibiotiques ?
4
Quelques définitions…
• Microbes, germes, microorganismes,
pathogènes, agents infectieux: organismes
microscopiques (bactéries) ou inframicroscopiques (virus).
• Infection : invasion microbienne déclenchant
une maladie.
• Parasite: organisme qui vit aux dépens d’un
autre organisme de façon temporaire ou
permanente. Microscopique ou non (vers)
• Parasitose : maladie due à un parasite
5
Les « envahisseurs » sont parmi nous !
• Nous avons toutes et tous été un jour ou
l’autre confronté à une infection.
• D’autant plus que, sans nous en douter,
nous (sur) vivons dans un monde peuplé
de microbes en tout genre.
• Notre environnement n’est pas stérile !
6
Chez l’homme, on a calculé que :
10 milliards de bactéries
colonisent la bouche
1.000 milliards de
bactéries colonisent
notre peau
100.000 milliards de
bactéries vivent dans
notre intestin
The Normal Bacterial Flora of Humans
2011 Kenneth Todar, PhD
7
Ancienneté des maladies infectieuses
• En 2010, l’analyse
de l’ADN du célèbre
pharaon
Toutankhamon
(XVIIIème dynastie,
mort en 1.324 av. J.C), révèle qu’il
souffrait de
paludisme (malaria).
Z. Hawass et al, Ancestry and pathology in king Tutankhamum’s family.
JAMA, 2010 303(7):638-647.
8
Les épidémies : fléaux de l’humanité
•
•
•
•
La peste (Yersinia pestis)
Le choléra (Vibrio cholerae)
Les fièvres typhoïdes (Salmonella sp)
Le SIDA (Syndrome de l’Immuno-Déficience Acquise,
virus de l’immunodéficience humaine, VIH)
• Le paludisme (ou malaria)
• Etc…
J. Ruffié, J.C. Sournia. Les épidémies dans l’histoire de l’homme.
Flammarion, 1995.
J.-P. Derenne, F. Bricaire. Pandémie, la grande menace. Fayard. 2005
9
L’ère pastorienne
• D’abord empirique, la
lutte de l’homme contre
les infections fait un
bond prodigieux au
XIXème siècle grâce aux
travaux de Louis
Pasteur (1824-1895) qui
réfuta notamment la
théorie de la génération
spontanée
10
Pasteur lutte efficacement contre
de nombreuses maladies
Notamment la rage
(un virus) et vaccine
avec succès le jeune
Joseph Meister.
11
Pasteur jette les bases de la
microbiologie et de l’immunologie
Il ouvre aussi la voie à d’autres chercheurs:
• Emile Roux (sérum antidiphtérique)
• Elie Metchnikoff (la phagocytose)
• Joseph Lister (antiseptiques)
• Alexandre Yersin (bacille de la peste)
12
Pourquoi toutes ces infections ?
13
2. Aux origines du vivant
14
L’émergence de la vie sur terre…
•… a eu lieu il y a 3,8 milliards
d’années !
•…avec, comme point de départ,
LUCA ou Last Universal Common
Ancestor ou dernier ancêtre
commun universel.
• L’ADN
et le code génétique sont
communs à tous les organismes
vivants (virus, bactéries, végétaux,
animaux…)
• L’évolution des êtres vivants peut être représentée
comme un buisson poussant dans toutes les directions…
Espèces d'espèces, D. van Waerebeke V. Gaullier.
C. de Duve, Génétique du péché originel. 2009. Odile Jacobs.
15
Le monde du vivant: Les procaryotes (archébactéries
et les eubactéries) et les eucaryotes
LUCA
Homo
sapiens
16
Les êtres vivants
• Virus (matériel génétique ADN ou ARN)
• Procaryotes (matériel génétique ADN, libre dans la
cellule. Pas de noyau, division binaire)
o Archébactéries (milieux extrêmes, geysers…)
o Eubactéries Elles sont utiles ou non pathogènes.
Mais 10.000 d’entre elles auraient un rôle pathogène.
• Eucaryotes (le matériel génétique est localisé dans un
noyau, mitose, méiose)
o Protozoaires (unicellulaires)
o Métazoaires (pluricellulaires, végétaux et animaux
dont l’homme…)
o Champignons (règne des Fungi).
Woese C, Fox G (1977) PNAS 74(11)5088. C. Susanne.
Science et religion : guerre ou paix. Mémogrames. 2010
17
C’est quoi …un virus ?
• Agent infectieux de très petite taille
(microscope électronique)
• ADN ou ARN dans une nucléocapside
• Apparu très tôt dans l’évolution de la vie
• Il ne peut se reproduire qu’au sein d’une
cellule vivante, végétale ou animale ou
dans une bactérie
18
Exemples de virus
•
•
•
•
•
Les virus grippaux : grippe saisonnière, aviaire,
A(H1N1)
VIH (virus de l’immunodéficience humaine,
agent du SIDA (syndrome de l’immunodéficience acquise, décrit en 1981)
Rougeole (400 cas détectés en juin 2011 en
Belgique…), poliomyélite, rubéole..
Variole (éradiquée)
Phages ou bactériophages (virus de bactéries)
19
Structure du virus VIH
•Virus à ARN (rétrovirus)
•Taille +/- 100 nanomètres (nm)
(1 nm = 1 millionième de mm)
20
CYCLE VIRAL
Mireille Guyader,
Chargée de Recherches
Inserm
21
C’est quoi…une bactérie ?
•Microorganisme mesurant de 0,1 à 10 micromètre (µm).
Microscope optique (1 µm = 1 millième de mm)
ribosome
cytoplasme
Membrane
plasmique
paroi
capsule
mésosome
chromosome
L’ ADN (chromosome) n’est pas isolé au sein d’un
noyau (procaryote)
22
Reproduction par division binaire. Une cellule bactérienne
se divise en deux et engendre deux cellules bactériennesfilles
Multiplication très rapide : quelques dizaines de minutes.
Les bactéries constituent la plus grande partie du monde
vivant
Cellule fille
Cellule mère
Cellule fille
23
Deux groupes importants de
bactéries selon la structure de leur
paroi et identifiables grâce à la
coloration de Gram.
Les bactéries Gram+
et
les bactéries Gram-
24
Paroi des bactéries Gram positif
Paroi (riche en
peptidoglycanes)
Membrane plasmique
25
Paroi des bactéries Gram négatif
Lipopolysaccharide
(LPS)
Paroi
Espace périplasmique
Membrane plasmique
26
Coloration de Gram
1.
2.
3.
4.
Coloration par le violet de gentiane
Mordançage (fixation) au lugol
Décoloration à l’alcool
Recoloration à la safranine
Les bactéries G+ sont colorées en violet
puis en rouge = mauve
Les bactéries G- ne sont pas colorées en violet mais
colorées en rouge
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Exemples de bactéries
Coques
Bacilles
Gram +
Streptococcus
Bacillus
Gram -
Neisseria
Escherichia coli
28
Corynebacterium
diphteriae bacille G+
Escherichia coli
bacille G-
Staphylococcus sp
coque G+
Treponema
pallidum spirochète
29
C’est quoi…un champignon
?
• Eucaryote à paroi cellulaire constituée de chitine
(cf insectes et crustacés)
• Règne des Fungi (sans chlorophylle, hétérotrophe)
• Agents de mycoses cutanées, du cuir chevelu
(teignes), aspergillose pulmonaire,…
• Espèces symbiotiques (lichen), saprophytes
(décomposition)
Microsporum
caninum
Aspergillus
niveus
Candida
albicans
30
Truffe aspergillaire
(Aspergillus fumigatus)
Dermatophyte
(Herpès circiné)
Teigne du
cuir chevelu
31
C’est quoi…un parasite ?
• Organisme eucaryote (matériel génétique
contenu dans un noyau)
• unicellulaire (protozoaires)
ou
• pluricellulaire (métazoaires)
• vivant aux dépens d’un autre être vivant
(végétal ou animal),
• de façon temporaire ou permanente
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Les eucaryotes unicellulaires
Deux protozoaires parasites :
Entamoeba histolytica
Dysenterie amibienne
: +/- 10-40 µm
(1 µm = 1 millième de mm)
Trypanosoma brucei
Maladie du sommeil
Longueur: +/- 40 µm
33
Eucaryotes pluricellulaires
(métazoaires)
Vers parasites
Schistosoma
mansoni
Taenia saginata
ou ver solitaire
Ascaris lumbricoides
34
3. Infections et effets pathogènes
A.K. Abbas & A.H. Lichtman. Les bases de l’immunologie
fondamentale et Clinique. Elsevier. 2005
35
Infections bactériennes
• Par rapport à toutes les bactéries existantes, seule une
minorité est capable de pénétrer dans l’organisme
humain et d’induire une infection.
• Mais c’est une minorité agissante !
• Effets pathogènes : notamment les toxines qui sont des
substances élaborées par un organisme vivant (bactérie,
champignon vénéneux, insecte ou serpent venimeux),
auquel elles confèrent leur pouvoir pathogène ».
36
37
1. Les exotoxines
• Exotoxine : protéine produite par une bactérie
vivante, généralement à Gram positif (Clostridium
tetani, tétanos)
• Actives à des doses très faibles
(microgramme/litre ou un millionième de g/L)
• Inactivée (chauffée à 40 C, formol), la toxine
devient une anatoxine, elle perd son pouvoir
pathogène
• mais
• elle garde son pouvoir antigénique c’est-à-dire
celui de susciter une réponse immunitaire
protectrice (vaccin antitétanique)
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2. Les endotoxines
• Lipopolysaccharide (LPS) de la paroi des
bactéries à Gram négatif (Escherichia coli,
Salmonella typhi)
• Thermostable
• Pas d’anatoxine
• Actives à doses relativement faibles
(milligramme/litre).
39
3. Les entérotoxines
• Les entérotoxines sont libérées par des
bactéries à transmission orale (ingestion
d'eau ou d'aliments contaminés) ou orofécale (des fèces à la bouche par
l'intermédiaire des mains) ;
• sécrétées par des bactéries Gram positif
(Staphylococcus aureus,.. )
• ou Gram négatif : Escherichia coli, Vibrio
choleræ
40
Comment résistons-nous à ces
infections ?
41
4. Les mécanismes de défense ou
l’immunité anti-infectieuse
4.1. Immunité innée
4.2. Immunité adaptative
4.2.1. Immunité humorale
4.2.2. Immunité cellulaire
A.K. Abbas & A.H. Lichtman. Les bases de l’immunologie
fondamentale et Clinique. Elsevier. 2005
P. Parham. Le système immunitaire. DeBoeck. 2003
D. Male, Immunologie. DeBoeck Université. 1999
J.-P. Revillard Immunologie. DeBoeck Université. 2001
42
Innée, non
spécifique
43
4.1. L’immunité innée
(ou naturelle ou non spécifique)
• Pas spécifique d’un agent pathogène
en particulier
• D’intervention rapide ou même
immédiate
• Antérieure à l’immunité adaptative
• Elle est présente chez les invertébrés
et les vertébrés
• Pas de « mémoire immunologique »
44
4.1. Composants de l’immunité innée
4.1.1. La barrière cutanéo-muqueuse
• La peau est légèrement acide (pH 5), ce qui limite la
propagation des microbes
• Le mucus sécrété par les muqueuses (tractus intestinal,
urogénital, respiratoire) englue les microbes.
• L’acidité gastrique (pH 2, acide) élimine les microbes
ingérés avec les aliments
• Le lysozyme des larmes et de la salive détruit les
bactéries (G +)
• Les cellules infectées par un virus sécrètent de
l’interféron antiviral
45
4.1.2. La réaction inflammatoire
Elle s’enclenche en cas de rupture de la barrière cutanéo-muqueuse (lésions)
Signes cardinaux : dolor, calor, rubor, tumor
Capillaire
Coagulation
Cicatrisation
Foyer
inflammatoire
46
4.1.3. Activation du système du
complément (1)
1. Voie des lectines : protéine se liant au
mannose des pathogènes
2. Voie alternative : la surface du
pathogène induit l’activation du
complément
•Recrutement de cellules inflammatoires
•Opsonisation des pathogènes: facilitation de leur
ingestion et de leur destruction par des phagocytes
(neutrophiles et macrophages)
•Lyse (dissolution) des pathogènes
47
L’activation du complément favorise la phagocytose
et la destruction des microbes par des cellules
spécialisées : les macrophages et les neutrophiles
Macrophage phagocytant
des bactéries
Neutrophile phagocytant
des levures
48
4.2. Immunité adaptative
Elle est apparue …
• Il y a 500 millions d’années chez les
premiers vertébrés à mâchoire (les
requins),…
• Au moment de la divergence entre les
invertébrés et les vertébrés
• Elle n’existe que chez les vertébrés
• Elle prend le relais de l’immunité innée
quand celle-ci est débordée
49
ARCHEBACTERIES
VERTEBRES
LUCA
Homo
sapiens
EUBACTERIES
INVERTEBRES
50
Quelques invertébrés…
Insectes (Drosophile)
Echinodermes (Etoile de mer)
Crustacés (Homard)
Mollusques (Poulpe)
51
Quelques vertébrés…
Poisson rouge Vipère aspic
Grenouille verte
Pie bavarde
et les mammifères…
dont l’homme
52
53
4.2. L’immunité adaptative
• D’intervention lente (plusieurs jours)
• Reconnaissance des constituants (antigènes)
d’agents pathogènes par
o des lymphocytes B (immunité humorale)
o des lymphocytes T (immunité cellulaire)
o des lymphocytes T cytotoxiques (immunité
cellulaire)
• Mémoire immunologique (cellules mémoires)
54
Immunité
adaptative
55
4.2.1. Immunité humorale:
Les lymphocytes
B reconnaissent
les antigènes de
l’agent
pathogène
Les plasmocytes
synthétisent les
anticorps
spécifiques de
l’antigène
Plasmocyte
1. Les anticorps favorisent la phagocytose et la
destruction des microbes par les macrophages
et les neutrophiles (opsonisation).
2. Ils neutralisent les exotoxines
3. Ils activent la voie classique du complément
56
Activation du système du complément
(2)
1. Voie classique : la fixation des anticorps
à la surface du pathogène induit
l’activation du complément
•Recrutement de cellules inflammatoires
•Opsonisation des pathogènes: facilitation de leur
ingestion et de leur destruction par des phagocytes
(neutrophiles et macrophages)
•Lyse (dissolution) des pathogènes
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Les réponses « anticorps »
Primo-infection
Réinfection
Vaccination
Rappel de vaccination
Stimulation
antigénique
primaire
D. Male, Immunologie. DeBoeck Université
Stimulation
antigénique
secondaire
58
4.2.2. Immunité cellulaire
59
Quelques acteurs de l’Immunité cellulaire
Cellule
dendritique
Lymphocyte
Macrophage
60
POURQUOI UN TEL IMPACT DES
INFECTIONS SUR L’HUMANITE ?
61
5. Quelques stratagèmes utilisés par les
microbes et les parasites pour
contrecarrer notre système immunitaire
LA règle d’or :
Il ne faut jamais sous-estimer l’ennemi !
62
5.1. Variations antigéniques
• Streptococcus pneumoniae, agent de pneumonies, au
moins 90 sérotypes différents (antigènes portés par la
capsule du pathogène)
Streptococcus
pneumoniae
Coque Gram +
Capsule polysaccharidique
qui lui permet d’échapper à
la phagocytose
63
5.2. Variations antigéniques
Virus de la grippe
saisonnière
• L’hémagglutinine (H) :16 sous-types
• La neuraminidase (N): 9 sous-types
• Donc 16 x 9 = 144 combinaisons
envisageables
64
5.3. Réassortiments antigéniques
• Remplacement d'un type d'hémagglutinine par
un autre.
• L'immunité préexistante à ce changement ne
protège pas contre le nouveau virus
• Les grandes pandémies grippales surviennent
suite à des réassortiments antigéniques.
65
5.4. Mutations
• Les mutations sont des variations
antigéniques qui ne modifient pas la
structure antigénique globale du virus
• Par conséquent, les vaccins anti-grippaux
sont préparés chaque année à partir des
souches virales ayant circulé l'année
précédente.
66
•
•
•
•
Les virus sont généralement éliminés par l’action
combinée
des anticorps,
des interférons
des cellules T CD8 cytotoxiques
Pour être heureux, vivons cachés
Cas des virus herpétiques (bouton de
fièvre, varicelle et du zona, mononucléose)
• Etat de latence à l’intérieur des cellules
• Avec le temps, la réponse immunitaire
s’atténue ou chez les sujets immunodéprimés, le virus se réactive et déclenche
un nouvel épisode pathologique.
67
Les infections :
???
6. Que faire ?
68
6.1. Les mesures d’hygiène (1)
Eviter la contamination des sources d’eau par les eaux
usées (latrines, égouts).
En 1866, à Bruxelles, on dénombra jusqu’à 50 décès
par jour dus au choléra.
Le voûtement de la Senne a permis d’enrayer
l’épidémie.
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6.1. Les mesures d’hygiène (2)
• Favoriser l’accès à l’eau potable, la construction
de réseaux de distribution, des puits à margelle….
• Une hygiène corporelle systématique, en
particulier se laver fréquemment les mains.
• Une hygiène stricte dans les hôpitaux, les
restaurants, les écoles…
• L’usage de désinfectants (eau de Javel), de
savons, d’antiseptiques.
• Encore faut-il les appliquer, ce qui n’est pas
toujours le cas notamment dans les pays pauvres
70
6.2. Les vaccins
Vaccins contre la poliomyélite, la rougeole, la
grippe, la fièvre jaune, typhoïde, les toxines
tétanique, botulique…
MAIS
• « Offre » limitée : pas de vaccin contre les
maladies parasitaires ni contre le VIH,
• Protection parfois inégale, limitée dans le temps
(rappels)
• Complexité des maladies, des réponses
immunes
71
6.3. Les antibiotiques (1)
• Action spécifique sur les bactéries
(procaryotes) mais pas sur les cellules de
l’hôte (eucaryote)
• Ils ne sont pas actifs contre les maladies
virales
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6.2. Les antibiotiques. Quelques cibles (2)
•Paroi bactérienne contenant des peptidoglycanes. Pas de
paroi chez les cellules eucaryotes animales
Synthèse protéique: Les ribosomes des procaryotes
sont différents des ribosomes d'eucaryotes
Métabolisme de l’ADN et de l’ARN, spécificité d'action liée
aux différences entre les enzymes procaryotes et eucaryotes.
(d’après Pr. Tulkens et A. Spinewine UCL)
73
MAIS….
(ou la réponse du
berger à la bergère…)
74
Les réponses des bactéries aux antibiotiques..
1. Résistance naturelle
• Résistance spontanée à de faibles doses
d’antibiotiques.
• Mécanismes d’efflux (pompe)
• Paroi très riche en lipides (Mycobactéries),
peu perméable aux antibiotiques
D’après J.P. Euzéby. Abrégé de bactériologie générale et médicale à
l’usage des étudiants de l’école nationale vétérinaire de Toulouse
75
2. Résistance acquise :
Observée dès le début de l’antibiothérapie
La conjugaison permet de
transférer de l'ADN
plasmidique circulaire entre
deux cellules non parentes, et
donc de transmettre des gènes
de résistance aux antibiotiques.
(Björn Norberg)
• De plus en plus de bactéries deviennent résistantes aux
antibiotiques
76
7. Résumé et conclusion
• Le moins que l’on puisse dire c’est que la
vie…n’est pas née d’hier ! (3,8 milliards
d’années)
• Les micro-organismes et les parasites sont bien
antérieurs à l’émergence de l’homme moderne.
• Donc, depuis leur émergence, les hominidés
sont plongés dans « le bain » des infections.
• Nous sommes cernés par les virus, les
bactéries, les champignons, les parasites
77
• Nous échappons, souvent sans le savoir,
à pas mal d’infections grâce à l’efficacité
de l’immunité anti-infectieuse de notre
système immunitaire
• Mais nous n’avons toujours pas de
vaccins contre le SIDA ni contre les
maladies parasitaires
78
• Le développement des sciences a permis de
contrer des infections aussi dévastatrices que la
variole, la peste, la lèpre…
• Mais l’antibiothérapie n’a pas 100 ans et
l’utilisation irresponsable des antibiotiques
suscite de nombreuses souches résistantes.
• La démographie galopante, la pauvreté, le sousdéveloppement, la sous-alimentation des
populations, le manque d’hygiène, le manque
d’instruction, favorisent les infections.
79
• Nous sommes lancés dans une course aux
armements contre les infections en tout genre
• Métaphore de la Reine Rouge, dans Alice au
Pays des Merveilles:
« Il nous faut courir…pour rester sur place ».
80
Autrement dit, à la question posée dans
le titre de cet exposé
« Des microbes et des hommes : une
guerre sans fin ? »,
il nous faut bien répondre
« oui ».
81
Merci de votre attention.
82