Approche épidémiologique des impacts des produits phytosanitaires

Registre Général
du Calvados
Risque de cancer en milieu agricole,
le rôle de l’exposition à des pesticides?
Rencontres du Comité Régional de l’APPA – 4 novembre 2005
1/34
Registre Général
du Calvados
Groupe Régional d’Études sur le Cancer (GRECAN)
EA1772 (UCBN) - Directeur : Pascal Gauduchon (58 personnes)
www.grecan.org
Equipe pluridisciplinaire, dont l’objectif est de contribuer à la
lutte contre le cancer par l’identification des facteurs de risque
et l’innovation en terme de diagnostic et de thérapeutique
Formée de quatre équipes internes :
- Santé en milieu agricole (Pierre Lebailly)
- Toxicologie génétique (François Sichel)
- Innovations thérapeutiques sur les cancers
localement agressifs (Laurent Poulain)
- Histo-imagerie quantitative (Paulette Herlin)
2/34
Sources de données en santé publique
-Certificats de décès
-Déclaration obligatoire
-Registres
-Réseaux sentinelles
-Enquêtes spécifiques
-Expertises
-Réseau de pharmaco- toxicovigilance
- …...
3/34
Causes de décès en France (1999)
(certificats de décès)
Hommes (N=274.764)
Femmes (N=262.695)
? 7%
33% Cancers
Autres 17%
23% Cancers
Autres 17%
Digest. 5%
Respir. 8%
Dig. 5%
Respir. 8%
Externes 9%
28% Circul.
Externes 7%
33% Circul.
4/34
REGISTRES
Pathologies concernées
- Cancers (1975)
- Malformations congénitales (1979)
- Cardiopathies ischémiques (1984)
- Accidents vasculaires cérébraux (1985)
- Diabète (1988)
- Handicaps de l ’enfant (1991)
- Grossesses extra-utérines (1992)
- Victimes de la route (1995)
-…
5/34
LES REGISTRES DES CANCERS
"Comité National des Registres »
Créé en 1986, qualification depuis 1995 !
Institut de Veille Sanitaire (1998)
13 registres généraux qualifiés
Métropole : 7,7 millions de personnes «couvertes» (13%)
Pays
Population couverte
Autriche, Belgique, Grèce, Luxem. 0%
Portugal
2%
Italie
10%
Hollande
11%
Espagne, Irlande
15%
Allemagne
22%
Royaume Uni
65%
Danemark, Finlande, Suède
100%
6/34
Nombre de décès et de cas estimés de cancers
(Hommes - France entière, Francim, 2003)
MM (1%)
Cerveau (2%)
Pancréas (2%)
Mélanome (2%)
Larynx (2%)
Décès observés (année 1999)
Œsophage (3%)
Estomac (3%)
Cas incidents estimés (année 2000)
Foie (3%)
Rein (3%)
LNH (3%)
Leucémies (4%)
Vessie (6%)
Lèvre, pharynx(8%)
Intestin (12%/10%)
Poumon (14%/23%)
Prostate (25%11%)
0
10.000
20.000
30.000
40.000
7/34
Nombre de décès et de cas estimés de cancers
(Femmes - France entière, Francim, 2003)
MM (1%)
Vessie (2%)
Pancréas (2%)
Lèvres, pharynx (2%)
Cerveau (2%)
Décès observés (année 1999)
Estomac (2%)
Thyroïde (2%)
Cas incidents estimés (année 2000)
Rein (3%)
Mélanome (4%)
LNH (4%)
Ovaire (4%)
Poumon (4%)
Leucémie (4%)
Utérus (7%/5%)
Intestin (14%/13%)
Sein (36%/19%)
0
10.000
20.000
30.000
40.000
8/34
- Cancers
- 1ère cause de décès chez l’homme, 2ème chez la femme
- Causes largement inconnues
- Activités professionnelles : 2 à 8 % des décès par cancer
- Population agricole en France (Recensement Agricole 2000)
- 660.000 exploitations agricoles
- 1,3 million de personnes en activité
nombre équivalent de personnes retraitées du secteur agricole
- Aucune donnée sur l’utilisation de pesticides
- Pesticides ?
- Grande diversité de types et de niveaux de toxicité
- Grande diversité de secteurs concernés par l’utilisation
- Usage agricole (~100.000 tonnes/an en France)
- Pharmacie humaine et vétérinaire
- Biocides
- Traitement du bois
- Collectivités…
9/34
Certains cancers sont-ils en excès en milieu agricole ?
Sous-mortalité par cancer (agriculteurs), tous cancers confondus
MAIS
Excès pour certaines localisations tumorales
Risque diminué
Risque augmenté
(significativement) (significativement)
Digestif
- Alimentation ?!
- Travail en extérieur !
- « Pesticides » ?!
Familles chimiques ?
- « Elevages » ?!
- Autres facteurs ?
Poumon
Vessie
Œsophage
Mélanome
Rein
Testicules
Tissus mous
Lèvres
Cerveau
Quasi absence d’études en France !!
Estomac
Prostate
Hémato
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
Nombre
d’études
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Effet cancérigène de pesticides ?
- Homologation avant mise sur le marché
- Etudes expérimentales
- Données CIRC : 56 pesticides évalués sur environ 900
Cancérigène avéré pour l’homme (classe 1) : Arsenic
Cancérigène probable pour l’homme (classe 2A) : 2
Cancérigène possible pour l’homme (classe 2B) : 16
Classement impossible (classe 3) : 37
Deltaméthrine
CH3 CH3
Br
C
Br
C
Chlorothalonil
O
C
C
H
O
CN
N
CH
O
O
Cl
Cl
Cl
CN
Cyproconazole
2,4 - D
CH2
OH
COOH
Cl
CH3
C CH
Cl
CH2
Cl
Cl
N
N
N
H
N
Isoproturon
O
CH3
CH
CH3
NH
C
CH3
N
CH3
NH
N
COO
CH3
Carbendazime
11/34
Etudes épidémiologiques
Enquêtes d’observation
Descriptive
(registres...)
Etiologique
- cas-témoins
- transversale
- cohorte
historique
prospective
-expositions
-santé
Expérimentales
(« exposition » contrôlée
par l’investigateur)
Tirage Au Sort
(essais thérapeutiques)
Sans Tirage Au Sort
(intervention en santé publique:
dépistage, prévention...)
12/34
Approches épidémiologiques de la relation
pesticides - cancer (France)
A) Exposition « environnementale »
1) Approches écologiques (ou géographiques)
Jean François Viel (CHU Besançon)
(cerveau, vessie, leucémies…)
2) Approches individuelles
Cancers de l’enfant
(profession des parents…)
Sylvaine Cordier (U435 INSERM)
Cancer du sein
Organochlorés/PCB/perturbateurs endocrin.
Pascal Guénel (U88 INSERM)
…
13/34
Approches épidémiologiques de la relation
pesticides - cancer (France)
B) Exposition professionnelle
- PCS Région Lorraine (Cerveau, E. Luporsi)
- Questionnaires spécifiques
Syndrome myéloprolifératif (C. Nisse – Lille)
+ expertise
Leucémies / Lymphomes
(Jacqueline Clavel - INSERM U170)
- Index d’exposition (+ expertise)
Cerveau
(Isabelle Baldi - LSTE)
- Matrice de type emploi-exposition
(Pascale Fabbro - CHU Montpellier)
14/34
G3
Objectif général du programme de recherche
Influence des activités agricoles (pesticides, mycotoxines...)
sur pathologies chroniques (cancer, troubles neurologiques)
(études cas-témoins : CEREPHY/CERENAT)
Cohorte EPI95
(Calvados, N~6.000 1995...)
cohorte AGRICAN
(1+11 départements)
15/34
Diapositive 15
G3
GRECAN; 15/12/2004
Objectif général du programme de recherche :
Influence des activités agricoles (pesticides, mycotoxines...)
sur pathologies chroniques (cancer, troubles neurologiques)
...en argumentant sur la plausibilité biologique
d’une association : cancer - utilisation de pesticides
au moyen de marqueurs d’endommagement de l’ADN
Exposition
externe
Dose
interne
Dose
biologique
efficace
?
Réponse
biologique
précoce
Signes cliniques
du cancer
16/34
Approche épidémiologique/biologique
Questionnaire
Sensibilité
individuelle
Environnement
Style de vie
Exposition
externe
Dose
interne
Dose
biologique
efficace
?
Réponse
biologique
précoce
Signes cliniques
du cancer
Enquêtes avec entretiens au domicile
- Transversales répétées (1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2002, 2006)
Effet journée ? 4 groupes
Effet saison ? (agriculteurs / non-exposés)
- Cohorte EPIBIO97 (inclusion : 1997-2000)
Echantillon représentatif d’exploitations (N=410, 760 personnes)
- Collection biologique (sang+urines), environ 16.000 échantillons
(~1000 individus) 17/34
Objectif général du programme de recherche :
Influence des activités agricoles (pesticides, mycotoxines...)
sur pathologies chroniques (cancer, troubles neurologiques)
...en argumentant sur la plausibilité biologique
d’une association : cancer - utilisation de pesticides
au moyen de marqueurs d’endommagement de l’ADN
… en améliorant la mesure de l’exposition 1) aux pesticides
13 zones
Gant
1
PESTEXPO et PESTIMAT
Gant
2) aux mycotoxines
(SILEXPO)
18/34
Bilan des observations réalisées (étude PESTEXPO)
(LSTE et GRECAN)
2001-2002
2003-2004
2005
Applicateurs
Herbicide IPU (blé et orge)
47
Herbicide sulfo/tricétones (maïs)
Fongicides sur vignes
36+1
41 (dithio)
31(folpel)
Fongicides en maraîchage
Serres
20
Plein champs
15
Total applicateurs (191)
88
68
7
38+1
35
Tâches de ré-entrée
Viticulture
Serres
Total ré-entrée (56)
10
7
39
10
19/34
Identification des personnes ayant des activités
agricoles en France ?
- Ministère de l’Agriculture (recensement) ?
Seulement les actifs
Pas de licence pour les pesticides
- Mutualité Sociale Agricole !
Agriculteurs : actifs et retraités
Conjoints : si pas d’activité externe
Salariés : actifs et retraités
20/34
Risque de cancer : cohorte EPI95
Objectif
Décrire et analyser le risque de cancer lié
aux activités de polyculture-élevage
Méthode
- Population source : agriculteurs actifs et retraités
+ salariés actifs dans le Calvados (MSA14)
- Suivi de la mortalité (CépiDC, MSA)
- Suivi de l’incidence (registres)
- Exposition: à l’inclusion (1995), MSA, 2006
Résultats préliminaires
- Echantillon de 6300 individus, représentatif
- Suivi : 98% suivis au 31/12/2002
- Mortalité (statut connu pour 99%, 486 décès au 31/12/2002)
Période 1995-1999 (278 décès)
21/34
Mortalité sur la période 1995-1999 (cohorte EPI95)
Type de pathologie (ICD9)
Hommes (N=202)
Obs SMR (IC95%)
*
Femmes (N=58)
Obs
SMR (IC95%)
Appareil circulatoire (390-459)
53
0.53 (0.40-0.70)*
19
Appareil respiratoire (460-519)
11
0.48 (0.24-0.86)*
1
Causes externes (E800-E999)
18
0.72 (0.43-1.14)
6
1.16 (0.50-2.29)
Tous cancers (140-239)
96
0.68 (0.55-0.83)*
25
0.51 (0.33-0.75)*
20
0.62 (0.38-0.94)*
1
Poumon, bronch. (162)
Sein (174, 175)
6
Prostate (185)
18
1.29 (0.76-2.03)
Cerveau (191)
3
1.50 (0.30-4.38)
1
Lymphomes (200, 202)
4
1.11 (0.30-2.84)
0
Leucémies (204-208)
3
0.89 (0.20-2.58)
1
0.54 (0.33-0.85)*
0.60 (0.22-1.31)
* : p<0.05
22/34
Cas de cancer sur la période 1995-1999 (cohorte EPI95)
Type de tumeur
Hommes
Obs
SIR (IC95%)
Femmes
Obs SIR (IC95%)
Tous cancers incidents
184 0.75 (0.64-0.86)* 72 0.80 (0.63-1.01)
Trachée, bronche, poumon
23
0.70 (0.45-1.06)
1
Colon
8
0.48 (0.21-0.95)*
3
Vessie
5
0.24 (0.08-0.55)*
0
Ovaire
-
-
3
Œsophage
10
0.96 (0.46-1.77)
0
Estomac
7
0.84 (0.34-1.74)
1
0.63 (0.13-1.83)
* : p<0.05
23/34
Cas de cancer sur la période 1995-1999 (cohorte EPI95)
Types de cancer
Hommes
Obs
SIR (IC95%)
Femmes
Obs SIR (IC95%)
Tous cancers
184 0.75 (0.64-0.86)* 72 0.80 (0.63-1.01)
Prostate
53
0.97 (0.73-1.27)
-
-
Cerveau, système nerveux
2
0.95 (0.11-3.44)
2
2.3 (0.26-8.30)
Sein
-
-
Peau (sans mélanomes)
21
1.35 (0.83-2.06)
3
0.70 (0.14-2.04)
Rein
10
1.64 (0.79-3.02)
4
1.54 (0.41-3.94)
Lymphome non Hodgkinien
7
1.25 (0.50-2.58)
2
0.59 (0.07-2.12)
Testicule
2
4.00 (0.45-14.44)
-
-
33 1.25 (0.86-1.75)
24/34
Quelques conclusions préliminaires (cohorte EPI95)
Tous cancers
Poumon
Sein
Prostate
Hémato
Cerveau
Mortalité
Incidence
Résultats à confirmer :
- mortalité : 218 sur la période 2000-2002
- croisement avec les activités agricoles
(prostate, sein, rein?)
25/34
Projet actuel : étude de cohorte AGRICAN
AGRIculture et CANcer
Cohorte EPI95
(Calvados, N~6,000 1995...)
Cohorte AGRICAN
(1+11 départements)
Actifs et retraités (~700.000)
Toutes les activités agricoles
Principales limites
- Taille de la cohorte
- Pas toutes les activités agricoles
- Peu de salariés agricoles
26/34
Agricultural Health Study (www.aghealth.org)
Etude de cohorte prospective (coordonnée par Michael Alavanja) et
menée par le National Cancer Institute (Aaron Blair)
Iowa et Caroline du Nord (licence d’utilisation)
Phase 1 : 1993-1997
Questionnaires
Enrôlement
en face à face
Agriculteurs :
52.395 (83%)
Professionnels :
4.916
Conjoints :
-
Complété au
domicile
47%
32.347 (47,5%)
Phase 2 : 1999-2003
Agriculteurs :
Professionnels :
Conjoints :
Questionnaires (tél)
33.457 (64%)
1.993 (41%)
ADN buccal
18.497 (55%)
1.136 (57%)
Phase 3 : 200527/34
Agricultural Health Study (www.aghealth.org)
Mortalité (Blair 2005) : Point en fin 2000 (5,3 années suivi, 447.154 PA)
Agriculteurs
SMR (effectifs)
Conjoints
SMR (effectifs)
Toutes causes
0,5 (1.558)
0,6 (497)
Tous cancers
0,6 (514)
0,7 (239)
Poumons
0,4 (129)
0,3 (29)
Sein
0,9 (54)
Prostate
0,7 (48)
Cerveau
0,7 (19)
1,1 (11)
LNH
0,9 (33)
1,2 (16)
Foie
0,6 (8)
1,7 (4)
Cardiovasculaires
0,5 (537)
0,4 (82)
Suicides
0,6 (46)
0,7 (7)
28/34
Agricultural Health Study (www.aghealth.org)
Incidence (Alavanja 2005)
Agriculteurs
SIR (effectifs)
Tous cancers
Conjoints
SIR (effectifs)
0,88 (2.587)
0,84 (1.112)
Digestifs
0,83 (462)
0,85 (161)
Poumons
0,47 (266)
0,41 (68)
1,09 (27)
0,99 (474)
1,26 (1.046)
1,20 (5)
2,97 (8)
0,55 (32)
Testicules
1,05 (23)
(0)
Cerveau
0,80 (33)
0,9 (15)
1,02 (114)
0,88 (42)
1,34 (43)
1,13 (13)
Sein
Prostate
Ovaire
LNH
Myélomes multiples
29/34
Risque de cancer : cohorte AGRICAN
Objectif
Décrire et analyser le risque de cancer en secteur agricole
en France
Méthode
- Population source (MSA) N∼700.000
agriculteurs et salariés, actifs et retraités
- Suivi de l’incidence (registres)
- Suivi de la mortalité (CépiDC, MSA, Mairies)
- Expositions: à l’inclusion et tous les 5 ans
30/34
Activités agricoles des départements ciblés (RGA 2000)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Fr 14 25 34 38 44 50 67 68 80 81 85 21 33
Autres
Autres herbivores
Bovins
Arboriculture
Viticulture
Maraichage
Céréales et oléoprotéagineux +cultures générales
31/34
Déroulement du projet AGRICAN (www.grecan.org)
- Comité de pilotage (43 membres, charte établie)
(Caisses centrale et départementales MSA, registres, LSTE, GRECAN)
Deux experts scientifiques extérieurs :
NCI-USA : Aaron Blair (Agricultural Health Study, 90.000 personnes)
TNO-Hollande : Joop Van Hemmen (exposition)
- Rédaction et test du questionnaire d’inclusion
- Envoi des questionnaires (~700.000) : novembre 2005-2006
- Gestion de l’inclusion (2005-2007) : réponses, refus, relances...
- Résultats attendus
Fin 2009 : premiers résultats sur l’incidence (prostate, sein)
Comparaison : - population agricole/population générale
- entre activités agricoles...
Relation index d’exposition - incidence/mortalité
Lien avec études PESTEXPO et PESTIMAT 32/34
André Véronique
Bastard Véronique
Briand Mélanie
Chauveau Cécile
Garon David
Gauduchon Pascal
Guizard Anne Valérie
Henry-Amar Michel
Heutte Natacha
Lacauve Anne Sophie
Lecluse Yannick
Le Goff Jérémie
Meyer Céline
Niez Elodie
Pottier Didier
Doctorants : Loyant Véronique / Richard Estelle
Moniteurs : Xavier Griveau/Agnès Péraud/Julien Jeanpetit /Olivier Flaguais/Jérôme Gallois
Collaborations internationales :
- National Cancer Institute : A. Blair / M. Alavanja (Washington)
- Unité d’épidémiologie et de génétique: C. Wild (Leeds)
- TNO : J. Van Hemmen (Rijswijk)
Collaborations nationales :
- EA3672-LSTE : I. Baldi / A. Jaffré (Bordeaux)
- INSERM-U593 : P.Barberger-Gateau (Bordeaux)
- EA2415 : P. Fabbro-Peray (Montpellier)
- CNRS (UMR 6102)/INSERM (U631): B. Nadel / S. Roulland (Marseille)
- EA1784-LMIME : M. De Méo (Marseille)
Partenariats :
- Laboratoire départemental F. Duncombe : V. Bouchart /J.P. Malas
- Registres du réseau FRANCIM
- Organismes agricoles : Chambres d'Agriculture, coopératives agricoles
SRPV, ACTA, Instituts techniques (ITCF, ITB, ITE, ITV)
- Industrie : UIPP / CEHTRA
- Mutualité Sociale Agricole : caisse centrale, 13 départements…
- ANACT
33/34
André Véronique
Bastard Véronique
Briand Mélanie
Chauveau Cécile
Garon David
Gauduchon Pascal
Guizard Anne Valérie
Henry-Amar Michel
Heutte Natacha
Lacauve Anne Sophie
Lecluse Yannick
Le Goff Jérémie
Meyer Céline
Niez Elodie
Pottier Didier
Doctorants : Loyant Véronique / Richard Estelle
Moniteurs : Xavier Griveau/Agnès Péraud/Julien Jeanpetit /Olivier Flaguais/Jérôme Gallois
Financement
Ministère Agriculture
(Sritepsa / SRPVBN)
UIPP AGRIAL
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