TB-MR/TB-UR
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TB-MR/TB-UR Faiz Ahmad Khan, MD MPH Montreal Chest Institute McGill University Health Centre TB-MR/UR 1. Dévelopement, Épidemiologie & Facteurs de Risque 2. Diagnostic de TB-MR et UR? 3. Traitement: définitions, schémas thérapeutiques, suivi du patient, effets sécondaires 4. Traitement: situations particulières, TB-UR 2 TB-MR/TB-UR III:Traitement Faiz Ahmad Khan, MD MPH FRCP(C) TB-MR/UR: Objectifs Discuter quand débuter le traitement Réviser les principes/terminologie pertinantes pour comprendre comment construire un schéma thérapeutique pour TB-MR – définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR – la résistance croisée – comment juger l’efficacité d’un médicament Comprendre comment construire un schéma thérapeutique pour TBMR Autre aspect important du traitement – Tests à demander au début du traitement – Effets sécondaire – Support des patients avec TB-MR et TB-UR Traitement du TB-UR: lecture suivante Importants documents de références pour le • traitement de TB-MR, UR: Pour les définitions des résultats de traitement de TB-MR http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/79199/1/9789241505345_eng.pdf • Pour quand débuter traitement Chapitre 3.7 & 3.8 Traitement de la TB 4ieme Éd. WHO/HTM/TB/2009.420 http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833_eng.pdf • Pour les algorithmes pour le diagnostic et traitement utilisant Xpert MTB/RIF: WHO/HTM/TB/2011.2 ANNEXES FRANCAIS http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/78138/1/9789242501568_fre.pdf • Construire des schémas thérapeutique: Guidelines on the programmatic management of DR-TB WHO/HTM/TB/2011.6 http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf Articles importantes: Ahuja 2012: http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.100130 0 Falzon 2012:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23100499 Quand débuter le traitement: avant ou après confirmer TB-MR? Quand débuter le traitement? Accès aux tests rapides génotypiques (eg. MTBDRPlus ou Xpert MTB/RIF): – utilisez les résultats pour décider qui traiter pour TB-MR Question: si pas d’accès au tests rapides génotypiques: Traitement EMPIRIQUE en attendant DST? Traitement EMPIRIQUE: un traitement débuter avant de savoir, ou sans confirmer, si le patient a la TB-MR WHO/HTM/TB/2009.420 Quand débuter le traitement? Si pas d’accès au tests rapides génotypiques: – Débuter traitement empirique chez les patients à HAUT RISQUE de TB-MR: ÉCHEC DE TRAITEMENT RECHUTE APRÈS 2ieme TRAITEMENT patients qui retournent après avoir abandoné leur 2ieme traitement pour TB-susceptible contacts étroits de TB-MR autres groupes de patients qui sont jugés d’être à HAUT RISQUE WHO/HTM/TB/2009.420 Quand débuter le traitement? Si pas d’accès au tests rapides génotypiques: (OMS 2009) Pour les RECHUTES après le 1er traitement et les patients qui retournent après un abandon de leur 1er traitement anti-TB traitement empirique TB-MR si les résultats de DRS ont identifié ces patients d’être à HAUT RISQUE traitement 1er ligne si DRS ont identifié ces patients d’être à MOYEN/FAIBLE RISQUE WHO/HTM/TB/2009.420 Quand débuter le traitement? Si pas d’accès au tests rapides génotypiques: Pour les RECHUTES après le 1er traitement et les patients qui retournent après un abandon de leur 1er traitement antiTB traitement empirique TB-MR si les résultats de DRS ont identifié ces patients d’être à HAUT RISQUE traitement 1er ligne si DRS ont identifié ces patients d’être à MOYEN/FAIBLE RISQUE WHO/HTM/TB/2009.420 Cultures et DST au début du traitement pour tous les patients traités pour TB-MR Si patient a débuté traitement empirique pour TB-MR ajustement de traitement selon résultats de DST Révision des principes/terminologie nécessaires pour comprendre les schémas thérapeutiques pour TB-MR/UR On va faire la révision RAPIDEMENT!... Terminologie importante Phase intensive Phase de continuation Définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR/UR et RR CONVERSION GUÉRISON TRAITEMENT ACHEVÉ RÉVERSION ÉCHEC DÉCÈS INTERRUPTION/ABANDON PAS ÉVALUÉ WHO/HTM/TB/2013.2, WHO/HTM/TB/2013.01 Définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR/UR et RR CONVERSION des CULTURES DÉBUT MOIS 1 MOIS 2 MOIS 3 CONSÉCUTIFS 30 JOURS WHO/HTM/TB/2013.2 MOIS 4 MOIS 5 Définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR/UR et RR RÉVERSION des CULTURES DÉBUT MOIS 1 MOIS 2 MOIS 3 MOIS 4 MOIS 5 CONSÉCUTIFS 30 JOURS WHO/HTM/TB/2013.2 Définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR/UR et RR GUÉRISON CURE. Patients ayant achevé leur traitement sans suspicion d’échec ET ayant ≥3 cultures consecutifs prélevés après la phase intensive à intervalles de 30 jours au moins sont négatifs TRAITEMENT ACHEVÉ TREATMENT COMPLETED. Patients ayant achevé leur traitement sans suspicion d’échec mais SANS ayant ≥3 culutres consecutifs prélevés après la phase intensive à intervalles de 30 jours au moins sont négatifs WHO/HTM/TB/2013.2 Définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR/UR et RR ÉCHEC de TRAITEMENT FAILURE. Termination du traitement OU changement de ≥2 médicaments anti-TB à cause de: - pas de conversion par la fin de phase intensive OU - RÉVERSION durant le phase de continuation OU - suspicion de résistance acquise au FQ ou injectable OU - réactions adverses aux médicaments WHO/HTM/TB/2013.2 Définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR/UR et RR DÉCÈS - DIED. Patients décédés pour une raison quelconque au cours de traitement INTERRUPTION/ABANDON - LOST TO FOLLOW-UP. Patients dont le traitement a été interrompu pendant ≥ 2 mois consecutifs PAS ÉVALUÉ - NOT EVALUATED. Patients qui n’ont pas de résultat thérapeutique WHO/HTM/TB/2013.2 Terminologie importante: “Efficacité certaine”? “Médicaments ayant efficacité certaine ou pratiquement certaine” Comment est-ce qu’on décide si un médicament est probablement efficace? – ATCD de traitement – DST Terminologie importante: “Efficacité certaine”? “Règle générale” Médicament prise pendant ≥ 1 mois AVEC frottis/cultures systématiquement positifs “Resistance probable” à ce médicament “…même si les résultats des DST indiquent que cette souche est sensible.” WHO/HTM/TB/2008.402 Terminologie importante: La Résistance Croisée Qu’est ce que c’est la résistance croisée? Quand la résistance à une antibiotique confère la résistance à une autre antibiotique “Résistance d'un microorganisme à un médicament, souvent un antibiotique, auquel il n'a pas été exposé, résultant d'une résistance acquise envers un autre médicament” http://www.informationhospitaliere.com/pharma-10408-resistance-croisee.html La Résistance Croisée: Groupe 2 Souche qui acquis la résistance contre... ...est probablement aussi résistante aux: Streptomycine (rarement résistante au Kanamyfcin) Kanamycin et ?capreomycin Amikacin Capreomycin Kanamycin ...et probablement toujours susceptible aux: Kanamycin, Amikacin, capreomycin Kanamycin, Amikacin Amikacin et ?capreomycin Caminero Lancet 2010, PIH Guide 2003, WHO DRTB 2008, Canadian TB Standards 2013, Caminero IUATLD 2013 La Résistance Croisée: Groupe 3 Souche qui acquis la résistance contre... ...est probablement aussi résistante aux: Cipro tous les fluoroquinolones tous les fluoroquinolones Ofloxacin ...et probablement toujours susceptible aux: ?Moxi ? Lfx (>750mg/j) • Tous: gyrA présumption de résistance croisée complète dans le groupe • Mais évidence d’efficacité en TB-UR FQ de génération ultérieure Caminero Lancet 2010, PIH Guide 2003, WHO DRTB 2008, Canadian TB Standards 2013, Caminero IUATLD 2013 Résistance croisée: autres médicaments Souche qui acquis la résistance contre... ...est probablement aussi résistante aux: Isoniazide Rifampin Ethionamide (mutation inhA, souche susceptible à des hautes dose d’isoniazide ) Rifabutin Ethio Prothio ...et probablement toujours susceptible aux: Ethionamide (mutation katG souche résistante à des hautes dose d’isoniazids) Caminero Lancet 2010, PIH Guide 2003, WHO DRTB 2008, Canadian TB Standards 2013, Caminero IUATLD 2013 Finalement…. Comment construire un schéma thérapeutique Comment construire un schéma thérapeutique? Quels médicaments? Combien des médicaments? Durée du traitement? Principes de traitement: sélection des médicaments Utiliser au moins: QUEL? – 1 de la Groupe 1 ayant efficacité certaine, ou presque certaine – 4 médicaments de 2ieme intention ayant efficacité certaine, ou presque certaine QUEL? QUEL? QUELS? 1 de Groupe 2 (injectable) 1 de Groupe 3 (fluoroquinolone) 2 de Groupe 4 pour avoir 4 méd. 2ieme intention d’efficacité certaine note: pouvez utiliser > 2 de groupe 4 pour avoir 4 méd. 2ieme intention d’efficacité certaine, ou pour avoir 5 médicament totale ayant efficacité certaine 1ère INT GROUPE MÉDICAMENTS 1 2IÈME INTENTION 2 QUEL? Kanamycin (Km) Amikacin (Amk) QUEL? Ult. Gén.: Levofloxacin (Lfx > 750 DIE) Moxifloxacin (Mfx) Gatifloxacin (Gfx) 1 Ant. Gén.: Oflaxacin (Ofx) Ciprofloxacin (Cfx) Ethionamide (Eto) Prothionamide (Pto) Cycloserine (Cs) 2 Terizidone (Trd) p-amino salicylic acid (PAS) 3 4 5 3IÈME INT QUEL? Pyrazinamide (Z) Ethambutol (E) QUELS? ?? 1 1 Clofazimine (Cfz) Linezolid (Lzd) Amoxicilin/clavulanate (Amx/Cv) Isoniazide à forte dose Isoniazide (H) Rifampin (R) Capreomycin (Cm) Streptomycin (Sm) Thioacetazone (Thz) Clarithromycin (Clr) Imipenem (Ipm) Approche thérapeutique: Récommendations de l’OMS 2011: Nouvelles récommendations – Composition, durée, suivi de progrès, modèles de soins (Models of care) Méta-analyse – Donnés individuels – 9,153 patients – 32 études, 23 pays – Plus grande analyse sur le TB-MR à date Schéma thérapeutique: choix et # de médicaments Utiliser 4 médicaments de deuxième intention ayant une efficacité certaine ou pratiquement certaine, ainsi que la pyrazinamide durant la phase intensive Si l’efficacité des certains médicaments est incertaine, utilisation de >4 médicaments de deuxième intention est permissible Schéma thérapeutique: choix et # de médicaments Récommenda Sommaire tion de l’OMS 3.1 & 3.2 3.3 3.4 3.4 3.5 Utiliser un FLUOROQUINOLONE de génération ultérieure Utiliser ETHIONAMIDE (ou PROTHIONAMIDE) Utiliser 4 médicaments de 2ieme intention, ayant une efficacité certaine ou presque certaine Utiliser PYRAZINAMIDE Utiliser, AU MOINS: Pyrazinamide + FQ(ult. Gén) + INJ + Eth (ou PTH) + Cs (ou PAS) WHO/HTM/TB/2011.6 1ère INT 2IÈME INTENTION GROUPE MÉDICAMENTS 1 Pyrazinamide (Z) Ethambutol (E) 2 Kanamycin (Km) Amikacin (Amk) 3 Ult. Gén.: Levofloxacin (Lfx > 750 DIE) Moxifloxacin (Mfx) Gatifloxacin (Gfx) 4 Eto ou Pto 3IÈME INT Cycloserine (Cs) 5 1 1 1 2 Clofazimine (Cfz) Linezolid (Lzd) Amoxicilin/clavulanate (Amx/Cv) Isoniazide à forte dose Isoniazide (H) Rifampin (R) Capreomycin (Cm) Streptomycin (Sm) Ant. Gén.: Oflaxacin (Ofx) Ciprofloxacin (Cfx) Terizidone (Trd) p-amino salicylic acid (PAS) Thioacetazone (Thz) Clarithromycin (Clr) Imipenem (Ipm) 5 en totale, dont 4 de 2ieme intention Approche thérapeutique- Conception d’un schéma thérapeutique 2IÈME INTENTION 1ère INT COMPOSITION: choix et # de médicaments Pyrazinamide + Levoflxacin 750 ou Moxi préférés + Kanamycin ou Amikacin préférés (si pas capable: Cm) + Ethionamide ou prothionamide préférés + Cycloserine (si pas capable, PAS) Pyridoxine est récommandé pour tous les patients qui prennent Cycloserine ou terizidone WHO/HTM/TB/2011.6 Schéma thérapeutique: à noter… acide p-aminosalicylique (PAS): utiliser si: (1) si un des méd. préférés du Groupe 4 (Ethionamide/Prothionamide ou Cycloserine) ne peut pas être utilisé eg. pas disponibles ou contre-indiqués (2) Si on a besoin d’un autre médicament pour réussir totale de 5 médicaments de l’éfficacité certaine Schéma thérapeutique: à noter… Groupe 5: ne compte pas comme méd efficace – Mais ils peuvent être utilisés si on doute l’éfficacité – Si utilisé: min. de 2 médicament de ce groupe Ethambutol: pouvez utiliser mais ne compte pas comme médicament efficace Schéma thérapeutique: quels et combien de médicaments dans la phase de continuation Récommendations de l’OMS pas claires Phase continuation: # de médicaments – Minimum de 3 médicaments de 2ième intention ayant efficacité certain ou presque certain – Z pourrait être continué si maladie extensive Ahuja PLoS Med 2012 Schéma thérapeutique: choix et #: Les patients ayant déja reçu les médicaments de 2ieme intention Pas une récommendation de l’OMS, mais qq chose à considérer: Déja traités avec médicament de 2ieme intention: – 5 médicaments ayant efficacité certaine au phase intensif – 5 ou + au phase de continuation Ahuja PLoS Med 2012 Exemple d’évaluer l’efficacité? “Médicaments ayant efficacité certaine ou pratiquement certaine” eg. Patient diagnostiqué avec TB culture positif (aucun DST au début). Médecin du secteur privé n’a pas cherché pour atcd de contact avec TB-MR (ERREUR)… – 2HRZE/4HR TOD après phase intensif, frottis sont toujours positifs, médecin continue à la phase de continuation planifiée 4HR après 1 mois frottis toujours positif donc médecin ajoute Moxifloxacin (ERREUR)après 2 mois toujours positifs DST faite: démontre TB-MR – Est-ce que les quinolones vont être efficaces? – Est-ce que vous utiliserez les quinolones pour traiter ce patient? Schéma thérapeutique Résumé: choix et # 1. Évaluer soigneusement utilisation antérieur pour estimer l’efficacité des médicaments 2. Utiliser Pyrazinamide + 4 méd. de 2ieme intention – > 4 méds si l’efficacité est incertaine 3. … WHO/HTM/TB/2011.6 Schéma thérapeutique Résumé: choix et # 3. Schéma préféré, pour la phase intensive, si tous ces médicaments sont jugés efficaces: PZA + Lfx + Km (ou Amik) + Eto (ou Pto) + Cs 4. Phase de continuation, MINIMUM de 3 méds eff. certaines eg: Lfx + Eto (ou Pto) + Cs (+/- PZA) 5. Groupe 5 pourraient etre utilisés mais comptes pas comme médicaments effectifs… WHO/HTM/TB/2011.6 Schéma thérapeutique Résumé: choix et # 6. PAS pourrait être utilisé si besoin d’un autre médicament pour réussir un total de 5 médicaments; ou si Eto/Pto peut pas être utilisé ou est jugé d’être non-efficace; ou si Cs peut pas être utilisé ou est jugé d’être non-efficace WHO/HTM/TB/2011.6 Comment construire un schéma thérapeutique? Quels médicaments? ✔ Combien des médicaments? ✔ Durée du traitement? Schéma thérapeutique: durée Récommenda Sommaire tion de l’OMS 4.1 Phase intensive = 8 mois (modifier selon réponse) 4.2 POUR LES PERSONNES JAMAIS TRAITÉS pour TB-MR : Durée totale du traitement = 20 mois Donc, si jamais traité pour TB-MR auparavant: phase de continuation = 12 mois WHO/HTM/TB/2011.6 Durée de phase intensive * * ODDS RATIOS * MOIS: Durée de phase intensive en mois Ahuja PLoS Med 2012 * * * * * * * * MOIS: Durée du traitement TOTALE en mois Ahuja PLoS Med 2012 Schéma thérapeutique: durée DÉBUT M 1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 ?Importance de durée de phase intensive post-CONVERSION? ? Choisir celle qui donne qui durée plus longue: phase int. de 4 mois post-conversion ou phase int. de 8 mois M9 FIN de Phase Intensive ? FIN de Phase Intensive Approche thérapeutique- Conception d’un schéma thérapeutique RÉSUMÉ: Durée 8 mois= minimum durée du phase intensive 20 mois = MINIMUM durée totale chez les patients jamais traités pour le TB-MR Durée pourrait être prolongée selon réponse du patient, et chez les patients ayant deja été traités avec les médicaments de deuxieme intention TB-MR/UR: Objectifs Discuter quand débuter le traitement Révision des principes/terminologie importants pour comprendre ✔ comment construire un schéma thérapeutique pour TB-MR ✔ – définitions des résultats thérapeutiques pour TB-MR – la principe de résistance croisée – comment juger l’efficacité d’un médicament Comprendre comment construire un schéma thérapeutique pour TBMR ✔ Autre aspect important du traitement – Évaluation initiale et suivi du patient – Effets indésirables – Support des patients avec TB-MR et TB-UR Traitement du TB-UR: lecture suivante Schéma thérapeutique: points importants TOD (DOT) Pas de traitement intermittent Cs, Eth, PAS augmenter la dose sur une période de 2 semaines Suivi du patient Évaluation initiale Surveillance du traitement *Devraient être gratuits: Tous les tests de laboratoire nécessaires à la surveillance du traitement et au dépistage de la grossesse et du VIH, ainsi que des méthodes contraceptives (Récommandation de l’OMS) Suivi du patient: Débuter le traitement Avant de débuter le traitement: Informer le patient: – des effets indésirables – quand signaler l’équipe soignante – Importance d’adhérence Pour chaque médicament que vous voulez prescrie, vérifier: (1) CONTRE-INDICATIONS eg. allergie sévère; condition médicale où le médicament est contra-indiquée (2) INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES eg. contraceptives, anti-convulsifs, autres antibiotiques WHO/HTM/TB/2008.402, WHO/HTM/TB/2011.6 Contre-indications Médicament Pyrazinamide Contre-indications (WHO/HTM/TB/2008.402) Histoire d’allergie sévère au Pza Atteinte hépatique sévère Levofloxacin Moxifloxacin Hypersensibilité aux fluoroquinolones Gatifloxacin Hypersensibilité aux fluoroquinolones, très grande prudence chez patients diabétiques ou susceptible à l’hypoglycémie WHO/HTM/TB/2008.402 Médicament Contre-indications (WHO/HTM/TB/2008.402) Kanamycin, Amikacin Grossesse, hypersensibilité aux aminoglycosides. À utiliser avec prudence en cas de lésion rénale, hépatique, vestibulaire ou auditive. Eto/Pto Hypersensitbilité à ses médicaments, cas d’atteinte hépatique sévère. (?Grossesse) Capreomycin Hypersensibilité à la capréomycine. Très grande prudence en cas d’insuffisance rénale ou de déficit auditif préexistant. Hypersensibilité à la cyclosérine, épilepsie, dépression, anxiété ou psychose sévère, insuffisance rénale sévère, consommation concomitante excessive d’alcool Cycloserine WHO/HTM/TB/2008.402 Suivi du patient: Évaluation de base CULTURES et DST Examen par médecin Poids Teste de grossesse VIH (+/- CD4) Dépistage pour diabète (Diabetes screening) WHO/HTM/TB/2008.402 FSC (CBC) Enzymes hépatiques (AST/ALT)+ Bilirubin Créatinine Potassium Rayon X de poumons (CXR) Thyréostimuline (TSH) Suivi du patient: Surveillance de traitement Clinique eg. rechute des symptômes du TB perte de poids Microbiologique: CHAQUE MOIS, ou CHAQUE 2 MOIS. **Nouvelle récommendation de 2011 – Faire les frottis SANS culture --> délaie la détection de l’échec thérapeutique WHO/HTM/TB/2008.402, WHO/HTM/TB/2011.6 Suivi du patient: Surveillance de traitement Voire les récommendations de l’OMS (Table 11.1) WHO/HTM/TB/2008.402, WHO/HTM/TB/2011.6 Les effets indésirables Suivi du patient: Prise en charge des effets indésirables de traitement MR/UR Communs Obstacles à une bonne adhérence Majorité sont pas grâves et ne nécessitent pas cessation des médicaments *Très important: – Évaluer les patients régulièrement pour EI – Diagnostiquer et traiter rapidement les EI Suivi du patient: Prise en charge des effets indésirables de traitement MR/UR Ressources importantes et excellentes pour prise en charge des effets indésirables: https://drtbnetwork.org/sites/default/files/KoenigS%20Web%206%20Man agement%20Side%20Effects%20MDRTB%2026%20July%202012.pdf Lecture de Dr. S. Koenig http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789242547580_fre.pdf (Attention: ce document contient les anciennes récommendations pour le diagnostic et traitement de TB-MR. Mais c’est une très bonne ressource pour gestion des effets indésirables, ainsi que traitement dans des situations particulières) Suivi du patient: Effets indésirables de traitement MR/UR MÉDICAMENT EFFETS INDÉSIRABLES COMMUNS Z Lfx, Mfx, Gfx Km, Amk, Cm Hepatite, éruption cutanée, arthralgies, élévation d’acide urique, calculs rénaux Généralement bien tolérée. Intolérance gastro-intestinale; migraines/céphalées. Gfx: hypoglycémie sévère Douleur au site d’injection Hypokalémie, hypomagnésie, nephrotoxicité, ototoxicité, neuropathie périphérique WHO/HTM/TB/2008.402 MÉDICAMENT EFFETS INDÉSIRABLES COMMUNS Eth, Pth Intolérance gastro-intestinale sévère Hépatite Hypothyroïdie( notamment en association avec le PAS) Cs/ Terizidone Troubles neurologiques et psychiatriques: céphalées, irritabilité, dépression, convulsions, idées suicidaires PAS Intolérance gastro-intestinale sévère Hépatite WHO/HTM/TB/2008.402 Suivi du patient: Prise en charge des effets indésirables de traitement MR/UR • Si EI grâves (vie ou fonction d’une organe en danger): identifier et cesser le médicament Si EI ne sont pas grâves… Suivi du patient: Prise en charge des effets indésirables de traitement MR/UR Si EI ne sont pas grâve: 1. Médicaments d’appoint (et le temps) Si cela n’est pas effectif/pas possible: 2. Identification du médicament coupable 3. Réduction de dose ou cessation temporaire – Ne pas baisser aux doses aussi bas qui permetteraient l’acquisition de résistance 4. Remplacement du médicament Adapté du Caminero IUATLD 2013 Suivi du patient: points principaux Visites au cliniques, tests offerts sans coût au patient Avant de débuter traitement: informer, évaluer pour contre-indications & intéractions, culture & DST de base, investigations Sur traitement: évaluation symptomes & signes de rechute TB, investigations, cultures Sur traitement: évaluation régulière, diagnostique et traitement rapides des EI
