Dossier thématique D ossier thématique Perturbations des rythmes dans les troubles thymiques Rhythm disturbances in mood disorders IP M.A. Crocq* rÉsumÉ Les rythmes entrent dans la définition et le diagnostic de la dépression. La fréquence croissante des épisodes thymiques au cours de l’évolution spontanée des troubles maniacodépressifs avait été remarquée par Emil Kraepelin, et a servi de fondement à la théorie du kindling. La dépression est associée à un émoussement de l’amplitude de nombreux rythmes endocriniens et physiologiques. Des situations cliniques comme la dépression saisonnière et les troubles thymiques en rapport avec les modifications hormonales chez la femme mettent aussi en évidence le rôle pathogénique de la désynchronisation des rythmes. mots-clés : Dépression – Troubles thymiques – Rythmes – Cortisol – Sommeil – Dépression saisonnière. Summary. One of the most striking clinical phenomena in affective disorders is the periodicity of their recurrence. This explains why modern psychiatry has defined mood disorders as essentially rhythmic diseases. E. Kraepelin thought that manic-depressive illness showed a tendency to run its course more quickly with time: i.e., intervals shortened, and the duration of attacks increased. More recently, the observation that the frequency of mood episodes increases in the course of the disease has been conceptualized with the “kindling” hypothesis. We know that circadian rhythms are modulated by the suprachiasmatic nuclei (SCN). In major depression, circadian rhythms are flattened and disrupted. It has been shown that patients with psychotic major depression have higher cortisol levels during the evening hours. Sleep-wake rhythm disturbances, notably the decrease of REM latency, have been extensively studied. Female-specific mood disorders have a chronobiological basis (premenstrual disorder, postpartum depression); it is hypothesized that gonadal steroid changes disrupt normal amplitude and phase relationships between circadian rhythms and thereby elicit mood disturbances in vulnerable women. Seasonal affective disorder, which can be effectively treated by morning light therapy, also exemplifies the pathogenic importance of rhythm desynchronization. Keywords: Depression – Mood disorders – Rhythms – Cortisol – Sleep – Seasonal affective disorder. * Centre hospitalier, Rouffach. 1 ÉtuDes cliniques La psychiatrie “moderne” émerge à la fin du XIXe siècle. C’est en effet à cette époque qu’apparaissent des concepts diagnostiques et thérapeutiques qui nous sont familiers, et qui ne nous semblent plus surannés, désuets, voire cocasses. C’est à ce moment-là aussi que la nature rythmique des troubles thymiques est clairement affirmée, avec la définition de la psychose maniaco-dépressive par E. Kraepelin (1856-1926). Rappelons que le terme de “folie maniaco-dépressive” est introduit dans la sixième édition du traité de Kraepelin en 1899. Dans la septième édition (1903), E. Kraepelin propose également une hypothèse, fondée sur les rythmes, pour expliquer la survenue des états mixtes (c’est-à-dire des états associant des symptômes dépressifs et maniaques) [figure 1]. Il supposait que trois variables – l’humeur (Verstimmung), la pensée (Denken), et la volonté (Willen) – pouvaient osciller de façon rythmique. Le patient était franchement maniaque si ces trois variables étaient en phase haute, et clairement déprimé dans le cas opposé. E. Kraepelin postulait que ces trois variables ne restaient pas forcément en phase et qu’elles pouvaient se découpler, chacune oscillant alors selon une période propre. Il expliquait ainsi les états mixtes, le patient étant par exemple en stupeur maniaque (élation thymique, mais ralentissement idéatoire et aboulie extrêmes) si son humeur était haute, alors que sa pensée et sa volonté étaient en phase basse (voir le trait vertical n° 6 dans la figure 1). 1 2 Trouble de la pensée 3 5 Perturbation de l’humeur 6 8 1 Trouble de la volonté Figure 1. Graphique expliquant la genèse des états mixtes à partir d’un décalage de phase entre trois dimensions cliniques qui oscillent indépendamment (1). La Lettre du Psychiatre - Vol. IV - n° 1 - janvier-février 2008 Remarquons que le recours à des dimensions cliniques (dans ce cas, l’humeur, la pensée et la volonté) reste d’actualité : les dimensions occupent une place importante, à côté des catégories diagnostiques, dans les travaux préparatoires du DSM-V. Cette récurrence périodique était la caractéristique la plus intrigantes des troubles thymiques, et plusieurs hypothèses étiologiques furent avancées. On peut trouver des traits modernes dans les théories de Theodor Meynert (1833-1892), professeur de psychiatrie à Vienne à partir de 1870, maître de Sigmund Freud (entre 1883 et 1886), d’Auguste Forel et de Carl Wernicke. Partisan des explications organicistes, T. Meynert pensait que l’alternance de dépressions et de manies pouvait être provoquée par la succession d’une constriction des vaisseaux frontaux corticaux (dépression), puis de leur dilatation entraînant une hyperémie (manie), ce phénomène étant sous la dépendance d’un centre sous-cortical. De même que les cycles menstruels de la femme avaient permis de découvrir des rythmes endocriniens, on se demandait si les rythmes maniaco-dépressifs ne nous mettraient pas sur la piste d’autres horloges biologiques. Pour répondre à ces questions, on allait s’attacher à caractériser précisément ces rythmes : quelle était leur fréquence naturelle, leur évolution ? Les patients maniaco-dépressifs présentaient-ils tous des oscillations de même période ? Les périodes restaientelles constantes chez un même patient ? Ce travail de recherche clinique est illustré par la figure 2, montrant les fluctuations de poids d’une patiente maniaco-dépressive étudiée à Vienne vers l’année 1900, chez laquelle on pensait avoir trouvé une horloge biologique ayant une période de 15 à 17 mois. Des périodes beaucoup plus brèves étaient aussi observées. Par exemple, la figure 3 illustre le cas d’une patiente âgée de 64 ans, soignée dans la Henry Phipps Psychiatric Clinic à Baltimore, présentant ce qu’on appellerait aujourd’hui des “cycles rapides”, d’une période de 48 heures. La question de l’évolution naturelle des périodes chez un même patient (c’est‑à‑dire : les cycles gardent-ils toujours la même Poids corporel Psychose maniaco-dépressive périodique Poids corporel (kg) 82 77 72 67 62 57 1894 1895 1896 1897 Temps (mois) 1898 1899 1900 ' Âge : 19 ans Figure 2. Fluctuations du poids ayant une période de 15-17 mois chez une patiente maniaco-dépressive suivie à l’hôpital municipal de Vienne (2). La Lettre du Psychiatre - Vol. IV - n° 1 - janvier-février 2008 Comportement Normal Lit, est gaie Anormal Anxieuse, triste Sommeil Heures de sommeil 10 8 6 4 2 0 100 90 80 70 60 Dossier thématique D ossier thématique Fréquence cardiaque 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Figure 3. Patiente âgée de 64 ans présentant des fluctuations de l’humeur et du comportement avec des périodes de 48 h (3). durée ?) imposait une observation longitudinale prolongée. Avant l’ère psychopharmacologique actuelle, il était possible de suivre pendant des décennies des patients non traités par des thymorégulateurs. Sur la base de ses observations, E. Kraepelin avait l’impression que la maladie maniaco-dépressive avait tendance à “évoluer de plus en plus vite”. En d’autres termes, les intervalles libres se raccourcissaient et la durée des épisodes augmentait. Il arrivait fréquemment que les intervalles libres disparaissent totalement en fin d’évolution, et que le patient soit malade en permanence. Cette accélération du rythme de la maladie avait été mise en évidence par E. Kraepelin dans l’étude d’un groupe de 406 patients. Ce fait a été confirmé par la suite par d’autres auteurs, même après la subdivision de la maladie maniaco-dépressive en deux sous-types, les troubles bipolaires et les dépressions récurrentes (unipolaires) [4]. Cette accélération naturelle se retrouve d’une certaine façon dans la théorie du kindling, proposée par des auteurs comme Robert M. Post au début des années 1980 (5). Selon cette théorie, les premiers épisodes d’un trouble thymique sont difficiles à déclencher, et ils doivent être favorisés par des facteurs de stress externes qui vont agir comme du petit bois (kindling en anglais) permettant d’embraser une grosse bûche ; le cerveau serait sensibilisé par la survenue des premiers épisodes non traités, et les épisodes ultérieurs pourraient se déclencher avec une facilité et une fréquence croissantes. Il serait important de prévenir leur survenue en administrant un traitement thymorégulateur prophylactique, car le risque de présenter de nouveaux épisodes augmenterait avec le nombre d’épisodes déjà survenus. L’accélération de l’évolution des troubles maniaco-dépressifs (ou des troubles bipolaires) est largement acceptée ; cependant, des études récentes mettent maintenant en doute ce truisme (6). Eliot Slater (1904-1983), qui travaillait à l’hôpital Maudsley à Londres, a séjourné à Munich où 19 Dossier thématique D ossier thématique il a analysé de nouveau, dès 1938, les cas étudiés par E. Kraepelin, et mis en évidence un artefact statistique (les patients ayant tendance à accélérer leurs cycles étaient sur-représentés dans les calculs). Les conclusions d’E. Slater, après son analyse des cas d’épisodes maniaques et dépressifs des patients de Kraepelin, étaient les suivantes : ✓ les épisodes surviennent le plus souvent au début de l’été, en mai-juin (pic principal), ou au début de l’automne, en septembre (pic secondaire) ; ✓ un patient donné a tendance à tomber malade dans la même saison de l’année ; ✓ chaque patient a son propre intervalle moyen entre les épisodes, a son propre rythme, et a donc tendance à tomber malade après un temps donné ; ✓ le premier intervalle libre est le plus long, et les intervalles libres suivants ont tendance à se raccourcir, mais de façon moins nette que ce que E. Kraepelin avait initialement indiqué. Remarquons que l’âge du patient, variable supplémentaire, devrait être pris en compte, le raccourcissement des intervalles libres pouvant être dû à l’évolution de la maladie (nombre d’épisodes précédents) ou bien au vieillissement du patient. liée dans le temps à celle du cortisol, et débute normalement lors du nadir de la cortisolémie (voir l’article de P. Pévet, p. 9). Nous ne ferons que mentionner les perturbations du rythme veille-sommeil dans la dépression car elles sont traitées dans l’article de A. Nicolas et de P. Lemoine, p. 29. En résumé, le sommeil du déprimé est caractérisé typiquement par : ✓ un raccourcissement de la latence du sommeil paradoxal (on pensait dans les années 1980 qu’il s’agissait pratiquement d’un marqueur biologique de dépression) ; ✓ une augmentation de la latence d’endormissement ; ✓ un plus grand nombre de réveils en cours de nuit, et notamment un réveil matinal précoce ; ✓ une réduction de la part du sommeil lent profond (stades 3 et 4 à ondes delta). Il est intéressant de noter que la dépression peut être suspendue temporairement par une privation thérapeutique de sommeil, et que la récupération du sommeil fait généralement rechuter le patient. 20 Rythmes biologiques 20 15 ug/dl Les rythmes circadiens (du latin circa diem, “presque un jour” ; les racines grecques pour nuit et jour ont donné “nycthéméral”, de sens voisin) les plus étudiés dans la dépression sont probablement les rythmes endocriniens et les rythmes veille-sommeil. Ce sont les noyaux suprachiasmatiques (NSC), situés en dessous du troisième ventricule dans l’hypothalamus antérieur, qui modulent les rythmes biologiques, physiologiques et comportementaux obéissant à une période circadienne. Il s’agit par exemple de la température centrale, de la pression artérielle, de la sécrétion de cortisol, de la réponse immunitaire, de l’activité motrice et des performances cognitives. Ils sont la principale horloge de notre organisme ; ils contrôlent en particulier le rythme veillesommeil. Les NSC sont synchronisés avec le rythme lumièreobscurité grâce à des afférences rétiniennes. La lumière est le principal Zeitgeber des NSC. Dans la dépression, les rythmes circadiens ont une amplitude émoussée, et leur phase peut être avancée ou retardée. L’émoussement de l’amplitude de nombreux rythmes hormonaux a été prouvé (axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien et hypothalamo-hypophyso-thyroïdien, hormone de croissance, prolactine) [7]. C’est le cas aussi d’autres rythmes physiologiques (mélatonine, température centrale, rythme cardiaque). Le rythme du cortisol a été particulièrement étudié dans la dépression. Chez le sujet sain, la cortisolémie est maximale (zénith) vers 8 heures, et minimale (nadir) vers 24 heures. Dans les dépressions sévères, notamment dans les cas présentant des symptômes psychotiques, le nadir vespéral de la cortisolémie est anormalement élevé, ce qui aboutit à un aplatissement de la courbe circadienne (8) [figure 4]. Il est important de savoir que la sécrétion de mélatonine est 10 5 0 1800 1900 2000 2100 2200 2300 2400 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Temps Dépression majeure psychotique (n = 29) Dépression majeure non psychotique (n = 24) Patients en bonne santé, groupe contrôle (n = 26) Figure 4. La sécrétion vespérale de cortisol est plus élevée chez les patients déprimés présentant des symptômes psychotiques (9). Hypothèses pathogéniques Certaines situations cliniques particulières permettent de construire des hypothèses sur le rôle de la désynchronisation des rythmes dans la genèse des troubles de l’humeur. Il est notamment intéressant d’observer que des rythmes de période mensuelle ou circannuelle peuvent favoriser la survenue d’épisodes thymiques. Certains troubles thymiques propres à la femme semblent avoir une base chronobiologique. C’est par exemple le cas du syndrome prémenstruel, appelé “trouble dysphorique de fin de phase La Lettre du Psychiatre - Vol. IV - n° 1 - janvier-février 2008 lutéale” dans le DSM-III-R, et “trouble dysphorique prémenstruel” dans le DSM-IV. Des troubles thymiques sont également observés durant la grossesse et le post-partum, ainsi qu’avec la ménopause. On peut faire l’hypothèse que les modifications de sécrétion des hormones stéroïdes sexuelles observées dans ces différentes situations cliniques perturberaient les relations d’amplitude et de phase existant entre les différents rythmes circadiens. Ce sont ces décalages d’amplitude ou de phase, ou, en d’autres termes, une désynchronisation interne des rythmes, qui entraîneraient des perturbations thymiques chez les femmes vulnérables ayant une prédisposition à la dépression (10). Une autre situation particulière est celle des dépressions saisonnières. Déjà Robert Burton avait remarqué, dans son ouvrage historique (The Anatomy of Melancholy, 1621) que l’automne était la saison la plus propice aux dépressions (“of the seasons of the year, the autumn is the most melancholy”). La dépression saisonnière est bien connue depuis les travaux de N.E. Rosenthal (11). Le type saisonnier est une spécification existant dans le DSM-IV-TR (mais pas dans la CIM-10). Dans les dépressions saisonnières, l’humeur est particulièrement triste en novembre. Certains supposent que le trouble pourrait débuter vers l’équinoxe (23 septembre), moment de l’année où la vitesse de raccourcissement de la période lumineuse est la plus rapide. La prévalence de la dépression saisonnière augmente avec la latitude. Les sujets jeunes seraient plus à risque, et les femmes représenteraient 60 à 90 % des personnes affectées. Dans la dépression saisonnière, la décroissance matinale de la sécrétion de mélatonine est retardée d’environ deux heures. La photothérapie matinale – plus efficace dans la dépression saisonnière que la photothérapie vespérale – pourrait agir en avançant la phase de sécrétion de la mélatonine (12). L’effet thérapeutique de la photothérapie matinale est à rapprocher des travaux sur les effets antidépresseurs de l’avance de phase des cycles veille-sommeil (13). Les modifications de l’humeur en rapport avec le travail posté et les vols transméridiens (jet lag) montrent aussi le rôle pathogénique possible d’une désynchronisation des rythmes. De nombreuses études révèlent que des patients bipolaires présentent un risque de rechute quand ils effectuent un voyage à travers plusieurs fuseaux horaires. Ces situations entraînent des désynchronisations externes (entre les rythmes de l’organisme et les alternances lumière-obscurité) et internes (entre les différentes “horloges” dans le cerveau et le reste du corps). ■ Références bibliographiques 1. Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studirende und Arzte. Leipzig : Verlag von Johann Ambrosius Barth, 1904. 2. Pilcz A. Die Periodischen Geistesstörungen. Iena : Verlag G. Fisher, 1901. 3. Richter CP. Two-day cycles of alternating good and bad behavior in psychotic patients. Arch Neurol Psychiatry 1938;39:587. 4. Angst J, Sellaro R. Historical perspectives and natural history of bipolar disor‑ der. Biol Psychiatry 2000;48:445-57. 5. Post RM. Sensitization and kindling perspectives for the course of affective illness: toward a new treatment with the anticonvulsant carbamazepine. Phar‑ macopsychiatry 1990;23(1):3-17. 6. Oepen G, Baldessarini RJ, Salvatore P. On the periodicity of manic-depressive insanity, by Eliot Slater (1938): translated excerpts and commentary. J Affect Disord 2004;78:1-9. 7. Souêtre E, Salvati E, Belugou JL et al. Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as main chronobiological abnormality. Psychiatr Res 1989;28:263-78. 8. Keller F, Flores B, Gomez RG et al. Cortisol circadian rhythms alterations in psychotic major depression. Biol Psychiatry 2006;60:275-81. 9. Keller J, Fores B, Gomez RG et al. Cortisol circadian rhythm alterations in psychotic major depression. Biol Psychiatry 2006;60:275-81. 10. Parry BL, Newton RP. Chronobiological basis of female-specific mood disor‑ ders. Neuropsychopharmacology 2001;25:S102-S108. 11. Rosenthal NE, Sack DA, Gillin JC et al. Seasonal affective disorder. A des‑ cription of the syndrome and preliminary findings with light therapy. Arch Gen Psychiatry 1984;41:72-80. 12. Terman M, Quitkin FM, Terman JS, Stewart JW, McGrath PJ. The timing of phototherapy: effects on clinical response and the melatonin cycle. Psychophar‑ macol Bull 1987;23:354-7. 13. Wehr TA, Wirz-Justice A, Goodwin FK, Duncan W, Gillin JC. Phase advance of the circadian sleep-wake cycle as an antidepressant. Science 1979;206:710-3. Dossier thématique D ossier thématique Les articles publiés dans “La Lettre du Psychiatre” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de reproduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays. Imprimé en France - Axiom Graphic SAS - 95830 Cormeilles-en-Vexin - Dépôt légal : à parution - © Mars 2005 - EDIMARK SAS. La Lettre du Psychiatre - Vol. IV - n° 1 - janvier-février 2008 21