Hormonothérapie du cancer de prostate

Hormonothérapie du cancer de prostate E. Lechevallier 17 juin 2014 Cancer de prostate Cancers urologiques: 79.320 cas (2012) •  25% des cancers –  homme: 35% -­‐ femme: 4% •  Organe (Francim 2013) –  prostate
–  vessie –  rein –  tesMs 53.465 (99/100.000) 67% 11.965 (20/100.000) 11.573 (12/100.000 ) 2.317 (7/100.000) Cancer de prostate •  Cancer de prostate (Francim-­‐HCL-­‐InVS-­‐INCA 2013) –  cancer le plus fréquent homme > 50 ans •  34% des cancers de l’homme -­‐ 13% des hommes •  InVS 2009: incidence: 53.465 –  70% des nouveaux cancers –  incidence: 99/100.000 ( ) •  âge –  médian diagnosMc: 70 ans –  incidence maximale: 70 ans (1/100) –  facteur pronosMc: âge jeune –  2-­‐4ème cause décès par cancer •  2009: décès: 8950 (InVS:2ème) – âge médian:80 ans •  mortalité: 11/100.00: -­‐4%/an –  dépend âge : >75 ans: 300-­‐700/100.000: 1ère cause Cancer de prostate Rebillard-­‐CC-­‐AFU, Prog Urol 2013,supl2:S11-­‐S20 Cancer de prostate Cancer prostate (Francim-­‐HCL-­‐InVS-­‐INCA 2013) 28% 78% Cancer de prostate Prostate Tt immédiat Tt différé risque faible
surveillance, RxT, RxTh USF RTUP, HoTh intermédiaire/haut HoRxTh
RxTh néphrostomie haut/M+ HoTh intermicente
chimiothérapie Hormonothérapie •  Hormonothérapie LH-­‐RH –  IndicaMons –  Bilan –  Schémas –  Efficacité •  Effets secondaires •  Résistance à la castraMon –  Mécanismes –  Produits –  Schémas •  Os DHT Hormonothérapie • 
CastraMon chirurgicale –  12h: testostétonénime < 0,2 ng/ml • 
Analogue LH-­‐RH –  21 jours (flare-­‐up: 7 jours) –  5-­‐20% paMents : testostéronémie > 0,5 ng/ml Antagoniste LH-­‐RH –  3 jours – testostéronémie < 0,1 ng/ml –  anM-­‐tumoral direct –  protecMon effets CV • 
AnM-­‐androgènes –  stéroïdiens •  ac. cyproterone –  non stéroïdiens •  flutamide, bicalutamide –  3ème généraMon •  abiraterone, oteronel •  enzalutamide 125
100
Pourcentage de variation
• 
Pourcentage de variation de la concentration sérique
de testostérone de J0 et J28*
+65 %*
75
50
25
0
- 25
- 50
-94 %*
- 75
- 100
1
3
7
14
21
Temps après l administration de la première dose (JOURS)
2
8
Hormonothérapie: indicaMons •  Cancer localisé: prostatectomie –  adjuvant: pN+ •  Messing-­‐2006: bénéfice SG et SSp •  SEER-­‐2009: absence bénéfice SG –  adjuvant haut risque: AFU-­‐GETUG 20 (LH-­‐RH) –  néo-­‐adjuvant: aucun bénéfice SSp ni SG Hormonothérapie: indicaMons •  Cancer localisé: radiothérapie –  risques intermédiaires •  néo-­‐adjuvante et concomitante: 6 mois –  hauts risques •  1-­‐3 ans: bénéfice SSp, SSM, SG (+10-­‐15%), contrôle local •  Score Gleason 8-­‐10: 3 ans? Hormonothérapie: indicaMons •  Cancer localisé: hormonothérapie seule –  faible risque: absence indicaMon •  AANS: non indiqués –  localement avancés •  < 70 ans, symptomaMque, PSA > 20-­‐50, DT < 1 an, masse tumorale importante –  récidive biologique: intermicent •  pN+, VS+, score >7, délai < 1 an, DT < 10 mois •  non-­‐inférieur à HTc sur SG •  amélioraMon qualité vie Hormonothérapie: indicaMons •  Cancer métastaMque (N, M) –  BA monothérapie immédiate –  BAC: bénéfice 5% de survie à 5 ans: non recommandé •  à discuter: cancer indifférencié (bicalutamide) –  Intermicent •  BAC iniMal 6-­‐9 mois: PSA < 4 ng/ml •  controversé pour cancer métastaMque sur SG (études hétérogènes): non recommandée (CC-­‐AFU) •  bénéfique: acMvité physique et libido/sexualité •  pas bénéfice: érecMon, dépression, bouffées •  bénéfice incertain: os, troubles métaboliques •  coût Hormonothérapie: indicaMons Hormonothérapie: indicaMons Wolff, BJUInt 10.1111/bju.12626 Hormonothérapie: indicaMons Hormonothérapie: effets secondaires •  à dépister et prévenir •  classiques: libido, bouffées, humeur, anémie, troubles cogniMfs •  “pseudo-­‐syndrome métabolique” –  dès 3 mois –  masse grasse, sarcopénie, résistance à insuline –  majoraMon risque CV: si facteurs de risque CV (LH-­‐RH ?) •  perte osseuse – 
– 
– 
– 
– 
dès 1ère année risque fracture: +7% à 5 ans (mortalité 37% à 1 an) corMcothérapie, déficit VitD, tabac, alcool, inacMvité score FRAX, ostéodensitométrie (> 75 ans) T-­‐score <-­‐2,5 ou ATCD fracture •  acide zolédronique (5 mgIV/mois) < denozumab (60 mgSC/6 mois) x 2 ans •  bilan dentaire (ostéonécrose: 1% à 2 ans) Hormonothérapie: effets secondaires Hormonothérapie: suivi •  Efficacité oncologique –  clinique et PSA/testostéronémie •  à 3 mois puis tous les 6 mois •  testostérone: < 0,2 ng/ml –  3 groupes réponse PSA à 6-­‐9 mois •  favorable: PSA < 0,2 ng/ml •  intermédiaire: PSA [0,2 – 0,4 ng/ml] •  défavorable: PSA > 0,4 ng/ml •  Effets secondaires –  IMC, TA, NF, glycémie, lipides –  AANS: bilan hépaMque, poumon, vision –  respect conseils hygiéno-­‐diétéMques Hormonothérapie: suivi Résistance à la castraMon •  DéfiniMon –  évoluMon clinique/biologique avec testostéronémie < 0,5 ng/ml (<1,7nM/l) –  3 augmentaMons du PSA à au moins 2 semaines d’intervalle, dont 2 > 50 % nadir, avec PSA > 2 ng/ml –  retrait de l’anM-­‐androgène depuis au moins 4 semaines (6 pour le bicalutamide) –  après 2 manipulaMons hormonales secondaires –  progression de lésions osseuses (+ 2 sites à SO) ou des parMes molles (RECIST) Résistance à la castraMon •  Mécanismes Endocrine
Androgen
Prostate cancer cells
Intracrine Androgen
Dependent
Intracrine
Testosterone
AR
AR
T DHT
T DHT
Cholesterol
T
T
Androgen (Ligand)
Independent
AR Dependent
Bombesin
IL6 Others
Her2
Bombesin
IL6 Others
Her2
AR Src?
AR Src?
T DHT
T DHT
DHEA
Others
DHEA
Others
DHEA
Others
adrenal
adrenal
adrenal
Endocrine
Testosterone
testis
YES
YES
Androgen and
AR independent
Likely
Objective
1- Phase initiale dépendante des androgènes testiculaires
2- Résistance à la castration: Production surrénalienne et intracrine d’androgènes
3- Activation du récepteur aux androgènes
4- Mécanismes indépendants de la voie du récepteur aux androgènes
Résistance à la castraMon •  Cibles thérapeuMques –  producMon androgènes •  abiratérone (ZyMga*), oteronel –  récepteur aux androgènes •  enzalutamide (Xtandi*) –  voies indépendantes androgènes •  docetaxel (Taxoter*) , cabazitaxel (Jevtana*) –  traitements séquenMels –  os •  rad223 (Xofigo*) Résistance à la castraMon molécule étude contrôle SG molécule SG contrôle MTOX 19 mois 17 mois docetaxel TAX-­‐327 abiratérone COU-­‐AA 302 placebo 35 mois 30 mois enzalutamide PREVAIL placebo 32 mois 30 mois abiratérone COU-­‐AA 301 placebo 16 mois 11 mois enzalutamide AFFIRM placebo 18 mois 14 mois cabazitaxel TROPIC MTOX 15 mois 13 mois radium 223 ALSYMPCA placebo 15 mois 11 mois Résistance à la castraMon •  Effets secondaires –  ac. abiratérone (1g/j) + prednisone (10mg) •  HTA, OMI, hypoK, foie –  enzlutamide (160 mg/j) •  asthénie, convulsions (épilepsie: CI) Résistance à la castraMon •  Non métastaMque –  poursuite BA et surveillance •  MétastaMque chimio-­‐naïfs asymptomaMques –  abiratérone, MDV ou docetaxel •  MétastaMque chimio-­‐naïfs symptomaMques –  docetaxel ou abiratérone (si ECOG> 1) •  Après docetaxel –  abiratérone, enzalutamide, cabazitaxel, docetaxel •  Os –  denozumab, radium 223 •  poursuite BA dans tous les cas (métastases) •  essais cliniques Résistance à la castraMon •  Suivi: réponse (chimiothérapie) –  chute PSA > 50% sur 2 dosages à 4 semaines –  absence progression clinique ou imagerie (RECIST) –  amélioraMon symptomes AssociaMons thérapeuMques CHAARTED – Sweeney – ASCO 2014 •  M+ hormonosensible: docetaxel+ HoTh vs HTh •  790 hommes – 29 mois (01/14) M étendue 1.0 Probabilité 0.9 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 HR= 0.61 (0.47 – 0.80) p = 0.0003 Survie globale: CT + HT 57.6 mois HT : 44.0 mois 0.2 0.1 0.0 0 12 24 36 48 P=0.0006 HR= 0.60 (0.45 -­‐ 0.81) Survie médiane: HT + CT: 49.2 mois HT : 32.2 mois 0 12 24 36 48 60 72 Survie (Mois) 60 72 84 Survie globale (mois) -­‐métastase viscérale -­‐au moins 4 méta osseuses dont 1 en dehors du bassin/rachis lombaire 84 Hormonothérapie •  MulMmodale •  Stades localisés et métastaMques •  AssociaMon –  Radiothérapie –  Chimiothérapie •  Effets indésirables long terme –  Os –  Métabolique Bibliographie • 
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CC-­‐AFU 2010 CCA-­‐AFU 2013 Wolff, BJUInt 2014 Bonniol, Prog Urol IDE 2012 TAX 327, Tannock, NEJM 2004 COU-­‐AA-­‐302 et 301 PREVAIL, AFFIRM TROPIC ALSYMPCA ASCO-­‐GU 2014 Jespersen, Eur Urol, avril 2014 KeaMng, Eur Urol, avril 2014 Sweeney, ASCO 2014 Résistance à la castraMon •  Cibles thérapeuMques –  producMon androgènes •  abiratérone (COU-­‐AA 302: SSP: 16 mois/SG: 35 mois et 301: SG: 16 mois) –  récepteur aux androgènes •  enzalutamide (PREVAIL: SSP: >20 mois/SG:32 mois et AFFIRM: SG: 18 mois) –  voies indépendantes androgènes •  docetaxel (TAX327:SG 19 mois) , cabazitaxel (TROPIC: SG: 15 mois) vs MTOX –  traitements séquenMels –  os •  rad223 (Xofigo) (ALSYMPCA: SG: 15 mois)