Détournement de médicament : médicaments et addiction

DÉTOURNEMENT DE MÉDICAMENTS :
médicaments et addiction :
potentiel de détournement et méthodes de
surveillance du détournement des médicaments
?
Joëlle MICALLEF
CEIP-Addictovigilance PACA-Corse
Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance
CHU Timone, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille
http://www.observation-pharmacodependance.org
Atelier Pharmacologie – DESC PCET, Paris, 18 mai 2015
LE CONTEXTE
L’Addictovigilance a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage détourné et
de pharmacodépendance (art R.5132-97) liés à la prise de substances
psychoactives
Substances
Psychoactives
LE CONTEXTE
Substances
Psychoactives
Stimulants
Amphétamines
Cocaine…
« Ecstasy»
« Dépresseurs »
Hypnotiques
Anxiolytiques
Opiacés
PCP
Hallucinogènes (Cannabis, LSD,…)
HORS CHAMP : TABAC ET ALCOOL
CONTEXTE
L’abus des médicaments :
un problème de santé publique mondial
http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualitessociete/medicaments-psychotropes-consommations-etpharmacodependances-une-expertise-collective-de-l-inserm
Revue de la littérature sur les
phénomènes européens d’abus et de
dépendance médicamenteuse
Information venant de quelques
« spots » : France et Allemagne
France : système national spécifique
d’évaluation de la
pharmacodépendance :
« Addictovigilance »
Association Française des
Centres Régionaux de PharmacoVigilance
•
•
•
A network of 31 CRPV (Regional PV centres)
working together
Periodic meeting at the French Drug agency
A unique database
Association Française des Centres d'Evaluation et
d'Information sur la Pharmacodépendance
•
•
•
A network of 13 CEIP (centres for evaluation and
information on drug abuse and dependence):
“Addictovigilance”
Periodic meeting at the French Drug Agency
Specific tools adapted to the topic of drug abuse and
dependence
Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des
substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème
ECDD, septembre 1994)
•
•
•
•
•
•
1. Substance identification
– A. International Nonproprietary Name (INN)
– B. Chemical Abstract Service (CAS) Registry number
– C. Other Names
– D. Trade Names
– E. Identification Characteristics
– F. WHO review History
2. Chemistry
– A. Chemical name. IUPAC Name. CA Name
– B. Chemical structure
– C. Stereoisomers
3. General Pharmacology (Psychoactive properties, other properties)
4. Toxicology – including adverse reactions in Man
5. Pharmacokinetics
6. Dependance and abuse
– A. Preclinical studies
– B. Clinical studies
Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des
substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème
ECDD, septembre 1994)
•
•
•
•
•
•
•
•
7. Epidemiology of Drug and abuse with an estimate of the abuse potential
8. Nature and Magnitude of Public Health problems
9. National Control
10. Therapeutic and Industrial use
11. Production, consumption and International Trade
12. Illicit Manufacture, illicit traffic and related information (criminal use)
13. Abstract and bibliography
14. Miscellaneous Case reports
Exemples d’analyse selon cette
grille dans les CR du comité OMS
de la pharmacodépendance
http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915_fre.pdf
Il ne suffit pas d’être exposé pour
devenir dépendant
Substances psychoactives et addiction
Phénomène multifactoriel
Propriétés pharmacologiques
Propriétés physico-chimiques
Substance Psychoactive
Modalité de consommation
Coût
Disponibilité
Règlementation
Effet groupe
Mode/Culture
Milieu socio
économique
Histoire de vie
Environnement
Individu
Traits de
personnalité
Pathologie
psychiatrique
Importance d’évaluer l’abus et le détournement dans
la « vraie vie »
Gerada et al 1997, Carter et al 2009
Notifications
Spontanées par les
professionnels de
Santé
Difficultés d’avoir des informations, difficultés d’estimer
dans la vraie vie le potentiel de pharmacodépendance d’un
produit
EN ADDICTOVIGILANCE
environ 0.5% des cas d’abus et pharmacodépendance sont notifiés en France
Problème de SOUS-SOUS notification +++
Quelles approches pharmacoépidemiologiques pour
l’évaluation de l’abus de produits psychoactifs?
Quelle population l’utilise ?
Quelle importance de son usage et de
son détournement ?
Quel est le profil des sujets?
Quelles modalités de consommation ?
Quel(s) mode(s) d’obtention(s)?
Quel(s) effet(s) recherché(s)?
Quelle(s) conséquence(s) sanitaire(s)?
Notifications des
professionnels
de santé
Données de la
littérature
Services
hospitaliers
Produit X
Experts médicauxlégaux
Pharmaciens
Notifications
spontanées
DRAMES
Décès en Relation avec l’Abus de
Médicaments et de Substances
OSIAP
Ordonnances Suspectes Indicateur d’un abus et de
Pharmacodépendance
ASOS
Antalgiques stupéfiants et
ordonnances sécurisées
Enquête
SOUMISSION
CHIMIQUE
Patients vus par
les
CSAPA/CCARUD
Patients vus par
les médecins
généralistes
METHODES DE SURVEILLANCE
- Ordonnances suspectes
Pharmaciens d’officine
- Patients consommateurs
Structures sanitaires spécialisées dans
La prise en charge de l’addiction
- Patients consommateurs
Médecins généralistes
OSIAP
Ordonnances Suspectes Indicateur d’un abus et
de Pharmacodépendance
OPPIDUM
Observation des Produits psychotropes illicites ou
détournés de leur Utilisation Médicamenteuse
OPEMA
Observation des Pharmacodépendances
en Médecine Ambulatoire
METHODES DE SURVEILLANCE
- Prescription et délivrances d’antalgiques
stupéfiants
ASOS
Antalgiques Stupéfiants et Ordonnances
Sécurisées
Pharmaciens d’officine
- Décès-substances
Experts médico-légaux
DRAMES
Décès en Relation Avec les Médicaments et les
Substances
- Soumission chimique
Service d’Urgences
SOUMISSION CHIMIQUE
LA MISE AU POINT DE CES ETUDES
1995
1990
ASOS
OPPIDUM
Joelle Micallef
Marseille
2001
1997
2002
1998
DRAMES
OSIAP
Maryse Lapeyre-Mestre
Toulouse
Michel Mallaret
Grenoble
2008
2003
2001
ASOS
Françoise Haramburu
Bordeaux
1998
SOUMISSION
CHIMIQUE
Samira Djezzar
Paris
2004
OPEMA
Xavier Thirion
Centre associé Marseille
POINTS COMMUNS DE CES
ETUDES
- Etude transversale, répétée, à
périodicité fixe
- OSIAP : Mai & Novembre
- OPPIDUM : Octobre
- OPEMA : Novembre
12000
10715 11027
10408
10000
9536
8000
9625
Etudes = Outils de travail
10251
3969
4000
4334
7737
6968
6867
5149
5926
3422
3373
3658 3743
5542
4774
5189
5155
2858 3299
- Constitution de « Base de données »
- Dégager des tendances évolutives
- Interrogation systématique
10727
7514
6875
6000
- Analyses nationale & Régionale
10344
2159
2000
2030
0
n produits
n sujets
De 1990 à 2014 :
70 991 fiches sujets
décrivant les modalités de
consommation de 143 627
produits
4836
5245
4969
POINTS FORTS DE CES ETUDES
DRAMES
NOT’S
OPPIDUM
OSIAP
Produit X
OPEMA
ASOS
SOUMISSION
CHIMIQUE
Quelle population l’utilise ?
Quelles(s) voie
d’administration
Quelle dose est consommée ?
Quel(s) mode(s) d’obtention(s)
Quel(s) effet(s) recherché(s)
Quelle(s) conséquence(s)
sanitaire(s)
Quelle est l’ importance de son
usage ?
Quelle est l’ importance de son
détournement ?
- La combinaison de leur contribution permettant de « pallier » à leur limite individuelle
-L’accès quasi-immédiat à ces informations (Réactivité)
- Le territoire Français ….même si analyse des données européennes et internationales


Lapeyre-Mestre et al,
Drug and Alcohol
Dependance, 2003
Victorri-Vigneau et al,
Eur J Clin Pharmacology,
2006
Septembre 2013
Joëlle Micallef, Elisabeth Frauger, Aurore Palmaro, Quentin Boucherie, Maryse Lapeyre Mestre. Un
exemple d’investigation d’un phénomène « émergent » en addictovigilance : à propos du
méthylphénidate. Therapie 2015, n° spécial d’Addictovigilance
DEVELOPPEMENT D’OUTILS
Mise au point d’un indicateur de Polyprescription ou doctorshopping (Pradel et al, 2004-2009-2010)
Obtention simultanée par un patient, d’ordonnances de plusieurs médecins différents pour le
même médicament (chevauchements)
Considérée comme une des principale source de détournement (Inciardi et al, 2007, Horgan et al,
2003)
- La quantité totale de médicament délivrée
- La quantité prescrite
- La quantité polyprescrite (recours simultanée à
plusieurs médecins)
Indicateur de polyprescription (IP) (%)
Quantité polyprescrite totale
Quantité délivrée totale
Nomadisme et Polyprescription
Polyprescription
Nomadisme sans polyprescription
prescriptions simultanées de médecins
prescriptions successives de médecins
• médecin 1 prescrit 16mg/j pendant un an
• médecin 1 prescrit 16mg/j pendant 6 mois
• médecin 2 prescrit 8mg/j pendant un an
• médecin 2 prescrit 8mg/j pendant les 6 mois suivants
 Dose reçue = somme des doses
 Dose reçue = moyenne des doses
 Le patient reçoit 24mg/j pendant un an
 Le patient reçoit 12 mg/j pendant un an
Médecin 1
16 mg/j
ET
Patient
24 mg/j
Médecin 2
8mg/j
Médecin 1
16 mg/j
PUIS
Patient
12 mg/j
Médecin 2
8mg/j
4 mg of the medication M dispensed
(according to prescription by prescriber A)
14
0
Prescriber A
28
Prescriber A
Prescriber B
8 mg of M dispensed
(according to prescription by prescriber B)
42
56
70
Time (days)
Prescriber A
Prescriber B
Prescriber B
Step 1: determination of prescription periods
(from the first to the last prescription by a prescriber)
Period of prescription by prescriber A = 56 days
0
14
28
42
56
70
Time (days)
Period of prescription by prescriber B = 56 days
Step 2: calculation of the number of simultaneous prescription periods at the date of dispensing i, ni
for each dispensing
For example, ni =2 at days 14, 28, 42 and 56 because of overlap of prescription periods from
prescribers A and B and ni = 1 at days 0 and day 70.
0
ni =
1
14
28
42
56
70
2
2
2
2
1
Time (days)
Step 3: Doctor Shopping Quantity (DSQ) and Doctor Shopping Indicator (DSI) calculation
Doctor shopping quantity calculation
To take into account that a proportion of the quantity of M is medically legitimate (for example, if there is 3
overlapping prescription periods, one third is legitimate), at each dispensation date i, the DSQi is computed using
this formula
DSQi is null when ni =1 (at dates of dispensing 0 and 70)
DSQi is equal to Qi when ni =2 (at dates of dispening 14, 28, 42 and 56)
At the patient level,
At the medication level, the DSQ is the total quantity of doctor shopping quantities obtained by all medication users
Doctor shopping indicator calculation
Matériels et méthodes
Calcul de 3 paramètres pour molécule
 Volume de remboursement
 Quantité de doctor shopping (QDS)
Σ des quantités obtenues par chevauchement d’ordonnances
Notion d’ampleur de l’abus (dépend du volume remboursé)
 Indicateur de doctor shopping
IDS = QDS / volume de remboursement total
Notion de médicament à risque de doctor shopping
(indépendamment du volume remboursé)
Exprimé en %; Signal d’abus si IDS≥1%1-3
1. Pradel et al, 2011; 2. Rouby et al., 2012 ; 3. Nordmann et al., 2013
18,6% de la quantité remboursée de BHD obtenue par le
recours à la polyprescription (Bouches du Rhônes, 2000)
87 patients avec des quantités supérieures à 16mg
impliquées dans plus de 45% de la QDS
DÉTERMINANTS DE L’ABUS DE MÉDICAMENTS
- Effet dosage : IP plus élevé pour le dosage élevé
- Effet de la formulation
- IP clonazepam cp : 4.8%
- IP clonazepam buvable : 0.8%
- Effet de la forme
Polyprescription supérieure pour les formes à libération immédiate par rapport
aux formes à libération prolongée
- Effet princeps / générique
Classement de 98 molécules
psychoactives issues de 10 classes de
médicaments en fonction de l’indicateur
de doctor shopping
Sandra Nordmann1, Vincent Pradel2, Vanessa Pauly2, Xavier Thirion2,
Michel Mallaret3, Elisabeth Frauger1, Joëlle Micallef1
1.
2.
3.
Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Service de
Pharmacologie Clinique, Aix-Marseille Université, Institut des Neurosciences Timone UMR 7289 CNRS,
Marseille, France
Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Centre
associé, EA3279, Laboratoire de Santé Publique, Aix Marseille Université, Marseille France
Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance, Centre hospitalouniversitaire de Grenoble, France
Matériels et méthodes
 Base de données de remboursement du régime général de l’assurance
maladie
•
77% de couverture
 Localisation
• Trois régions du sud de la France
• Provence-Alpes-Côte d’Azur, Rhône-Alpes, Corse
• 9 millions d’habitants assurés
 Période : 2012
 Aucune donnée extraite directement ou indirectement nominative
 Données extraites
• Patient (identifiant des patients)
• Médicaments délivrés pendant l’année, par code cip et ATC
• Délivrances (date de délivrance, identifiants prescripteur et pharmacien)
• Quantité exprimée en DID (DDD/1000 habitants assurés/jour)
Matériels et méthodes
98 molécules issues de 10 classes thérapeutiques (ATC)
Opioïdes
N02A
Buprénorphine analgésique
Codéine
Dihydrocodéine
Fentanyl
Hydromorphone
Morphine
oxycodone
tramadol
Antidépresseurs
N06A
agomélatine, amitriptyline,
amoxapine, citalopram,
dosulépine, doxépine,
duloxétine, escitalopram,
fluoxétine, fluvoxamine,
imipramine, maprotiline,
mianserine, milnacipran,
mirtazapine, moclobémide,
oxitriptan, paroxétine,
sertraline, tianeptine,
trimipramine, venlafaxine
Anxiolytiques
N05B
Alprazolam
Bromazepam
Clobazam
Clorazépate
clotiazépam, diazépam
Ethyle loflazépate
Loprazolam
Nordazépam
Oxazépam
prazépam
Buspirone
hydroxyzine
Antiépileptiques
clonazépam, gabapentine,
prégabaline, topiramate
Relaxants
musculaires
Tetrazépam
baclofène
Hypnotiques
N05C
estazolam
Flunitrazépam
lormetazépam
Lorazépam
Nitrazépam
Temazépam
Zolpidem
zopiclone
Antiparkinsoniens
N04
amantadine,
apomorphine,
bipéridene,
bromocriptine,
entacapone, levodopa,
piribedil, pramipexole,
rasagiline, ropinirole,
rotigotine, selegiline,
tolcapone,
trihexyphenidyl,
tropatepine
MSO
N07BC
buprenorphine haut dosage
buprenorphine/naloxone
méthadone
Antipsychotiques
N05A
amisulpride, aripiprazole,
chlorpromazine, clozapine,
cyamémazine, fluprentixol,
fluphénazine, halopéridol,
lévomepromazine, lithium,
loxapine, olanzapine,
periciazine, pimozide,
pipamperone, pipotiazine,
quétiapine, risperidone,
sulpiride, tiapride, ,
zuclopenthixol
Stimulants
N06A
Méthylphénidate
modafinil
Résultats
Par molécule
Classement des molécules en fonction de l’indicateur de doctor shopping (si ≥ 1%)
Flunitrazepam
Buprenorphine HD
Morphine
Zolpidem
Methylphenidate
Oxazepam
Diazepam
Fentanyl
Bromazepam
Dihydrocodeine
Lormetazepam
Alprazolam
Clonazepam
Cyamemazine
Oxycodone
Oxitriptan
Apomorphine
Zopiclone
Lorazepam
Trihexyphenidyl
Codeine
Loxapine
Nitrazepam
9.3%
7.9%
4.0%
2.2%
2.1%
2.0%
1.9%
1.8%
1.6%
1.6%
1.6%
1.5%
Sur 98 molécules, 23 avaient un
IDS≥1%
1%
2%
 5 opioïdes analgésiques
Opioïdes
1.3%
1.3%
1.3%
1.2%
1.2%
1.2%
1.1%
1.1%
1.0%
1.0%
1.0%
0%
 10 anxiolytiques/hypnotiques
MSO
 2 antipsychotiques
Hypnotiques
 2 antiparkinsoniens
Anxiolytiques
 1 stimulant
Autres
médicaments
 1 antiépileptique
1 antidépresseur
 1 MSO
3%
4%
5%
6%
Indicateur de doctor shopping (%)
7%
8%
9%
10%
METHODE DE CLASSIFICATION
Méthodes de Classification
Regroupement, a postériori, des sujets en différents sous groupes,
menant à l’identification, à la caractérisation et à la quantification de
différents profils de comportements dont le comportement
« déviant » (Frauger et al, 2006-2009-2011)
Caractéristiques (variables
explicatives) profils :
- Nbre de prescripteurs différents
- Nbre de pharmacies différentes
- Nbre de délivrance total
- Nbre de doses délivrées (DDD)
Caractéristiques
-variables illustratives
Frauger et al, 2006
2 sous groupes de
sujets « déviants »
CONCLUSION
- « L’addiction du XXIième siècle sera
médicamenteuse » avec ses risques et
implications médicales
- Différentes typologies : Toxicomanies
médicamenteuses des toxicomanes, Toxicomanies
médicamenteuses souvent méconnues (dérive
d’une prescription médicamenteuse...)
- Approche populationnelle : détecter, repérer ce
mésusage et analyser pour mieux agir et informer
Que faut il retenir ?
• Ce qui signe l’addiction : c’est n’est pas le produit en lui même
mais l’utilisation qu’en fait le sujet
• Addictovigilance : vigilance qui s’intéresse aux produits mais aussi
à l’utilisation qu’en fait le patient : Vigilance Produits et Pratiques
• Addictovigilance intègre à la fois des données sur la potentialité de
l’abus (risque) et des données d’utilisation
• Données de l’Assurance Maladie & Approches
pharmacoépidémiologiques ne sont contributives que si leur
conception et leur interprétation sont guidées par les données
pharmacologiques expérimentales et cliniques ++++ ….sous peine
de passer à coté de l’essentiel
•
•
Haramburu F. Journéés des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011
•
Haramburu F. Journées des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011
N°spécial Addictovigilance
•
•
•
•
•
•
Comment identifier un signal en
Addictovigilance ?
Neurobiologie et modèles animaux : apports
pour l’investigation en addictovigilance
Système de surveillance en addictovigilance :
quelles données pharmacoépidémiologiques à
l’échelle de l’Europe ?
Drogues de synthèse en addictovigilance
Un exemple d’investigation d’un phénomène
émergent en addictovigilance : à propos du
méthylphénidate
Nouvelle formulation de la méthadone :
Résultats de 5 ans d’utilisation