g. sarcey
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24>26 novembre 2016 LILLE GRAND PALAIS COMPORTEMENT - BIEN-ÊTRE ANIMAL PROGRAMME GÉNÉRAL Arsenal thérapeutique : confort ou prise en charge médicale Le point sur les produits sans AMM Guillaume SARCEY DV, titulaire du DIE de vétérinaire comportementaliste Clinique Vétérinaire Saint-Roch - 1 avenue François Mitterand - 05000 GAP En comportement, les produits sans AMM sont représentés par des aliments complémentaires ou nutraceutiques, des phéromones et des substances volatiles. Ils ne sont pas l’objet d’autorisation de mise sur le marché du fait de leur innocuité théorique. Comme ils ne peuvent revendiquer le terme de médicament du fait de leur statut, leurs indications sont limitées sur les notices aux animaux nerveux ou en situation de stress. Le concept de stress a été défini par Hans Selye, médecin endocrinologue d’origine hongroise, membre de l’université de Montréal. Le stress est un mot d’origine anglaise issu de l’ancien français « destresse ». Il regroupe l’ensemble des réponses physiologiques et adaptatives d’un organisme soumis à des pressions ou des contraintes de la part de son environnement. L’anxiété est par contre un état pathologique qui se distingue du stress par la perte des capacités adaptatives du sujet. Les produits sans AMM ne peuvent ainsi prétendre à la prise en charge de pathologies comportementales avérées. Pourtant, la frontière est perméable et plusieurs nutraceutiques et phéromones ont fait l’objet de travaux portant sur le traitement de manifestations anxieuses. Il est vrai que, si leur innocuité est rarement mise en cause, les preuves de leur efficacité sont parfois ténues. Dans ce contexte, certains laboratoires favorisent la publication d’études scientifiques dans des journaux possédant des comités de lecture pour assoir la réputation de leurs produits auprès des vétérinaires praticiens. Principales spécialités vétérinaires Il existe de nombreuses spécialités commercialisées en France et revendiquant un usage en comportement. Certains sont composés d’une seule matière active, comme Zylkène, Anxitane, DAP et PetsCool. La plupart incluent plusieurs composants comme Qalmil, CaniZen, Ananxivia, Zenifel et Wamine sérénité. Certains aliments thérapeutiques contiennent également des substances actives à visée psychotropes comme Calm et C/d urinary stress. Dans un but de simplification, les matières Figure 1 : Composition des principales spécialités sans AMM à visée comportementale actives utilisées en homéopathie ou en phytothérapie et dépourvues de nom déposé, ne seront pas étudiées dans cet exposé. La figure 1 détaille la composition de chacun de ces produits. Monographie des principes actifs Seuls les principes actifs les plus représentés dans les spécialités vétérinaires sont abordés dans cet exposé. L’alpha-casozépine est un décapeptide obtenu à partir de l’hydrolyse trypsique de caséine alpha-s1 de lait bovin. Ingérer du lait aurait un effet tranquillisant pour les nourrissons, au-delà de l’effet de satiété obtenue. Or les processus enzymatiques diffèrent chez les enfants et les adultes. Les nourrissons réalisent une hydrolyse trypsique, alors que les adultes réalisent une hydrolyse pepsique. Une des molécules obtenues par l’hydrolyse trypsique, l’alpha-casozépine, possède un effet tranquillisant. L’alpha-casozépine possède une activité gabaergique sur les récepteurs GABA-B à l’origine d’un effet anxiolytique. Son efficacité est démontrée sur les phobies sociales chez le 1 chat (Béata et coll. 2007). Une étude portant sur trente-huit chiens a montré une efficacité similaire à la sélégiline dans le traitement de l’anxiété (Béata et coll. 2. 2007). Le L-tryptophane est un acide aminé essentiel, précurseur de la sérotonine, neurotransmetteur dont la carence peut être liée à certains troubles comportementaux, comme l’anxiété et la dépression. Les résultats des publications ne permettent pas de conclure à une efficacité certaine de cette molécule. Toutefois, une étude en simple aveugle met en évidence une amélioration des scores d’anxiété (CBARQ) et une moindre élévation du rapport Cortisol/créatinine urinaire après un stress sur 28 chiens nourris avec du Calm contenant 2,5 g/kg MS de tryptophane et de l’alpha-casozépine (Kato et coll. 2012). La L-théanine est un acide aminé extrait du thé vert. Il ne faut pas le confondre avec la théine ou caféine, possédant un effet excitateur. La L-théanine aurait un rôle antagoniste sur l’acide glutamique, neurotransmetteur possédant un effet excitateur du système nerveux central. Une publication démontre le bénéfice 24>26 novembre 2016 LILLE GRAND PALAIS de l’association d’Anxitane à une thérapie comportementale dans la gestion des chiens présentant une phobie des bruits. Toutefois, cette étude n’est pas en double aveugle et les auteurs ne montrent pas de différence de cortisolémie entre les deux groupes (Michelazzi et coll. 2010). Une autre publication porte sur l’utilisation d’Adaptil comprimés dans le traitement de 41 chiens atteint de phobie des feux d’artifice. Elle conclue à une amélioration significativement plus importante du groupe prenant de l’Adaptil, 5 jours avant l’évènement par rapport au groupe placebo (52 % contre 32 %). Mais les chiens présentant des manifestations sévères sont exclus des résultats (destructions, vomissement, salivation, difficultés de récupération (Giussani et coll. 2014). Les phéromones synthétiques regroupent les phéromones faciales félines (Feliway et Zénifel) et les phéromones d’apaisement canine (DAP) et féline (Felifriend). Les résultats des travaux sont très controversés sur le plan scientifique depuis la méta-analyse de Franck en 2010 qui estiment qu’aucune étude ne permet de démontrer avec certitude leur efficacité. Des biais méthodologiques importants grèveraient les résultats. Toutefois certains travaux récents semblent confirmer leur efficacité. La phéromone d’apaisement du chien ou DAP est un mélange d’acide gras de synthèse, équivalent à ceux présents dans les glandes sébacées du sillon inter-mammaire des chiennes en post-partum. Quinze chiens en salle d’attente d’une clinique vétérinaire ont été exposés successivement à un diffuseur DAP et un diffuseur placebo en double aveugle. Les auteurs de l’étude ont constaté une diminution plus rapide des manifestations anxieuses avec la DAP (Mills et coll. 2006). Dans une autre expérimentation, quarante-cinq sont chiots inclus pendant 8 semaines dans une école du chiot et portent soit un collier DAP, soit un placebo. Les chiens du groupe DAP présentent significativement moins de manifestations de peur et d’anxiété que le groupe placebo (Denenberg et Landsberg 2008). Les phéromones faciales félines ou FFP sont constituées d’une émulsion d’acides gras de synthèse proche de la fraction F3 des phéromones faciales félines naturelles. Le spray Feliway a permis une diminution significative des manifestations de stress lors des manipulations de chat en salle d’examen dans une recherche portant sur 87 chats en double aveugle, contre placebo et groupe témoin (Pereira et coll. 2015). Une étude en double aveugle portant sur 24 chats subissant un stress modéré (mesure de la pression artérielle) a montré une efficacité significativement supérieure du Zenifel spray par rapport au Féliway spray (Bernachon et coll. 2015). Les extraits de valériane pour Feliway et les extraits d’herbe à chat pour Zenifel (népétalactone) pourraient jouer un rôle additif ou synergique dans l’efficacité des produits. Les extraits de valériane contiennent notamment de l’acide valérénique, qui possède une action activatrice des récepteurs GABAa et agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5HT5A. Cela expliquerait son action sédative et anxiolytique. Les extraits de valériane possèdent une activité anxiolytique chez des humains à la dose de 120 mg pour 20 kg, soit trois fois la dose de Qalmil. Une dose double aurait un effet opposé (Kennedy et coll. 2006). Une étude, menée par l’Université d’Exeter, met en évidence une diminution des bâillements et une augmentation d’activité des chiens placés dans un nouvel environnement en présence d’un diffuseur PetsCool par rapport à ceux exposés à un placebo (en cours de publication). Les auteures interprètent ces résultats comme une marque d’efficacité des extraits de valériane contre le stress, mais déconseille leur utilisation chez les chiens présentant une stéréotypie ou une hyperactivité. Une autre expérimentation menée en Angleterre montre une amélioration plus importante des chiens suivant une thérapie comportementale et exposés au diffuseur PetsCool, que les chiens suivant une thérapie et exposés à un placebo. La nature des troubles comportementaux n’est pas clairement précisée (étude non publiée). Les extraits de passiflore contiennent de la chrisine dont l’effet activateur des récepteurs GABAa a été prouvé chez le rat. Quarantecinq gouttes d’extrait de passiflore montrent une efficacité équivalente à l’oxazepam sur l’anxiété généralisée dans une étude randomisée en double aveugle portant sur 36 patients (Akhondzadeh et coll. 2001). Aucune étude n’est publiée sur l’efficacité des extraits de Passiflore chez le chien ou le chat. L’efficacité des traitements homéopathiques est toujours controversée à l’heure actuelle. Des travaux récents se sont intéressés à l’intérêt d’un traitement homéopathique (Camomille, borax, théridion et rhododendron) sur des chiens phobiques des feux d’artifice. Les propriétaires des chiens testés notent une amélioration de 65 % des signes cliniques avec le placebo et de 71 % avec le traitement homéopathique. Il n’y a pas de différence si- 2 gnificative entre les deux groupes (Cracknell et Mills 2008). L’effet placebo est particulièrement important dans ce genre d’étude et il est très difficile de conclure à l’efficacité des traitements homéopathiques. Recommandations pratiques • L’efficacité du Zylkène est attendue dans les 15 premiers jours d’utilisation, au-delà il est préférable de changer de produit. La dose peut être doublée pour plus d’efficacité. Ce produit est particulièrement utile pour limiter les manifestations de peur. Il est utilisable chez les perroquets à raison d’une à deux gélules à 75 mg par jour (séparation, pica, agressivité). • L’Anxitane présente un intérêt en association avec la fluoxétine, pour limiter des manifestations anxieuses survenant en début de traitement avec les IRSS. Il est également intéressant dans les syndromes de privation au stade phobique. • Le Zenifel ou le Féliway en spray sont utiles en pulvérisation sur les tables d’examen. Ils permettent de diminuer les manifestations de stress lors de la manipulation des chats. Toutefois, certains animaux vont présenter des comportements d’excitation lorsqu’ils sont exposés à ces produits. • Le colliers DAP est intéressant pour favoriser les contacts sociaux chez les chiots inhibés. De ce fait, il constitue un traitement complémentaire des syndromes de privation chez le chiot. • Le spray PetsCool présente des effets très variables d’un animal à l’autre, comme les phéromones. Il constitue une alternative intéressante en cas d’échec des phéromonothérapies. En pulvérisation sur les mains, il facilite la sortie des chats de leur cage d’hospitalisation par le personnel soignant. Conclusion Le point commun des produits sans AMM est leur innocuité et leur possible action psychotrope. Mais ils ne constituent pas une famille homogène. Leurs modes d’action sont nombreux et leur efficacité n’est pas toujours démontrée. Pour un même produit, il est fréquent de constater une grande variabilité d’efficacité. Certains de ces produits présentent toutefois un réel intérêt dans la prise en charge des troubles du comportement. Ils peuvent être vendus au comptoir et constituent une première étape dans une thérapie, lorsque les clients ont besoin de temps pour accepter la 24>26 novembre 2016 LILLE GRAND PALAIS réalisation d’une consultation de comportement. Leur galénique facilite souvent l’observance. Ils peuvent participer à une prise en charge multimodale de certains troubles du comportement. Enfin, il est important de se rappeler qu’ils ne constituent pas toujours des outils efficaces dans la construction d’une alliance thérapeutique. Ils sont faciles à prescrire. Mais s’ils s’avèrent inefficaces, les clients peuvent perdre courage et renoncer à la poursuite d’une thérapie. Bernachon, N., Beata, C., Crastes, N., Monginoux, P., Gatto, H., & McGahie, D. (2015). Response to Acute Stress in Domestic Cats Using Synthetic Analogues of Natural Appeasing Pheromones with Nepeta cataria Extract Rich in Nepetalactone: A Double-blinded, Randomized, Positive Controlled Cross-over Study. International Journal of Applied Research in Veterinary Medicine, 13(2). Cracknell, N. R., & Mills, D. S. (2008). A double-blind placebo-controlled study into the efficacy of a homeopathic remedy for fear of firework noises in the dog (Canis familiaris). The Veterinary Journal, 177(1), 8088. Denenberg, S., & Landsberg, G. M. (2008). Effects of dog-appeasing pheromones on anxiety and fear in puppies during training and on long-term socialization. Journal of the American Veterinary Medical Association, 233(12), 1874-1882. Bibliographie Akhondzadeh, S., Naghavi, H. R., Vazirian, M., Shayeganpour, A., Rashidi, H., & Khani, M. (2001). Passionflower in the treatment of generalized anxiety: a pilot double blind randomized controlled trial with oxazepam. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 26(5), 363-367. Beata, C., Beaumont-Graff, E., Coll, V., Cordel, J., Marion, M., Massal, N., ... & Tauzin, J. (2007). Effect of alpha-casozepine (Zylkene) on anxiety in cats. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research, 2(2), 40-46. Beata, C., Beaumont-Graff, E., Diaz, C., Marion, M., Massal, N., Marlois, N., ... & Lefranc, C. (2007). Effects of alpha-casozepine (Zylkene) versus selegiline hydrochloride (Selgian, Anipryl) on anxiety disorders in dogs. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research, 2(5), 175-183. Michelazzi, M., Berteselli, G., Minero, M., & Cavallone, E. (2010). Effectiveness of L-theanine and behavioral therapy in the treatment of noise phobias in dogs. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research, 5(1), 34-35. Mills, D. S., Ramos, D., Estelles, M. G., & Hargrave, C. (2006). A triple blind placebo-controlled investigation into the assessment of the effect of Dog Appeasing Pheromone (DAP) on anxiety related behaviour of problem dogs in the veterinary clinic. Applied animal behaviour science, 98(1), 114-126. Pereira, J. S., Fragoso, S., Beck, A., Lavigne, S., Varejão, A. S., & da Graça Pereira, G. (2015). Improving the feline veterinary consultation: the usefulness of Feliway spray in reducing cats’ stress. Journal of feline medicine and surgery. Frank, D., Beauchamp, G., & Palestrini, C. (2010). Systematic review of the use of pheromones for treatment of undesirable behavior in cats and dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 236(12), 1308-1316. Giussani, S., Passalacqua, C., Beck, A., Bertucat, B., Lopez, A., Ovaert, P., & Fiorentini, A. Evaluation of the efficacy of Adaptil® tablets versus placebo in the management of firework fears in dogs. Kato, M., Miyaji, K., Ohtani, N., & Ohta, M. (2012). Effects of prescription diet on dealing with stressful situations and performance of anxiety-related behaviors in privately owned anxious dogs. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research, 7(1), 21-26. Kennedy, D. O., Little, W., Haskell, C. F., & Scholey, A. B. (2006). Anxiolytic effects of a combination of Melissa ofcinalis and Valeriana ofcinalis during laboratory induced stress. Phytotherapy research, 20(2), 96-102. 3 Déclaration publique d’intérêts sous la responsabilité du ou des auteurs : • Aucun conflit d'intérêt 24>26 novembre 2016 LILLE GRAND PALAIS COMPORTEMENT PROGRAMME GÉNÉRAL Arsenal thérapeutique : confort ou prise en charge médicale Place et utilisation des psychotropes avec et sans AMM Nathalie MARLOIS DV, titulaire du DIE de vétérinaire comportementaliste Clinique Vétérinaire de l’Albarine, 46 rue A. Bérard - F- 01500 AMBÉRIEU EN BUGEY Un psychotrope désigne une substance chimique d’origine naturelle ou artificielle qui a un tropisme psychologique, c’est -à-dire qui est susceptible de modifier l’activité mentale, sans préjuger du type de cette modification (Jean Delay 1957) Si certains manuels de médecine comportementale anglo-saxons (1) présentent pas loin d’une cinquantaine de produits psychoactifs pouvant être utilisés dans les troubles du comportement, sans compter les phéromones et les nutraceutiques, le nombre de produits utilisés couramment en France est plus restreint. Innover ou sortir des sentiers battus est toujours possible, parfois intéressant mais n’est efficace sur le long terme que si la maîtrise des molécules de base est acquise. Nous nous intéresserons aux critères de choix d’une aide biologique dans la prise en charge des troubles du comportement, en s’appuyant sur les produits avec et sans AMM les plus utilisés. Choix en lien avec les systèmes neuromédiateurs A l’issue de l’investigation sémiologique, le praticien a relevé une liste de signes qui constituent, à ce stade, des symptômes et les a hiérarchisés par ordre d’importance (signification nosographique, importance clinique). Un certain nombre de ces symptômes peuvent être associés à un système neuromédiateur saillant. Ce travail préalable permet de choisir un psychotrope en fonction de sa cible, en terme de neuromédiateur. Ces critères sont présentés dans le tableau suivant : Le raisonnement par neurotransmetteur constitue le premier critère de choix d’un psychotrope, il est donc indissociable d’une démarche sémiologique rigoureuse et d’une Neuromédiateur Signes neurovégétatifs associés Noradrénaline Tachycardie Tachypnée Mydriase Tremblements Sudation Dopamine Sérotonine GABA vomissements côlon irritable connaissance du mode d’action des produits. Bien sûr, ce modèle a des limites, ce qui est décrit ici est très réducteur. Il ne faut pas penser en manque ou excès d’un neurotransmetteur mais plus en terme de régulation des différents systèmes. Ces derniers interagissent largement entre eux et les molécules utilisées n’ont pas une action infaillible sur leur cible théorique. Certains produits ne répondent pas à cette logique comme les phéromones ou les huiles essentielles. Enfin, il ne faut pas oublier qu’il n’y a pas que les psychotropes qui interviennent sur les neurotransmetteurs, les thérapies agissent aussi à ce niveau. Raisonner par système de neurotransmetteur permet de comprendre pourquoi un même médicament est utilisable dans de nombreuses indications et de sortir de l’association une maladie / un médicament. Symptômes évocateurs Psychotrope ayant une action sur ce système Mictions émotionnelles Vidange des glandes annales Trouble du sommeil (hyposomnie, insomnie) Hyperesthésie Hypervigilance Réactions de fuite Evitement Agressions non contrôlées Léchage débutant Difficulté de concentration, baisse d’énergie (déficit) Propranolol Clonidine diarrhée hyper ou hypo motricité Exploration augmentée déficitaire Intérêt pour les récompenses Ptyalisme Bâillements Flatulences Anticipation Troubles de l'humeur Dépendance Miansérine Mirtazapine Clomipramine Sélégiline Fluoxétine accessoirement Neuroleptiques ou Sélégiline Acétate de cyproterone : action en partie « neuroleptique like » Autocontrôles Maturation sociale Détachement absence de satiété hypersexualité agressivité sociale Impulsivité Réactivité Troubles de l'humeur Léchage stéréotypé Fluoxétine Fluvoxamine Manque d'inhibition Anxiété Carbamazépine Alpha-cazosépine L-Théanine ? PetsCool ? Adaptil cp ? 4 Clomipramine Mirtazapine 24>26 novembre 2016 LILLE GRAND PALAIS Apport de la médecine factuelle Très en vogue, cette approche des traitements, bien que scientifique, ne peut constituer à elle seule un critère de choix fiable, surtout en médecine vétérinaire où le nombre d’études cliniques est limité. Nous proposons une classification globale à 3 niveaux relatifs, en ayant conscience qu’elle est discutable Bon niveau de preuve Fluoxétine et clomipramine et sont les seules à atteindre ce niveau du fait du nombre d’études, de la présence d’études sur de grandes cohortes, en double aveugle contre placebo, de méta-analyse (pour le marquage urinaire) (2 à 8) et d’un retour d’expérience faisant consensus. Ces deux molécules ont bénéficié des études nécessaires à l’obtention d’une AMM (la fluoxétine via le Reconcile® actuellement supprimé). Niveau de preuve moyen L’Alpha-casozépine (9-10) a un nombre limité d’études de bon niveau, et la sélégiline un dossier d’AMM pour le Selgian ®. Les deux bénéficient d’un retour d’expérience positif ancien. La fraction de phéromone faciale F3 reste discutée, une méta-analyse ne conclut pas à un niveau de preuve suffisant des phéromones (11) alors qu’une autre montre l’efficacité de la fraction F3 dans le marquage urinaire (7). Le retour d’expérience des comportementalistes plaide pour l’utilité de ce traitement Faible niveau de preuve o L’Aromathérapie, devenue très présente avec des produits basés en partie sur l’action anxiolytique connue de la Valériane et qui ont fait l’objet d’études : • Association fraction F3 et nepetalactone (13) (Zénifel ®): 1 étude randomisée double aveugle contre la fraction F3 seule montre l’intérêt de cette association lors d’une manipulation stressante. Un faible niveau de preuve ne veut pas dire absence d’intérêt clinique. Il concerne deux catégories de produits : - Des molécules humaines pour lesquelles il y a peu ou pas d’étude publiées dans les indications de trouble du comportement du chat ou du chien : carbamazépine+ acétate de cyprotérone, propranolol, clonidine, miansérine (12), mirtazapine, fluvoxamine. Toutes ces molécules sont pourtant couramment utilisées avec intérêt. - Des nouveaux produits avec des études cliniques intéressantes même si peu nombreuses et souvent conduites par les laboratoires mais pour lesquels il manque encore le retour d’expérience : 5 Déclaration publique d’intérêts sous la responsabilité du ou des auteurs : • Aucun conflit d'intérêt
