Article original Ann Gérontol 2009 ; 2 (1) : 45-50 Le diagnostic d’un cancer chez les sujets âgés lors d’une thrombose veineuse profonde modifie-t-il le pronostic à moyen terme ? Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Does cancer diagnosis in elderly patients with deep venous thrombosis modify the middle-term outcome? ALAA GHALI1 CHRISTIAN LAVIGNE1 MARIE-LINE GAUBERT1 ARISTIDE KETOBOWOBIAKOU1 FRANÇOIS TARTROU† GEORGES LEFTHERIOTIS2 JEAN-LOUIS SAUMET3 PHILIPPE FRESSINAUD1 GILLES BERRUT4 1 Département de médecine interne et gériatrie, CHU d’Angers <[email protected]> 2 Unité d’explorations fonctionnelles vasculaires, CHU d’Angers 3 Département de physiologie et pharmacologie clinique, Faculté de pharmacie – ISPBL, Université Claude Bernard Lyon 1 4 Pôle Soins gériatriques, CHU de Nantes Tirés à part : A. Ghali Article traduit en anglais - open access www.annales-de-gerontologie.com doi: 10.1684/age.2009.0023 E Résumé. Une étude prospective, cas-contrôles, conduite dans le département de médecine interne et de gériatrie du Centre hospitalier d’Angers, de février 1999 à janvier 2000, a évalué le bénéfice d’une recherche systémique d’un cancer occulte chez les sujets âgés présentant une thrombose veineuse profonde (TVP), en termes de pronostic vital. Le suivi, sur une période de 5,8 ans, a été réalisé à l’aide d’un questionnaire adressé aux médecins traitants des patients. Cent dix-huit patients hospitalisés pour TVP ont été recrutés et répartis en deux groupes (A et B), en fonction de l’âge de 75 ans. Chaque patient a été apparié à un patient exempt de TVP, pour l’âge, le sexe et l’année de l’hospitalisation (groupes C et D respectivement). La TVP était confirmée par un examen Doppler veineux et le cancer a été dépisté systématiquement par un bilan limité. Au cours du suivi après hospitalisation, deux principaux critères étaient recherchés : le décès et la découverte de cancer. La fréquence des cancers découverts au cours de l’hospitalisation est comparable entre les groupes (A : 10,2 % vs C : 5,1 %, p = 0,488 ; B : 8 % vs D : 0 %, p = 0,06), et celle des cancers apparus après l’hospitalisation est similaire (A et C : 5,1 % ; B et D : 3,4 %). Le nombre de décès liés à un cancer n’est pas statistiquement différent (A : 6/21 vs C : 5/23, p = 0,85 ; B : 6/8 vs D : 1/5, p = 0,103). Les taux de mortalité sont comparables (A : 35,6 % vs C : 39 %, p = 0,849 ; B : 13,5 % vs D : 8,5 %, p = 0,555). En revanche, un excès de mortalité est observé uniquement dans le groupe B par rapport au groupe C (57 % vs 8 % ; p = 0,0006), au cours de la première année après la TVP. La découverte d’un cancer à l’occasion d’une TVP ne modifie donc pas le pronostic des patients âgés de 75 ans et plus. Ainsi, la recherche systématique d’un cancer chez ces patients n’apparaît pas justifiée en termes de pronostic vital. D’autres études cas-contrôles sont nécessaires pour valider ces résultats. Mots clés: cancer, thrombose veineuse profonde, sujets âgés, pronostic vital Abstract. Objectives: To assess whether cancer screening in elderly patients with deep venous thrombosis (DVT) could modify their outcome. Design: Prospective, case-control study. Setting: Department of internal medicine and gerontology at Angers University Hospital, from february 1999 to january 2000. The 5.8-year-follow-up was realized by means of postal questionnaires sent to patients’ family doctors. Participants: One hundred and eighteen DVT patients hospitalized for DVT were recruited and stratified into two groups (A and B) according to the age of 75 years and matched for 118 controls (groups C and D). Measurements: DVT was confirmed by a venous ultrasonography and cancer was screened by routine investigations. Outcome measures over 5.8 years: mortality rate and cancer diagnosis. Results: Cancer diagnosis during hospitalization was comparable between groups (A: 10.2% vs C: 5.1%, p = 0.488; B: 8% vs D: 0%, p = 0.06). After discharge, it was similar (A and C: 5.1%; B and D: 3.4%). Cancer related deaths were not “statistically” different (A: 6/21 vs C: 5/23, p = 0.85; B: 6/8 vs D: 1/5, p = 0.103). Mortality ratios were comparable (A: 35.6% vs C: 39%, p = 0.849; B: 13.5% vs D: 8.5%, p = 0.555), but a high mortality was noted in the group B as compared with group C (57% vs 8%, p = 0.0006) in the first year following DVT. Conclusion: Cancer diagnosis at the time of DVT does not modify outcomes of patients aged 75 years and older. Hence, a systematic screening for cancer among older patients could be unjustified. Other case-control studies are necessary to validate these results. Key words: cancer, deep venous thrombosis, elderly, vital outcome Ann Gérontol, vol. 2, n° 1, janvier 2009 45 A. Ghali, et al. association de la maladie thrombo-embolique (MTE) et du cancer a été décrite par Armand Trousseau en 1865 [1]. Depuis, plusieurs études ont rapporté une incidence plus élevée de cancers au cours de la première année après la thrombose veineuse profonde (TVP) par rapport à la population générale [2-4]. La relation entre l’âge de survenue de MTE et le diagnostic ultérieur d’un cancer a fait l’objet de plusieurs travaux, dont les résultats sont contradictoires. Dans certaines études [5-7], le risque d’un cancer occulte est moins élevé dans les sousgroupes de patients âgés tandis que, dans d’autres [8, 9], il est plus élevé chez les sujets âgés. Malgré un taux élevé de mortalité démontré chez les patients atteints d’un cancer, en particulier au cours des deux années suivant l’épisode thrombotique [2, 5, 10], un désaccord subsiste concernant le dépistage du cancer occulte à l’occasion d’une MTE. Certains auteurs [3, 7, 11] se contentent d’une anamnèse couplée à un examen clinique comprenant les touchers pelviens, alors que d’autres [12-17] proposent d’ajouter une recherche limitée systématique sous forme d’un bilan biologique simple et d’une radiographie pulmonaire. En revanche, une recherche plus approfondie est soutenue par d’autres [18-22], incluant l’électrophorèse des protéines, les marqueurs tumoraux, l’échographie abdominale, la tomodensitométrie cérébrale et/ou abdominale, la fibroscopie gastrique et, éventuellement, une mammographie. Plusieurs études ont contesté l’intérêt d’une telle recherche en démontrant que le diagnostic précoce d’un cancer révélé par une MTE n’a pas d’impact sur le pronostic vital [15, 23], ni sur la mortalité liée au cancer [17, 24, 25]. Quant aux sujets âgés, le bénéfice d’une recherche systématique de néoplasie à l’occasion d’une TVP, en termes de pronostic vital, n’est pas connu. L’objectif de notre étude est donc d’apprécier si la découverte d’un cancer dans un contexte de TVP chez les sujets âgés modifie le pronostic vital à moyen terme et si l’âge influence la mortalité liée au cancer. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. L’ Patients et méthodes Protocole d’étude • Cas Afin d’étudier le pronostic des patients âgés par rapport aux patients plus jeunes hospitalisés pour TVP, ont été recrutés successivement tous les patients hospitalisés pour TVP au cours d’une année, dans une unité de médecine interne et de gériatrie. Après avoir donné leur consentement éclairé, les patients ont été 46 répartis en deux groupes, en fonction de l’âge de 75 ans qui correspond à l’âge médian des patients hospitalisés pour TVP dans le service. Le groupe A comportait les patients avec TVP de 75 ans ou plus, et le groupe B comportait les patients avec TVP de moins de 75 ans. • Contrôles À l’aide d’une base de données informatisée de l’activité du service, chaque patient a été apparié avec un sujet de même âge (± 2 ans) et de même sexe, hospitalisé la même année, mais exempt de pathologie thrombo-embolique veineuse et n’étant pas décédé au cours de l’hospitalisation. Les témoins ont tout d’abord été groupés par âge, sexe et année d’hospitalisation, puis chaque témoin a été tiré au sort dans le groupe correspondant aux caractéristiques du patient à apparier. Les groupes de patients exempts de TVP ont été nommés C et D respectivement. • Suivi Après l’hospitalisation, le devenir des patients inclus dans l’étude a été évalué par l’envoi de questionnaires auprès des médecins traitants. Participants Tous les patients hospitalisés pour TVP dans le service de médecine interne et de gériatrie du Centre hospitalier d’Angers, sur la période de février 1999 à janvier 2000, ont été recrutés prospectivement et consécutivement. La TVP a été confirmée par un examen échographie-Doppler veineux, selon les critères usuels [26]. Tous les patients, avec ou sans TVP, ont bénéficié, lors de leur admission, d’une recherche systématique et limitée, proposée par plusieurs auteurs [12-17], comprenant : – une anamnèse complète ; – un examen clinique soigneux avec des touchers pelviens ; – un bilan biologique de routine ; – une radiographie pulmonaire. Deux principaux critères ont été recherchés au cours du suivi des patients après leur hospitalisation : – la découverte de néoplasie ; – tous les décès, notamment ceux liés au cancer. Analyses statistiques Les données ont été colligées à l’aide du logiciel Microsoft Excel 7.0 (Microsoft®, USA), puis l’analyse statistique a été effectuée à l’aide du logiciel StatView 4.5© (Abacus concept®, USA). Le seuil de probabilité de 0,05 était considéré comme significatif. Pour les Ann Gérontol, vol. 2, n° 1, janvier 2009 Diagnostic d’un cancer lors d’une thrombose veineuse profonde variables qualitatives, la comparaison entre deux groupes a été réalisée par le test de Chi2, avec une correction de Yates pour les petits effectifs. Le test de Mann-Whitney a été utilisé pour la comparaison des variables quantitatives entre les groupes. Les courbes de survie ont été établies selon la méthode de KaplanMeier et leur comparaison a fait appel au test du logrank. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Résultats Au cours de l’année de l’étude, 118 patients, hospitalisés pour une TVP, ont été recrutés. La répartition selon l’âge était égale, avec 59 patients âgés de 75 ans ou plus (groupe A) et 59 patients de moins de 75 ans (groupe B). Deux groupes appariés, chacun de 59 patients, exempts de TVP, ont été constitués (groupes C et D respectivement). Ainsi, l’étude comportait 236 patients. Le tableau 1 présente la répartition selon l’âge et le sexe de la population étudiée. Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, 2 patients atteints de TVP ont été perdus de vue, et 4 dans le groupe témoin. Les perdus de vue âgés de moins de 75 ans étaient de 4 dans chacun des groupes C et D. Prévalence des cancers La prévalence d’un cancer connu lors de l’hospitalisation n’est pas statistiquement différente entre les patients âgés de 75 ans et plus et ceux de moins de 75 ans (17/59 [28,8 %] vs 14/59 [23,7 %] ; p = 0,676). La comparaison entre les patients hospitalisés pour TVP et leur groupe témoin en fonction de l’âge montre un nombre plus élevé, mais non significatif, de cancers découverts à l’occasion de TVP chez les patients de moins de 75 ans par rapport aux témoins (5/59 [8,5 %] vs 0/59 [0 %] ; p = 0,061), et il n’existe pas de différence entre les deux groupes de patients âgés de 75 ans et plus (6/59 [10,2 %] vs 3/59 [5,1 %] ; p = 0,488). Pendant la période de 5,8 ans de suivi, le nombre de cancers découverts est comparable entre les groupes : – 6 patients âgés de 75 ans et plus (3 dans chacun des groupes A et C) ; – 4 patients âgés de moins de 75 ans (2 dans chacun des groupes B et D). Le nombre de cancers n’est pas significativement différent entre les deux groupes de patients âgés de 75 ans et plus (19/59 [32,2 %] vs 13/59 [22 %] ; p = 0,301), tandis qu’il est statistiquement plus élevé chez les patients de moins de 75 ans ayant une TVP par rapport aux témoins (17/59 [28,8 %] vs 6/59 [10,2 %] ; p = 0,005). Mortalité Dans la population âgée de 75 ans et plus, les taux de mortalité sont comparables entre les patients ayant une TVP et leur groupe contrôle (21/59 [35,6 %] vs 23/59 [39 %] ; p = 0,849), même après avoir éliminé les perdus de vue (21/57 [36,8 %] vs 23/55 [41,8 %] ; p = 0,730), et le nombre de décès liés à un cancer n’est pas significativement différent entre les deux groupes (6/21 vs 5/23 ; p = 0,85). Également, dans la population âgée de moins de 75 ans, les taux de mortalité ne sont statistiquement pas différents dans les deux groupes B et D (8/59 Tableau 1. Comparaison entre les patients porteurs d’une TVP* et leurs témoins, en fonction de l’âge. Table 1. Comparison between patients with deep venous thrombosis and their group control according to age. Patients ≥ 75 ans Groupe de patients Nombre de patients Âge, moyenne (ans) Sexe (F/H) Nombre de perdus de vue Cancers connus lors de l'hospitalisation Cancers découverts au cours de l'hospitalisation Cancers diagnostiqués pendant la période de suivi Nombre total de cancers Nombre total de décès Nombre de décès liés au cancer TVP A 59 82,5 ± 4,9 40/19 2 10 6 3 19 21 6 Témoins C 59 82,6 ± 4,6 40/19 4 7 3 3 13 23 5 Patients < 75 ans TVP B 59 55,9 ± 15 36/23 4 10 5 2 17 8 6 Témoins D 59 55,7 ± 15,9 36/23 4 4 0 2 6 5 1 * TVP = Thrombose veineuse profonde. Ann Gérontol, vol. 2, n° 1, janvier 2009 47 [13,5 %] vs 5/59 [8,5 %] ; p = 0,557), même après avoir éliminé les perdus de vue (8/55 [14,5 %] vs 5/55 [9,1 %] ; p = 0,555), tout comme le nombre de décès liés à un cancer (6/8 vs 1/5 ; p = 0,103). année. À 5 ans, la survie globale des patients de moins de 75 ans n’est pas statistiquement différente dans les 2 groupes (log-rank = 0,61). La figure 1 présente la comparaison des courbes de survie de la cohorte de l’étude et celle de la population générale sur toute la période de suivi. Le taux de survie des patients ayant une TVP ne diffère pas significativement par rapport aux témoins (Chi2 = 0,137) ; néanmoins, leur taux de survie est moins élevé par rapport à celui de la population générale (Chi2 = 32,57, degré de liberté = 2 ; p < 0,01). Discussion Les courbes de survie des patients âgés de 75 ans et plus, avec ou sans TVP, ne sont pas statistiquement différentes (log-rank = 0,163). En revanche, les patients âgés de moins de 75 ans, et chez qui un cancer a été découvert lors du diagnostic d’une TVP, décèdent plus fréquemment que les témoins du même âge (57 % vs 8 % ; p = 0,0006) au cours des 12 premiers mois, mais la différence s’estompe dès la fin de la troisième Le cancer, facteur de risque de MTE Bien que le mécanisme exact ne soit pas entièrement dévoilé, le cancer est un facteur de risque de MTE. La prévalence des patients ayant un cancer connu lors d’une TVP, rapportée dans la littérature, varie entre 10 et 20 % [22], ce qui correspond bien à celle de notre étude (18,5 %). Après avoir exclu les patients perdus de vue, 4,9 % des patients ayant une TVP ont présenté un cancer ultérieur, ce qui est comparable aux résultats d’autres études [22] (3,2-13,3 %). Cependant, la prévalence de cancers concomitants à la TVP est plus élevée (10,2 %) dans notre étude, par rapport à la littérature (1,6-7,1 %) [22]. Cet écart au niveau de la prévalence peut être en lien avec des 1 0,95 0,90 Taux de survie Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. A. Ghali, et al. 0,85 0,80 0,75 Population générale 0,70 Patients avec TVP ≥ 75 ans Contrôles ≥ 75 ans 0,65 Patients avec TVP < 75 ans Contrôles < 75 ans 0,60 0 10 20 30 40 50 60 70 Temps (mois) Figure 1. Les courbes de survie des différents groupes de patients inclus dans l’étude et de la population générale. Figure 1. Survival curves for studied different groups and the general population. 48 Ann Gérontol, vol. 2, n° 1, janvier 2009 Diagnostic d’un cancer lors d’une thrombose veineuse profonde différences entre les caractéristiques des populations étudiées comme le nombre de patients inclus et leur moyenne d’âge. De plus, il peut également être dû au type de TVP, si elle est idiopathique ou secondaire, puisque la prévalence de cancer concomitant chez les patients ayant une TVP idiopathique rapportée dans ces études est plus élevée (3,3 à 12,9 %) [22]. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Relation entre âge de survenue d’une MTE et cancer La relation entre l’âge de survenue de MTE et le diagnostic ultérieur d’un cancer demeure contradictoire. Notre étude ne montre pas de différence d’incidence de cancer après un événement thrombotique entre les sujets âgés de moins de 75 ans et ceux de 75 ans et plus, ce qui n’est pas en concordance avec d’autres travaux [5-10]. – Dans l’étude de Baron et al. [7], l’incidence d’un cancer au cours de la première année suivant le diagnostic de TVP est statistiquement moins élevée chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence disparaît au cours de la deuxième année du suivi. – Sorensen et al. [8] observent un risque de cancer moins élevé chez les patients de plus de 60 ans par rapport aux plus jeunes, surtout au cours des 6 premiers mois après le diagnostic de TVP. Ce risque a diminué ensuite pour devenir égal à celui de la population générale au bout de 12 mois. – Goldberg et al. [5] trouvent une incidence élevée de néoplasie au cours des deux premières années suivant le diagnostic de TVP, et plus particulièrement chez les patients de moins de 50 ans. Mortalité Les données concernant le pronostic, en termes de mortalité, des patients ayant un cancer révélé par une TVP sont très limités [11, 18]. Dans leur analyse de plus de 34 000 patients porteurs d’un cancer, Sorensen et al. [11] trouvent que les patients ayant un cancer diagnostiqué lors d’une MTE, ou dans l’année qui suit, ont un mauvais pronostic et un taux élevé de mortalité par rapport à ceux n’ayant pas présenté d’épisode thrombo-embolique. Dans cette analyse, l’âge moyen des patients se situe entre 69 et 72 ans. À notre connaissance, aucune étude n’a évalué le pronostic d’un cancer associé à une TVP chez les patients de grand âge. Dans notre étude, la découverte d’un cancer concomitant ou ultérieurement à un épisode thrombotique n’a pas eu d’impact, non seulement sur la mortalité globale et le taux de décès lié au Ann Gérontol, vol. 2, n° 1, janvier 2009 cancer chez les patients âgés de 75 ans ou plus, mais également, elle n’a pas modifié le pronostic vital à moyen terme chez ces patients. En revanche, l’association d’un cancer à une TVP chez les sujets âgés de moins de 75 ans est marquée par un décès précoce par rapport au groupe témoin au cours de la première année suivant le diagnostic de TVP, ce qui est en concordance avec les résultats d’autres études [5-7]. Dépistage systématique Ces résultats remettent en question la recherche systématique approfondie d’un cancer lors du diagnostic d’une MVT. Plusieurs études [16, 18, 25-27] montrent que le dépistage systématique d’un cancer occulte en cas de diagnostic d’une MVT n’a pas d’avantages en termes de survie globale ou d’amélioration du pronostic, même en cas de recherche exhaustive [28]. C’est pourquoi plusieurs auteurs [29, 30] s’accordent pour dire qu’en l’absence d’un tel avantage, seuls les examens, dits de routine, à la recherche d’un cancer occulte, sont recommandés en cas de diagnostic d’une MVT. Limites de l’étude Notre étude présente des points forts, mais également des limitations. Tous les patients, ainsi que les témoins, ont été consécutivement inclus dans l’étude et recrutés dans un service de médecine interne gériatrique accueillant des patients ayant un profil se rapprochant de celui de la population générale. Tous ont bénéficié d’une recherche de cancer occulte, dite de routine, recommandée par plusieurs auteurs [1318, 29, 30]. Cette recherche représente, sur le plan pratique, un gain de temps sensible et une économie considérable en matière de dépenses de santé. La durée de suivi, ainsi que le faible nombre de perdus de vue sont deux autres points forts de cette étude. En revanche, l’étude a été limitée par le fait que le caractère de la TVP n’a pas été pris en compte (idiopathique ou secondaire, récidivante ou non, uniou bilatérale) et que le type, le stade, la localisation et l’étendue du cancer n’ont pas été considérés. Conclusion Chez les sujets âgés de 75 ans ou plus, l’association de la néoplasie à la TVP ne modifie pas leur pronostic vital à moyen terme et que la découverte d’un cancer révélé par un épisode thrombotique n’a pas d’impact sur la mortalité globale ni sur le taux de décès lié au cancer. Ainsi, le dépistage systématique d’un cancer 49 A. Ghali, et al. chez ces patients en absence d’orientations cliniques n’est pas justifié, surtout s’il est exhaustif. En revanche, chez les sujets plus jeunes, une recherche attentive d’un cancer occulte à l’occasion d’une TVP, complétée éventuellement par des examens plus approfondis, pourrait avoir un bénéfice en termes de pronostic vital et de taux de mortalité. D’autres études concernant la population âgée et comportant un plus grand nombre de patients sont donc nécessaires pour confirmer les résultats de cette étude. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. RÉFÉRENCES 1. Trousseau A. 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