Application de la cardioprotection à l`insuffisance cardiaque dans

Applications de la cardioprotection à
l’insuffisance Cardiaque dans les
modèles canins
IMRB U 841
Equipe 12
Université Paris 12 Val de Marne
Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
Fédération de Cardiologie (CHU Henri Mondor)
Luc Hittinger
¾
¾
¾
¾
PU-PH de cardiologie à H Mondor (Créteil), spécialiste de l’insuffisance
cardiaque.
Post-Doc Harvard Medical School 1987-1988, puis consultant pendant 20 ans.
Chargé de Recherche puis Directeur de Recherche à l’Inserm.
Exerçant actuellement les fonctions:
– Président de la CSS4 Inserm (Cœur, Poumon, Hémostase, Hématologie
non cancérologique, Muscle).
– Responsable d’équipe Inserm localisée en partie à l’ENVA (Equipe 12, U
841)
Epidémiologie de l’I.Cardiaque
en France
• L’I. Cardiaque est un défi majeur de santé publique
• Augmentation croissante de sa prévalence (500 000) et de son
incidence (120 000).
• En 1999 : 142 421 hospitalisations pour IC; (IDM : 77 521)
(PMSI)
• Les explications :
• la voie finale commune de la plupart des MCV
• le vieillissement de la population
• Les avancées thérapeutiques dans les autres domaines
cardiologiques
• L’augmentation de l’incidence des cancers et la cardiotoxicité
de leurs traitements
La prise en charge des I. Cardiaques :
des thérapeutiques complexes
Médicale
•Bétabloquants
•IEC
•ARAII
•Anti-aldostérones
Rythmologie
•Défibrillateur
•Resynchronisation
Chirurgie IC
•Assistance
•Transplantation
•Cardiomyoplastie
Revascularisation
•Angioplasties
•Pontages
Réadaptation
Différences étiologiques de l’IC:
homme vs chien
• Homme
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Cardiopathie ischémique (post infarctus) 50%
Hypertension artérielle 30%
Cardiomyopathie dilatée 10 %
Valvulopathies aortiques (RA) et mitrales (IM) 5 %
Autres (toxiques, génétique, malformation congénitale…)
ƒ Chiens
ƒ Insuffisance mitrale dégénérative (80 %)
ƒ Cardiomyopathie dilatée 10 %
ƒ Autres (toxiques, génétique, malformation congénitale…)
Modèles d’insuffisance
cardiaque Chez le chien
• Induit
ƒ Surcharge ventriculaire (Sténose aortique) : hypertrophie
ventriculaire
ƒ Accélération de la fréquence cardiaque (pacing : 240 bpm):
cardiopathie dilatée
ƒ Ligature coronaire (infarctus du myocarde)
ƒ Valvulopathies induites aortiques (IA) et mitrales (IM)
ƒ Autres (toxiques, génétique, malformation congénitale…)
HYPERTROPHIE VENTRICULAIRE
Hittinger Circ Res, 1992; 71: 423
EFFETS DES CATECHOLAMINES DANS L'IC
AVEC HVG
Hittinger Circulation, 1989; 80: 658
EFFETS DES CATECHOLAMINES DANS L'IC
AVEC HVG
DEBIT MYOCARDIQUE ml/mn
RESERVE CORONAIRE
VD
800
400
6.9
100
50 100 150
60
140
NORMAL
HVG, Insuffisance Cardiaque
& Fibrose sous endocardique.
Débits Myocardiques
Controle
Index de
Fibrose (%)
HVG & I.C.
8.0
2.5
(ml/ min/ g)
Etat de Base
6.0
Adénosine
2.0
1.5
4.0
1.0
2.0
0.5
0.0
0.0
Epi --------> Endo
Epi --------> Endo
Epi
Hittinger Circ Res, 1989; 65: 971
Mid Endo
HVG Compensée :
Effets des Contraintes
pariétales
Controle
HVG
Spontanée
HVG Après
Saignée
Epi --------> Endo
Epi --------> Endo
Epi --------> Endo
(ml/ min/ g)
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
Hittinger Circulation 1995; 92 : 978-986
HVG Compensée :
Effets de l'exercice
Hittinger Circ Res, 1992; 71: 423
HVG Compensée :
Effets de l'exercice
Hittinger Circ Res, 1992; 71: 423
HVG Compensée :
Effets de l’exercice
Contraction
(² % Epaississement
Sous Epicardique
90
Débits Myocardiques
Endo/Epi
Sous Endocardique
2.0
Controle
HVG Comp
60
1.5
30
1.0
*
0
0.5
-30
-60
0.0
Repos Exer Récup
Repos Exer Récup
Repos Exer Récup
Hittinger Circ Res, 1992; 71: 423
HVG Compensée :
Exercice & Béta-Bloquant
Contraction
(² % Epaississement
Sous Epicardique
90
Débits Myocardiques
Endo/Epi
Sous Endocardique
2.0
Avant
Après Béta-Bloquant
60
1.5
30
1.0
0
0.5
-30
-60
0.0
Repos Exer Récup
Repos Exer Récup
Hittinger Circ Res, 1992; 71: 423
Avant
Après
Béta-Bloquants
EFFETS DES BETA-BLOQUANTS
DANS l’IC HUMAINE: CIBIS II
Courbes de Survie
1.0
Bisoprolol
0.8
Placebo
p=0.0001
0.6
0
200
400
600
800
Jours
CIBIS II. Lancet 1999;353:9
Effets des BETA-BLOQUANTS
dans l’I Mitrale chez le chien
Tsutsui J Clin Invest 1994;93:2639
Effets des BETA-BLOQUANTS
dans l’I Mitrale chez le chien
Tsutsui J Clin Invest 1994;93:2639
Effets des BETA-BLOQUANTS
dans l’I Mitrale chez le chien
Tsutsui J Clin Invest 1994;93:2639
EFFETS DES IEC DANS L’IC
HUMAINE (SAVE)
Taux de Mortalité
0.3
Placebo
Réduction du risque
-19%
p = 0.019
0.2
Captopril
0.1
0.0
0
1
2
3
4
Années
Pfeffer, NEJM 1992; 327: 669
Système rénine angiotensine et
kinines
Angiotensinogene
Angiotensine I
Angiotensine II
Récepteurs AT2
Récepteurs AT1
Inhibition de la
vasoconstriction
Système rénine angiotensine et
kinines
Angiotensinogene
Inhibiteur de la rénine
Angiotensine I
IEC
Angiotensine II
ANTAGONISTE AT1
Récepteurs AT2
Récepteurs AT1
Inhibition de la
vasoconstriction
Insuffisance Cardiaque
Modèle de Pacing
Contrôle
sonde ultrasonore
200
100
0
20
électrodes
10
0
-10
40
20
0
-20
40
20
0
-20
200
100
0
4000
0
-4000
Pacing (3semaines)
IEC vs Inhibiteurs de la Rénine dans
l’IC
Cirpokiren
Enalaprilat
Control state
Heart failure
10
p< 0.01
0
*
-10
†
†
†
†
-20
Δ MAP (mmHg)
Δ MAP (mmHg)
10
p< 0.005
0
-20
0
3
5
8
10
15
*
*
†
†
-10
20
0
3
*
†
5
8
*
*
†
†
10
15
*
†
20
Su et al, Circulation, 1998,
98:2911
IEC vs Antagoniste AT1 dans l’IC
Pression Artérielle Moyenne
Débit Cardiaque
EXP 3174
Enalaprilate
5
0,6
0
Anova p< 0,001
Δ ( l/min )
Δ (mmHg )
Anova p= 0,05
-5
0,3
0
-10
-15
-0,3
0
1
3
5
8
Temps (min)
10 15
0
1
3
5
8
Temps (min)
Su et al, Basic Res Cardiol 1999, 94 : 128
10 15
Système rénine angiotensine et
kinines
Angiotensinogene
Angiotensine I
IEC
Bradykinine
Angiotensine II
ANTAGONISTE AT1
B2 Recepteurs
Récepteurs AT2
Récepteurs AT1
Inhibition de la
vasoconstriction
Vasodilatation
Bradykinine et IEC dans l’IC
Control state
Enalaprilate
Enalaprilate + HOE 140
10
Δ MAP (mmHg)
10
Δ MAP (mmHg)
Heart failure
0
-10
-20
0
3
5
8 10
Time (min)
15
20
0
-10
-20
0
3
5
8 10
Time (min)
Su et al, Circulation 1998; 98:2911-2918
15
20
Bradykinine & Insuffisance
Cardiaque
Δ PAM (mmHg)
BK Seule
BK + Enalaprilate
10
10
0
0
-10
-10
-20
-20
Contrôle
I. Cardiaque
-30
-30
-40
0
3
10
30
Bradykinine (µg/min)
-40
0
3
10
Bradykinine (µg/min)
Su et al, Circulation 1998; 98:2911-2918
Instrumentation
20
Débit Cardiaque
(l/min)
10
0
200
Pression Aortique
100
(mmHg)
0
Perfusion
de BK
40
Diametre VG
(mm)
30
20
14
LV
12
Epaisseur pariétale
10
(mm)
8
200
Pression VG
(mmHg)
PM
30
100
0
La Bradykinin exerce ses effets protecteurs
via la voie du NO chez les chiens IC
eNOS
After 3 weeks of RV Pacing
Δ MAP (mmHg)
Δ LVEDP (mmHg)
30
-10
20
-20
10
-30
0
Δ CO (l/min)
0
*
-0.5
-1
*
BK
solvant
control
HF véhicule
Δ WT (%)
0
-5
-10
-15
-20
-25
150
Normalized units (%)
0
I. Cardiaque
Non-IC
contrôle
HF BK
*
100
*
Control
†
*
50
0
BK
Femoral A
Carotid A
Tonduangu D et al., Circulation 2004, 109: 114-119
GRMD
Golden Retriever Muscular Dystrophy
Myopathie Génétique liée à une matutation lié à l’X
Du gène de la dystrophine
3 mois
9 mois
4 mois
(s-1)
SYSTOLIC
ENDO-EPICARDIAL GRADIENT(DTI)
3.5
3
2.5
2
1.5
1
.5
0
CONTROL
*
GRMD
Renal A
Résultats préliminaires: La perfusion
Chronique de BK améliore la fonction
VG chez le chien GRMD
Gradient de vitesse endo-epicardique systolique Moyen
Placebo
Bradykinine
4.5
4.5
3.5
3.5
3.0
2.5
2.3
2.8
2.3
2.7
cm/s
cm/s
4.0
3.0
2.9
2.5
1.5
2 weeks
3.6
2.2
1.5
Baseline
4.0
4 weeks
1.6
Baseline
2 weeks
4 weeks
Résultats préliminaires
Effets relaxant de l’Ach et de la BK sur des
anneaux coronaires isolés
Vehicle
Control dogs
GRMD dogs
BK-treated
Batiment Ferrando (ENVA)
Ouverture Septembre 2004
460 m2, 2 niveaux: 1 Secrétariat, 1
salle d’opération, 6 laboratoires , pour
des mesures in vivo & in vitro
Le CRBM
Ouverture 1er trimestre 2008
Le CRBM
850 m2
Zone P3
Animaleries
Salle
D’opération
Departement de Cardiologie
(Centre d’I Cardiaque)
16 lits ouverts du Lundi ou vendredi
3 Médecins spécialistes, 1 interne, 5
infirmières, 3 aides soignantes.
2006, 1089 admissions , 50 % des
patients IC DMS : 2.4 jours
Conclusion
¾ La cardioprotection est un sujet essentiel dans le cadre
de l’insuffisance cardiaque.
¾ Des avancées majeures ont été obtenues dans la prise
en charge de l’insuffisance cardiaque humaine.
¾ Ces avancées reposent sur des concepts
physiopathologiques et pharmacologiques qui ont été
démontrés dans des modèles animaux canins.
¾Le rapprochement des cardiologues, des
pharmacologues et des vétérinaires spécialisés dans le
domaine CV est en cours.
¾Les outils nécessaires à cet interface se mettent en
place.
RALES
Methodologie
¾ Etude internationale, multicentrique, double aveugle,
randomisée, placebo versus spironolactone (25 mg).
¾ 1663 patients en IC sévère (FE <35%) stable
¾ Stade III à IV de la NYHA
¾ En plus d’un traitement conventionnel (IEC+diurétique)
¾Étude de mortalité totale
Pitt. N Engl J Med 1999;341: 709
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0.75
0.70
0.65
0.60
0.55
Spironolactone
RR : 30%
Placebo
0.50
0.45
0.0
P < 0.0001
0
6
12
18
24
30
36
Months
Pitt. N Engl J Med 1999;341: 709
Résultats à 3 ans :
Survie
(Etudes 201-209-211-406)
430B0
1
Reference
0.9
Survival probability
Probabilité de survie
RALES
Résultats
0.8
p=0.017
0.7
0.6
0.5
0
200
400
600
800
1000
time (days)
Taux de survie= 80% avec la spironolactone vs 64% pour le
placebo
Réduction du risque de mortalité de 59%
Comparaison des données
humaine et canine à 3 ans
Homme
Chien
430B0
1
Reference
Survival probability
0.9
p=0.0001
0.8
p=0.017
0.7
0.6
0.5
0
200
400
600
time (days)
800
1000
Etudes cliniques chez le chien
avec la Spironolactone
Etude CLI/430B0/0201
Spironolactone vs Placebo
+ Tt Standard IEC +/- FurosémideEtude CLI/430B0/0211
3 mois
Spironolactone vs Placebo
N= 117 (104)
12 mois
N= 125 (97)
Etude CLI/430B0/0209
Spironolactone vs Placebo
+ Tt Standard IEC +/- Furosémide
2 mois
N= 103 (93)
Long terme
Moyen terme
Efficacité et
sécurité
Etude CLI/430B0/0406
Spironolactone vs Place
Jusqu’au décès
N= 125 (97)
Etude Stoppée
au 31/05/07
Ensemble de la
vie
Efficacité à Long terme
Schéma thérapeutique
de l’IC Humaine
Autres vasodilatateurs
Digitalique (AC/FA)
Aldactone
β-bloquant
Diurétiqu
e
IEC/ARA II
Sel
3g/j
6g/j
Stade NYHA
I
II
III
IV
Goals
To determine :
• Whether chronic infusion of bradykinin
improves LV, vascular and skeletal
muscular functions in golden retriever
muscular dystrophy (GRMD) dogs.
• the role of different NOS in these effects
Experimental Protocol
In vivo Studies:
1.
2.
3.
4.
Vascular function: measurement of the pulse wave velocity synchronized with
ECG by PulsePen at baseline & during response to Ach (3 µg/kg/min) & NTG
(3 µg/kg/min) at 0 & 4 weeks of infusion
LV dimensions and function: echocardiography (standard & TDI ) at 0, 2 & 4
weeks of infusion
LV response to β-adrenergic stimulation: dobutamine (5, 10, 15 & 20 µg/kg/min,
iv) by Millar at 0 & 4 weeks of infusion
Skeletal muscle function: locomotion test and behavior analysis at 0 & 4 weeks
of infusion
In vitro studies:
1.
2.
3.
4.
5.
CK & BNP dosage: 0, 2 & 4 weeks of infusion
Isolated vessel study (coronary & femoral arteries): effects of Ach (10-9- 10-4M)
and BK (10-9- 10-4M) in the absence & presence of LNA (3x10-5 M) , indomethacin
(10-5 M) or LNA+indomethacin, et NTG (10-9- 10-4)
Histological studies (fibrosis, necrosis, morphology of muscular fibers )
Immunohistological studies: localization of the nNOS in cardiac and skeletal
muscles
Western blot: expression of NOS (eNOS, nNOS & iNOS) in cardiac, skeletal
muscular and vascular tissues
Clinical projects
HF DE
Center
HOPITAL
SEMAINE
Hôpital
de semaine
25
patients/week
25 patients/semaine
10 HF patients
Project SAS /Acute HF/Team 6
E Vermes /T Damy/ MP d’Ortho
•60 patients
•Acute episode of HF
•Polygraphy; Echocardiography
•D2,D7, D30, D180
•Relation SAS & RV Fonction
Project Glutathion,
Team 19/ Cardiaque Surgery
F Pecker /T Damy/M Kirch
•60 patients
•Surgical wastes
•Correlation LV fonction/glutathion
National Protocol : PANIC (PHRC)/SFC
International Clinical Trials :Emphasis-HF, HF-action (NIH)
Caractéristiques des
populations à l’inclusion
•
•
•
•
Etude
N
Etiologie : VD – DCM – DCM+VD
Races
Poodle/Yorkshire/Dachshund/CKC
Traitements - % (durée)
IEC
Furosemide
Digoxine
•
Biochimie
Urée (mmol/L)
Créatinine (µmol/L)
K (mmol/L)
•
Sévérité de l’IC
0201 (3 mois)
117
90% - 3% - 7%
0209 (2 mois)
104
87% - 4% - 9%
16% / 10% / 10% /
8%
18% / 10% / 6% /
6%
71% (10 m)
0%
2% (1 m)
8±5
82 ± 51
4,7 ± 0,6
99% (12 m)
97% (5 m)
8% (5 m)
19 ± 7
92 ± 35
4,5 ± 0,6
EFFETS DES CATECHOLAMINES DANS L'IC
AVEC HVG
ALTERATION DE LA RESERVE
CORONAIRE
DANS L'IC AVEC HVG
Hittinger Circ Res, 1989; 65: 971
HVG, Insuffisance Cardiaque
& Fibrose sous endocardique.
Hittinger Circ Res, 1989; 65: 971
EFFETS DES BETA-BLOQUANTS
DAND l’I Mitrale chez le chien
Tsutsui J Clin Invest 1994;93:2639
EFFETS DES BETA-BLOQUANTS
DAND l’I Mitrale chez le chien
Tsutsui J Clin Invest 1994;93:2639
L’IC est associée à une forte mortalité
Myocardial
Infarction
Myocardial
Infarction
Heart Failure
Heart Failure
Stewart et al, Eur J Heart Fail 2001: 3, 315
Mortalité à un an chez les patients hospitalisés pour un OAP : 47%
EFICA Zannad et al Eur Heart J 2006.
1ère cause de mortalité au sein de la fédération de cardiologie : 44%
Bradykinine et IEC dans l’IC
Su et al, J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34:700-710
Ang II
Plasmatique
Placebo
Bradykinine
Plasmatique
Périndoprilate (0,3mg/kg)
75
Enalaprilate (0,3mg/kg)
10
fmol/ml
fmol/ml
*
50
5
25
*
0
*
0
0
30
Temps (min)
0
30
Temps (min)
*
Projet: effet de la Bradykinine en perfusion
Chronique dans un modèle de myocardiopathie
Génétiquement induit
Inserm U660
ENVA
Plans CRBM
VG
Intérêts des modèles animaux vs
études humaines
¾ Etudes chez l’homme
- Hétérogénéité des individus,
- Durée d’évolution de la maladie,
- Traitements concomitants.
¾ Modèles animaux
- Groupes homogènes,
- Evolution relativement rapide,
- Absence de traitement supplémentaire,
- Inconvénient, ne reproduiront jamais totalement la pathologie
humaine.
Principales avancées en cardiologie
dépendantes des modèles animaux
Date
Avant 1900
1900-1910
192019301940195019601970-
1980-
Avancées Médicales
Management de l’insuffisance cardiaque
ECG, cathétérisme cardiaque
Ventilation à thorax ouvert
Transfusion, typage des groupes sanguins, anticoagulan
Anastomoses pulmonaires
Stimulateurs, chirurgie à cœur ouvert, cathéter flottant
Coronarographie, défibrillateur, anastomose coronaire
Manœuvre de réanimation cardiaque
Traitement médicale de l’insuffisance coronaire et de
l’insuffisance cardiaque, mesure du débit coronaire,
préservation myocardique, effets bénéfiques de la
réadaptation cardiaque, Anastomose vasculaire.
Cœur artificiel, fibrinolytique, thrombolytique.
Principales espèces utilisées.
¾ Veau (assistance circulatoire)
¾ Cochon (Infarctus, I cardiaque, protection
myocardique, rythmologie)
¾ Brebis (techniques chirurgicales, infarctus)
¾ Chien (infarctus, insuffisance cardiaque,
HTA)
¾ Lapin (infarctus, I. cardiaque, rythmologie)
¾ Rat (infarctus, sténose de l’aorte, HTA,
génétique)
¾ Hamster (infarctus, insuffisance cardiaque)
¾ Souris (infarctus, I. Cardiaque, souche
transgénique)
Intérêts respectifs des espèces.
¾ Gros Animaux : particulièrement adaptés pour les
études fines des mécanismes physiopathologiques,
la physiologie est plus proche de celle de l’homme,
les mesures effectuées sont proches de celles
réalisables en clinique. Cependant le nombre
d’animaux par étude est généralement limité (coût).
¾ Petits animaux : nombre d’animaux par étude est
plus important, études en cohorte, étude relation
génotype phénotype, coût peu élevé, différences
d’espèces plus importante.
Modèle de Gros animal
chroniquement instrumenté
¾ Avantages
- Effectuer des études dans des conditions proches de la
physiologie humaine
- Coupler les mesures in vivo (fonction-débit) et in vitro (cellules
isolées, biochimie, moléculaire.
- Suivre dans le temps un processus pathologique, les animaux
étant leur propre contrôle.
- Accessible aux méthodes d’investigation clinique.
¾ Inconvénients
- Coût relativement élevé, lourdeur de la maintenance des animaux
- Difficulté des études gènes-fonction
- Limites d’espèces propres à tous les modèles.