le pancreas endocrine
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LE PANCREAS ENDOCRINE IIIIII IIIIVV- Introduction Bases morphologiques Etude physiologique Etude physiopathologique Exploration fonctionnelle LD - pancréas endo. - 1 I- Introduction Dualité D lité d du pancréas é Exocrine Endocrine Importance du pancréas endocrine Physiologique Pathologique LD - pancréas endo. - 2 II- Bases morphologiques II pancréas 70 à 80 g pancréas exocrine 80% : cellules acineuses Î enzymes digestives p pancréas endocrine 1 à 2 % : îlots de Langerhans Î hormones ilots de Langerhans 1 à 2 millions amas cellulaires de 200 – 300 µm vascularisation riche innervation sympathique et parasympathique LD - pancréas endo. - 3 4 types cellulaires : cellules α : 30 % des cellules, périphérie des îlots Î glucagon cellules β : 60 % des cellules, centre des îlots Î cellules δ : 10 % des cellules, périphérie des îlots Î somatostatine cellules F ou PP: périphérie des îlots Î insuline et amyline polypeptide pancréatique Î influences paracrines réciproques LD - pancréas endo. - 4 III- Etude physiologique I IInsuline Ili 1- Structure et métabolisme 2- Effets de l’insuline 33 Régulation de la sécrétion d’insuline II- Le glucagon 11 Structure et métabolisme 2- Effets du glucagon 3- Régulation de la sécrétion du glucagon III- Mécanismes d’action intimes du glucagon et de l’insuline IV- La somatostatine IV 1- Structure et métabolisme 2- Effets de la somatostatine 3- Régulation g de la sécrétion de somatostatine V- L’amyline 1- Structure et métabolisme 2- Effets de l’amyline 3- Régulation de la sécrétion d’amyline LD - pancréas endo. - 5 I- L’insuline I- L’insuline 1- Structure et métabolisme chaîne A : 21 aa - polypeptide - PM ≅ 6000 chaîne B : 30 aa ((1922,, Collip, p, Banting, g, Best)) LD - pancréas endo. - 7 I- L’insuline 1- Structure et métabolisme S a- structure Variations d’espèces Ch.A. (21AA) Ch.B. (30AA) Espèce Bœuf Porc Gly … Cys 1 6 Phe 1 … S Cys - Thr - Ser 7 | 8 S | S | Ile 10 Cys His … 7 PM ~ 6000 Chaîne A 8 10 Ala Val Comme l’homme … - Cys … Cys - Asn 11 20 21 S S 10 Cys 19 … Thr 30 Zn Chaîne B 30 Ala Ala PM ~ 6000 LD - pancréas endo. - 8 Antigénicité : inconvénients : accidents, insulino résistance avantages : dosage radioimmunologique, anticorps anti-insuline b- dosage de l’insuline b su e 1 U.I. = 0.04167 mg 1 mg Æ 24 U U.I. I Dosage radioimmunologique : Yalow et Berson (1960) Plasma : 10µU/ml LD - pancréas endo. - 9 c- métabolisme de l’insuline l insuline α. Biosynthèse et sécrétion LD - pancréas endo. - 10 c- métabolisme de l’insuline α. Biosynthèse et sécrétion Peptide C (31AA) proinsuline Æ insuline Æ peptide C Lys Arg Arg S S ⏐ Proinsuline humaine PM ≈ 9000 ⏐ S ⏐ S ⏐ Arg S ⏐ S ⏐ pancréas: 100 à 200 UI d’insuline LD - pancréas endo. - 11 c- métabolisme de l’insuline β Catabolisme de l’insuline β. l insuline, du peptide C et de la proinsuline Insuline ½ vie courte : 5 min 50 % premier passage hépatique dégradation g rein + tissus cibles peu dégradation hépatique < 10% sécrétion insuline peu dégradation hépatique peptide C pro-insuline LD - pancréas endo. - 12 2- Effets de l’insuline Trois grands métabolismes : glucides lipides protéines a- méthodes d’étude in vivo injection d’insuline di bèt expérimental diabète éi t l Î pancréatectomie Î toxique : alloxane alloxane, streptozotocine Î immunologique : AC anti-insuline i vitro in it foie isolé perfusé ou cellules hépatiques isolées muscle isolé p perfusé ou myocytes y y isolés ou diaphragme isolé tissu adipeux ou adipocytes isolés LD - pancréas endo. - 13 b- effets sur le métabolisme des glucides; Insuline Î Horm. hypoglycémiante α. Effet de l’injection d’insuline chez l’Homme ou l’Animal : hypoglycémie yp g y insulinique q - - - glycémie ≈ 0,7 g/l Æ 1er symptômes (sensation de faim, bâillements, p , mydriase, y , sudation,, tachycardie, y , palpitations) p p ) irritabilité,, pâleur, glycémie < 0,5 g/l Æ hypoglycémie sévère (troubles comportement, convulsions coma) convulsions, aggravation si insuffisance hypophysaire ou surrénale - def unité internationale: basée sur les effets hypoglycémiants LD - pancréas endo. - 14 β. Mécanisme de l’hypoglycémie Entrées Æ - [Glucose] LEC. Insuline Æ Sorties + γ. Nature des entrées et des sorties de glucose sanguin. Effets de l’insuline l insuline Entrées de glucose : glucides l id alimentaires li i libération de glucose par le foie glycogénolyse gluconéogenèse l é è ((ou néoglucogenèse) é l è ) Sorties de glucose : utilisation par les tissus : stockage glucides (glycogène) Æ foie, muscle après transformation, stockage sous forme de lipides dégradation Æ énergie, lactate, alanine LD - pancréas endo. - 15 δ Rappel sur la biochimie des glucides dans les tissus cibles de l’insuline δ. l insuline les transporteurs du glucose transporteurs Æ diffusion facilitée du glucose (GLUT) GLUT 4 : muscle, tissu adipeux, autres tissus stimulé par insuline (augmentation du nombre par stimulation insertion membranaire) GLUT 2 : senseur du glucose dans les cellules β du pancréas foie voies d’utilisation du glucose voies biochimiques aboutissant à la libération de glucose LD - pancréas endo. - 16 GLYCOGENE Glucose-6-P GLUCOSE foie Pyruvate GLYCOLYSE LD - pancréas endo. - 17 glycogène synthase glycogène UDPG h ki hexokinase glucose-1-phosphate glucokinase phosphorylase glucose l h h t -66-phosphate glucose fructose -6-phosphate G-6-P-ase FBPase P.F.K. NADPH fructose-1-6-bisphosphate trioses-phosphates trioses phosphates glycérophosphate phosphoenol pyruvate PEPCK CO2 oxaloacétate P.K. alanine pyruvate lactate G.K. oxalo acétate pyruvate P.C. oxalo acétate CO2 αCG CO2 GLN CO2 TG glycérol A.G. acétyl-CoA P.D.H. acetyl-CoA citrate citrate LD - pancréas endo. - 18 GLUCIDES GLYCOLYSE (cytosol) PROTEINES Pyruvate CYCLE DE KREBS (mitochondries) LIPIDES Lactate ENERGIE (ATP) Coenzyme - 2H PHOSPHORYLATION OXYDATIVE (mitochondries) LD - pancréas endo. - 19 glycogène synthase glycogène UDPG h ki hexokinase glucose-1-phosphate glucokinase phosphorylase l 6 h h t glucose-6-phosphate glucose fructose-6-phosphate G-6-P-ase FBPase P.F.K. NADPH fructose-1-6-bisphosphate trioses-phosphates trioses phosphates glycérophosphate phosphoenol pyruvate PEPCK CO2 oxaloacétate P.K. alanine pyruvate lactate G.K. oxalo acétate pyruvate P.C. oxaloacétate CO2 αCG CO2 GLN CO2 TG glycérol A.G. acétyl-CoA - P.D.H. acetyl-CoA citrate citrate LD - pancréas endo. - 20 δ Rappel sur la biochimie des glucides dans les tissus cibles de l’insuline δ. l insuline les transporteurs du glucose voies d’utilisation du glucose voies biochimiques aboutissant à la libération de glucose glycogénolyse hépatique : à jeun Æ 75% du glucose libéré par le foie (G6PDase) gluconéogenèse : f i : a jeun foie j Æ 25% d du glucose l libé libéré é par lle ffoie i rein : exceptionnel substrats : lactate, pyruvate, glycérol, acides aminés glucogéniques: (alanine, glutamine) glycogénolyse musculaire (pas de G6PDase) Æ CO2, lactate, alanine LD - pancréas endo. - 21 Syndrome de Mc Ardle: glycogénose par déficit en myophosphorylase -accumulation de glycogène dans les muscles GLYCOGENE -intolérance à effort Glucose-6-P GLUCOSE foie Pyruvate GLYCOLYSE LD - pancréas endo. - 22 ε.Effets de l’insuline sur les différentes voies du métabolisme des glucides au niveau du foie transporteur : pas d'action, diffusion selon gradient concentration actions stimulantes : glycolyse glycogénogenèse l é è actions inhibitrices : gluconéogenèse glycogénolyse LD - pancréas endo. - 23 au niveau du muscle et tissu adipeux actions stimulantes transport du glucose (GLUT 4) : insertion de GLUT 4 ÆÒ Vmax : x 10 ou 20 fois) stimulation de la glycolyse muscle : Ò production CO2 – Ò lactate tissu adipeux : Ò CO2 -lipides stimulation glycogénogenèse g y g g : muscle actions inhibitrices glycogénolyse : muscle LD - pancréas endo. - 24 lactate, pyruvate gglycérol, y , alanine,, gglutamine Résumé : Foie GLYC LIP. effets sur les 3 tissus d l’insuline de l’i li + Rôle anabolisant Î Glucose + glycogène CO2, alanine lactate mise en réserve des glucides + muscle CO2 p Lipides tissu adipeux Insuline Insuline Transport + LD - pancréas endo. - 25 Rôle « tampon » du foie Période de Jeûne : libération de glucose par le foie libération de glucose : 25 g en 3 heures 75% glycogénolyse 25% néoglucogenèse utilisation de glucose : 25 g en 3 heures cerveau 18g GR 7 g LD - pancréas endo. - 26 Rôle « tampon » du foie Repas : 100 g de glucose Î 55 g captés par le foie glycogène TG Î 45 g passent dans la circulation 5 g secteur t extra-cellulaire t ll l i 40 g tissus 25 g : cerveau et GR 15 g : tissu adipeux et muscles LD - pancréas endo. - 27 Les réserves en glucides GLUCIDES Foie (1,8 (1 8 kg) : glycogène (4-5%) (4 5%) Muscle (28 kg) : glycogène (1%) glucose ((1 g g/l x 10 litres)) LEC : g 90 – 100 g 280 g 10 g ≈ 400 g 400 g x 4 kCal/g = 1600 kCal Î soit réserves énergétiques < 1 jour LD - pancréas endo. - 28 c- effets de l’insuline sur le métabolisme des lipides p α. Rappels physiologiques et biochimiques sur le métabolisme des lipides synthèse Foie stockage tissu adipeux Libération oxydation y tissu adipeux synthèse stockage, synthèse, stockage libération des lipides (pas d’oxydation) d oxydation) foie synthèse, libération, oxydation des lipides (pas stockage dans conditions normales) LD - pancréas endo. - 29 Les réserves en lipides - Tissu adipeux : 10 à 30 % du poids corporel Soit pour un homme de 70 kg entre 7 et 21 kg g : 10 000g g x 9 kCal/g g = 90 000 kCal Pour 10 kg Consommation moyenne de 2000 kCal/j Î réserves é pour 45 jjours tissu adipeux = principale réserve d d’énergie énergie masse importante forte concentration en lipides haute valeur énergétique des lipides LD - pancréas endo. - 30 1. métabolisme des lipides au niveau du tissu adipeux Entrées Æ [TG tissu adipeux] Æ Sorties ª perpétuel renouvellement nature des entrées de TG au niveau du tissu adipeux : 3 processus : a. lipogenèse b. estérification b té ifi ti d des AG libé libérés é par lla lilipoprotéine téi lipase c. réestérification des AG libérés dans le tissu adipeux p par lipolyse LD - pancréas endo. - 31 a. lipogenèse p g dépend de la présence de glucose: Æ synthèse de glycérophosphate Æ estérification Æ TG Æ synthèse des acides gras LD - pancréas endo. - 32 a. lipogenèse glucose adipocyte glucose-6-P Glycérophosphate acyl transférase TG G-6-PDH trioses phosphates NADPH glycérophosphate AG pyruvate malonyl-CoA A.G. synthase acétyl CoA carboxylase acétyl-CoA y pyruvate PDH acétyl-CoA acétyl CoA oxaloacétate oxaloacétate citrate lyase citrate citrate 2CO2 LD - pancréas endo. - 33 b. estérification des AG libérés par la lipoprotéine lipase tissu adipeux glucose glycérophosphate AG TG des lipoprotéines plasmatiques TG lipoprotéine lipase glycérol chylomicrons (i (intestin) i ) VLDL (f i ) (foie) LD - pancréas endo. - 34 c. réestérification des AG libérés dans le tissu adipeux par lipolyse TG glycérol AG glycérophosphate glucose LD - pancréas endo. - 35 1. métabolisme des lipides p au niveau du tissu adipeux p nature des sorties de TG au niveau i d du ti tissu adipeux di : lipolyse = hydrolyse des TG (lipase hormono-sensible) Lipase hormono-sensible TG glycérol AG glycérophosphate l é h h t glucose LD - pancréas endo. - 36 Lipase hormono-sensible devenir des produits de la lipolyse : TG glycérol l é l AG - Glycérol foie glycérophosphate glucose - AG réestérification, passage dans le sang et utilisation par d’autres d autres tissus : muscle, cœur, rein (β oxydation Æ CO2) foie surtout mais pas par cerveau, cerveau intestin intestin, tissu adipeux LD - pancréas endo. - 37 Schéma général du métabolisme des TG au niveau du tissu adipeux sang tissu adipeux glucose glucose glycérophosphate Lipoprotéine lipase LPL TG ((chylomicrons y - VLDL)) muscle cœur rein cerveau TA intestin foie AG TG AG LHS lipase hormono sensible AG glycérol foie LD - pancréas endo. - 38 2 métabolisme 2. ét b li des d lipides li id au niveau i du d foie f i synthèse , dégradation (oxydation), libération synthèse des TG par le foie : glucides alim. GP TG AG glucides alim. GP TG VLDL AG provenant du tissu adipeux synthèse de TG fonction de la quantité de glucose disponible (GP) utilisation par le foie des acides gras libérés par le tissu adipeux captage fonction de la concentration en AG LD - pancréas endo. - 39 AG glucose AG acyl -CoA devenir des AG captés : estérification Æ TG (si GP) oxydation : glycérophosphate VLDL TG acyl-CoA + carnitine CoA + acyl -carnitine carnitine AG carnitine -acyl transférase totale Æ CO2 partielle Æ libération de corps cétoniques = cétogenèse acyl-carnitine + CoA g glucose acyl-CoA + carnitine β-oxydation PYR oxaloacétate [ é l C A] [acétyl-CoA] citrate acide acétoacétique CO 2 acide β-hydroxybutyrique FOIE LD - pancréas endo. - 40 le foie est le seul organe à former des corps cétoniques (pas utilisation)) utilisation des corps cétoniques par : cerveau, cerveau muscle muscle, rein rein, cœur cœur, intestin cétonémie normale < 0 0,2 2 mM après 2 à 3 jours de jeûne Æ cétose : 2-3 mM j û prolongé jeûne l é : acidocétose id é ((> 7-8 8 mM) M) et cétonurie é i LD - pancréas endo. - 41 Schéma général du métabolisme des lipides dans le Tissu Adipeux et Foie foie tissu adipeux glucose glucose glucose AG glycérophosphate glycérophosphate AG TG TG TG AG CC AG glycérol CC glycérol LD - pancréas endo. - 42 β. Effets de l’insuline au niveau i du d tissu ti adipeux, di l’insuline l’i li : tissu adipeux stimule la mise en réserve des TG stimule le transport du glucose (GLUT 4) stimule la glycolyse, la lipogenèse stimule la lipoprotéine lipase GLUT 4 inhibe la lipolyse : 2 mécanismes : stimule ti l lla réestérification é té ifi ti d des AG formés dans le TA par lipolyse inhibition directe de la lipolyse (doses faibles d’insuline n’affectant pas le transport du glucose) l ) glucose + ++ TG + glucose Ø AG LPL glycérol glycérophosphate + + + AG Ø + AG - - TG - LHS glycérol LD - pancréas endo. - 43 β. Effets de l’insuline au niveau i du d foie, f i l’insuline l’i li : foie + glucose + AG + (+) stimule la lipogenèse, la formation et la libération des TG Æ VLDL inhibe la cétogenèse : glucose glycérophosphate + TG TG - - AG Ø CC - Ø CC en réduisant l’apport d’AG au foie (effet antilipolytique au niveau du tissu adipeux) en stimulant la lipogenèse ⇒ [malonyl-CoA] Ê ⇒ inhibition de la carnitine acyltransférase LD - pancréas endo. - 44 a ni au niveau ea d du sang : Ô TG Entrées Æ [TG Sang] (chylomicrons, VLDL) Æ Sorties (hydrolyse par LPL) + ++ Insuline Ô AGL Entrées Æ [AG Sang] lipolyse Æ Sorties (Æ tissus) Insuline Corps C Ô cétoniques ét i Entrées Æ [AG Sang] (cétogenèse foie) Æ Sorties (utilisation) Insuline LD - pancréas endo. - 45 Schéma général du métabolisme des lipides dans le Tissu Adipeux et Foie Effet de l’insuline foie + tissu adipeux glucose + AG + + glucose + ++ AG TG Ø CC Ø CC glycérol + glycérophosphate + + + Ø AG - + glucose glycérophosphate TG - + GLUT 4 AG - - TG - glycérol LD - pancréas endo. - 46 d- effets de l’insuline sur le métabolisme protéique α. Rappels physiologiques et biochimiques protéosynthèse Foie protéolyse muscle Catabolisme des aa rôle du muscle muscle = réserve de protéines homme de 70 kg Î muscles ≈ 40 % soit 28 kg de muscles muscle ≈ 20 – 25 % de protéines soit 6 kg de protéines 6000 g x 4 kCal/g = 24 000 kCal Î soit réserves énergétiques ≈ 12 jours mais réserves protéiques non entièrement mobilisables LD - pancréas endo. - 47 d- effets de l’insuline sur le métabolisme protéique rôle du muscle Equilibre protéique : perpétuel renouvellement protéines musculaires Entrées Protéosynthèse Sorties Protéolyse renouvellement 80-100g/j gj équilibre dynamique des protéines musculaires phase post-prandiale (protéosynthèse > protéolyse) phase de jeûne (protéolyse > protéosynthèse) rôle du foie phase post-prandiale Æ protéosynthèse + dégradation des ac. aminés phase de jeûne Æ dégradation des ac. aminés (protéolyse) LD - pancréas endo. - 48 rôle foie et muscle phase post-prandiale Æ protéosynthèse + dégradation des ac. aminés F i Foie Prot. Prot. (~100g) ( 100g) AA Tu ube digesstif AA Efflux AA minimum AA Prot. Métabolisme protéique (phase post-prandiale) Muscle LD - pancréas endo. - 49 rôle foie et muscle phase de jeûne Æ dégradation des ac. aminés (protéolyse foie et muscle) Foie Glucose Prot. AA Tub be digesttif Efflux AA maximum Urée AA Prot. Métabolisme protéique (après 12 heures de jeûne) Muscle LD - pancréas endo. - 50 bilan global des 24 heures Équilibre azoté : Entrées N = Sorties N exemple : 1g d d’azote azote Æ 6,25 g de protéines apports 100 g de protéines protéines téi renouvelées lé 80 à 100 g/j/j élimination 100 g de protéines Æ 16 g d ’azote (1 g dans fecès, fecès 15 g dans les urines) LD - pancréas endo. - 51 β. Effets de l’insuline = hormone anabolique protéique stimule la protéosynthèse captage Ê synthèse protéique téi Ê inhibe la protéolyse réduit donc la libération d’aa Foie Prot. (~100g) Glucose Prot . Urée AA Tube e digestif au niveau du muscle, l’insuline : AA + AA - + Prott P . Muscle LD - pancréas endo. - 52 β. Effets de l’insuline = hormone anabolique protéique inhibe le captage des aa glucogéniques (ALA) Æ chute excrétion rénale d’urée d urée inhibe la protéolyse protéosynthèse p y Ê Foie Prot. ((~100g) g) Glucose - Prot +. Urée AA Tub be digesttif au niveau du foie, l’insuline : AA - Prot . Muscle au niveau du sang : acides aminés à chaîne ramifiée [È] [alanine] Ç AA M - Ç [ala] = Foie LD - pancréas endo. - 53 e- résumé des effets métaboliques de l’insuline e l insuline Ins. = Hormone anabolique, anticatabolique, de mise en réserve de l’énergie α. Métabolisme des glucides action anabolique glycogénogenèse Ç Foie Muscle conversion glucides Æ lipides F et TA action anticatabolique glycogénolyse È gluconéogenèse È β. Métabolisme des lipides action anabolique Lipogenèse Ç F, TA mise en réserve des TG (LPL Ç) action anticatabolique lipolyse È cétogenèse È glycérol È LD - pancréas endo. - 54 γγ. Métabolisme des p protéines action anabolique protéosynthèse Ç action anticatabolique protéolyse È captage et libération AA Æ Foie È néoglucogenèse et uréogenèse È f- autres effets de l’insuline α. [ ] intracellulaire du K+ et Na+ [K+]i Ç [Na+]i È pompe à sodium Ç β. Inhibition de la sécrétion du glucagon LD - pancréas endo. - 55 3- Régulation de la sécrétion d’insuline 3 d insuline a- les agents de régulation de la sécrétion d’i d’insuline li cellules β du pancréas α. Substrats glucose = principal agent de régulation effets mécanisme é i d’ d’action ti LD - pancréas endo. - 56 effets augmentation rapide de la sécrétion : libération d’insuline préformée puis réponse prolongée : synthèse d’insuline Insulinémie (µU U/l) 250 80 60 40 20 0 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Minutes LD - pancréas endo. - 57 LD - pancréas endo. - 58 3- Régulation de la sécrétion d’insuline a- les agents de régulation de la sécrétion d’insuline α. Substrats glucose l = principal i i l agentt d de régulation é l ti acides aminés : Ç Ins acides gras et corps cétoniques : homme pas d’effets directs (ARG, LYS, LEU) Æp potentialisation g glucose Æ par augmentation production d’ATP intracellulaire LD - pancréas endo. - 59 β. Influences nerveuses cellule β 1. système nerveux sympathique : adrénaline d é li – noradrénaline d é li récepteurs α et β adrénergiques noradrénaline α adrénaline α inhibition sécrétion α α ⇒ insuline È prédominance des effets α isoprénaline β β ⇒ insuline Ç stimulation sympathique ⇒ insuline È propanolol ⇒ insuline È stimulation sécrétion 2. système nerveux parasympathique : acétylcholine – stimulation vague ⇒ Ins Ç effet atropine – ésérine bloqué par atropine ⇒ Ins È stimulé par ésérine (inhibiteur des cholinestérases) ⇒ Ins Ç LD - pancréas endo. - 60 γ. Hormones glucagon Æ InsÇ GH, ACTH, TSH Æ Ins Ç hormones gastro-intestinales Æ InsÇ somatostatine Æ InsÈ δ. Ions Ç K+ Æ Ins Ç et È K+ Æ Ins È conséquence Æ intolérance au glucose si hypokaliémie pénétration Ca2+ Æ Ins Ç LD - pancréas endo. - 61 b- mise en jeu de cette régulation α. Stimulation de la sécrétion d’insuline, lors d’un apport alimentaire nécessité de mettre les nutriments en réserve mise en jeu de : hormones intestinales hyperglycémie hyperaminoacidémie SNC Æ stimulations visuelles, olfactives, gustatives β. Inhibition de la sécrétion d’insuline, lorsque les réserves doivent être mobilisées jjeûne ((hypoglycémie) yp g y ) exercice musculaire hypoglycémie catécholamines situation de stress (catécholamines) interventions chirurgicales traumatismes, infections, brûlures, choc hémorragique LD - pancréas endo. - 62 II- Le glucagon II II- Le glucagon II cellules α du pancréas Æ glucagon cellules intestinales Æ pré-pro-glucagon Æ GLP1 1- Structure et métabolisme a- structure polypeptide PM ≈ 3500 chaîne de 29AA b- dosage radio-immunologique 50-150 pg/ml c- métabolisme du glucagon α. biosynthèse et sécrétion pré-pro-glucagon – proglucagon - glucagon β. catabolisme foie - (rein) T1/2 ≈ 3 min Insuffisance rénale, rénale cirrhose LD - pancréas endo. - 64 2 2- Effets du glucagon : 3 métabolismes effets ± opposés é à l’i l’insuline li foie seul organe cible à doses physiologiques a- métabolisme des glucides : hormone hyperglycémiante α. Injection de glucagon Æ hyperglycémie Glucagon libération GLC par le foie utilisation GLC - + E té Æ Entrées [Glucose]] [Gl LEC. . Æ Sorties S ti LD - pancréas endo. - 65 β. Mécanisme de l’hyperglycémie stimulation de la libération de glucose par le foie gy g glycogénolyse y gluconéogenèse inhibition de l’utilisation de glucose par le foie glycogénogenèse glycolyse Æ action catabolique catabolique, anti-anabolique glucidique LD - pancréas endo. - 66 b- effets du glucagon sur le métabolisme des lipides α. Tissu adipeux à doses pharmacologiques stimule la LHS (lipase hormono sensible) β Foie β. action antilipogénique chute de la production de TG et Ô concentration sanguine de TG par inhibition glycolyse – acétyl CoA carboxylase action cétogénique Ò production et libération d’acide acéto-acétique et β hydroxy-butyrique lipolyse TA : doses pharmacologiques Æ libération AG Ô glycolyse Æ Ô glycérophosphate disponible pour estérification des AG stimulation du transport des AG dans la mitochondrie [ LD - pancréas endo. - 67 c- effets du glucagon sur le métabolisme des protéines stimulation captage AA glucogéniques stimulation de la protéolyse hépatique Ç formation de glucose et urée Foie Glucose Prot Prot. + + AA Tube d digestif Urée + Efflux AA maximum (ALA, GLN) AA Prot. Muscle LD - pancréas endo. - 68 Résumé des effets métaboliques du glucagon Æ effets cataboliques du glucagon opposés à ceux de l’insuline glycogénolytique l é l ti gluconéogénique lipolytique cétogénique protéolytique LD - pancréas endo. - 69 d- autres effets du glucagon sur la sécrétion de GH fortes doses de glucagon ⇒ GH Ç test de sécrétion de GH sur le tractus digestif inhibition sécrétion gastrique motricité gastrique duodénale sécrétion pancréas exocrine sur les électrolytes doses pharmacologiques : natriurèse Ç rôle physiologique : jeûne (corrélation natriurèse – glucagon) sur le cœur doses pharmacologiques effet chronotrope +, inotrope + sur la sécrétion d’insuline : stimule la sécrétion d’insuline ingestion g d’un repas p mixte (p (protéines,, évite un trop pg grand catabolisme hépatique des Aa)) jeûne prolongé LD - pancréas endo. - 70 3- régulation de la sécrétion du glucagon 3 sécrétion continue modulée par des facteurs de régulation a- agents de d cette régulation é l i α. Substrats 1. glucose l’hyperglycémie inhibe la sécrétion l’hypoglycémie stimule la sécrétion 2. acides aminés 2 Ç aa glucoformateurs (ARG, ALA) stimulent la sécrétion test de sécrétion 3. acides 3 id gras [AG] Ç ⇒ Glucagon È (feed-back négatif) LD - pancréas endo. - 71 γ. Influences I fl hormonales h l 1. insuline ⇒ glucagon È importance en pathologie (diabète insulino-dépendant) 2. hormones gastrointestinales ⇒ Ç glucagon LD - pancréas endo. - 72 b- mise en jeu de cette régulation α. Inhibition de la sécrétion de glucagon : prévenir hyperglycémie apport exclusif de glucides Æ action ti inhibitrice i hibit i prédominante éd i t insuline hyperglycémie β. Stimulation de la sécrétion de glucagon apport exclusif de protéines ou repas mixte stimulation par hormones gastro-intestinales acides aminés Æ prévention de l’hypoglycémie insulinique jeûne (hypoglycémie, (hypoglycémie adrénaline) exercice musculaire (adrénaline) situations de stress (adrénaline) LD - pancréas endo. - 73 insuline glycogénique anti-néoglucogénique anti-lipolytique p y q anti-cétosique Ê protéosynthèse anti-protéolytique anabolique – stockage de l’énergie Foie - TA - muscle • rapport INS/GLUCAGON finement rég régulé lé Glucagon glycogénolytique néoglucogénique lipolytique cétogénique protéolytique catabolique – libération de l’énergie Foie • 2,3 à jeun depuis la veille • 0,4 0 4 jeûne de 3 jours • 25 après perfusion de glucose continue • 70 après gros repas glucidique LD - pancréas endo. - 74 IV- La somatostatine (Découverte et synthétisée par Guillemin en 1973 dans l’hypothalamus où elle inhibe la sécrétion de l’hormone de croissance) croissance). 1- Structure et métabolisme p yp p polypeptide: 14AA sécrété par cellules delta pancréas (et cellules hypothalamus) demi-vie courte : 5 min. 2- Effets de la somatostatine inhibe sécrétion insuline glucagon Perf. de somatostatine ⇒ hypoglycémie (glucagon : rôle de maintien de la glycémie) mais pas d’effet direct sur la production ou l’utilisation de glucose somatostatine t t ti : ⇒ inhibition i hibiti d des ffonctions ti di digestives ti motricité ⇒ retard de l’absorption des aliments sécrétions Inhibition de la sécrétion hypophysaire de GH LD - pancréas endo. - 75 3- Régulation de la sécrétion de somatostatine ⇒ Somatostatine Ç ⇒ retard absorption glucose [Glucose] Ç [Acides aminés] Ç ⇒ Somatostatine Ç [AG] Ç ⇒ Somatostatine Ç Hormones gastro-intestinales ⇒ Somatostatine Ç glucagon l ⇒ Somatostatine S t t ti Ç Æ stimulation de la sécrétion de somatostatine liée à l’arrivée des nutriments et des hormones GI Æ ralentit l’absorption l absorption des nutriments LD - pancréas endo. - 76 V- L’amyline 1- Structure et métabolisme peptide de 37AA (structure proche calcitonine) cellules β (sécrétion souvent // à insuline) forme des fibrilles amyloïdes y dans îlots de Langerhans g (p (patients atteints de diabète de type 2; a permis de l’isoler) 2 Effets de l’amyline 2l amyline ⇒ résistance à l’insuline (in vivo, in vitro) inhibe la sécrétion d’insuline d insuline induit une résistance à l’insuline dans : - muscle - foie - mais p pas dans le tissu adipeux p LD - pancréas endo. - 77 2- Effets de l’amyline y métaboliques inhibe la glycogénogenèse stimule la glycogénolyse Ç RAA ( ralentit vidange gastrique : régulation pic hyperglycémique réduction prise alimentaire sécrétion rénine) 3- Régulation de la sécrétion d’amyline : id à celle de l’insuline glucose Î Ç acides aminés Î Ç 4- Rôle : co-régulateur avec insuline LD - pancréas endo. - 78 IV- Etude physiopathologique I- Considérations générales Ins. = hormone de mise en réserve de l’énergie Gluc. = hormone d’utilisation de l’énergie Etat de l’organisme = résulte d’un équilibre entre les effets opposés de ces 2 hormones) Adaptation de leur sécrétion en fonction des besoins (physiologie, pathologie) Situations pathologiques : diabètes sucrés pancréatiques : Juvénile Adulte Reproduction expérimentale du diabète juvénile Modèles animaux du diabète de l’adulte LD - pancréas endo. - 79 II Le diabète pancréatique expérimental et le diabète juvénile humain II-Le 1- Fréquence et cause du diabète juvénile humain, production du diabète expérimental Moins de 10% Apparition brutale Interactions complexes de facteurs génétiques et environnementaux : virus – autoanticorps destruction des cellules β déficience en insuline (insulino-dépendant) Reproduction chez l’animal : pancréatectomie totale alloxane ll – streptozotocine t t t i Æ carence en insuline LD - pancréas endo. - 80 insuline glycogénique anti-néoglucogénique anti-lipolytique p y q anti-cétosique Ê protéosynthèse anti-protéolytique anabolique – stockage de l’énergie Foie - TA - muscle Glucagon glycogénolytique néoglucogénique lipolytique cétogénique protéolytique catabolique – libération de l’énergie Foie LD - pancréas endo. - 81 2- Perturbations observées a- perturbations du métabolisme des glucides 3 signes importants : hyperglycémie glycosurie polyurie hyperglycémie (mécanisme) 1g/l Æ 2 2-4g/l 4g/l déshydratation intracellulaire glycogène È glycosurie : si glycémie > seuil rénal ⇒ polyurie : fuite eau, électrolytes polyurie - polydipsie Æ déshydratation, hémoconcentration, hypovolémie hypotension ⇒ chute des débits insuffisance rénale, anurie LD - pancréas endo. - 82 b- perturbations du métabolisme des lipides lipogenèse È amaigrissement - polyphagie lipolyse Ç lipolyse libération de glycérol Æ formation de glucose libération d’AG Æ formation de corps cétoniques conséquences de l’accumulation de CC acidocétose [HCO3-] È acidose compensée acidose décompensée : polypnée cétonurie ét i Ç Æ fuite f it urinaire i i d de N Na+ Æ déshydratation dé h d t ti LD - pancréas endo. - 83 c c- perturbations du métabolisme protéique protéosynthèse È fonte musculaire protéolyse Ç conséquences de la protéolyse Æ glucose Ç Æ urée Ç libération AA bilan azoté négatif fonte musculaire Æ fuite et déficit en K+ LD - pancréas endo. - 84 d en résumé d déficit insuline, glucagon Ç début brutal, brutal sujet jeune jeune, mince signes cliniques polyurie, l i polydipsie, l di i dé déshydratation h d t ti amaigrissement, fonte musculaire malgré hyperphagie troubles de conscience, polypnée, coma diabétique biologiques hyperglycémie avec glycosurie acidose métabolique cétonurie hémoconcentration e- traitement LD - pancréas endo. - 85 III- le diabète de l’adulte = diabète gras 90% des diabètes sujets de + de 40 ans, excès de poids, obésité caractère héréditaire : gènes de susceptibilité expression dépend de facteurs environnementaux : alimentation riche en graisses et sucres rapides sédentarité caractéristiques progressif, asymptomatique, découverte fortuite perturbations de la glycémie souvent légères – acidocétose rare souvent associé à HTA, hypertriglycéridémie LD - pancréas endo. - 86 p y p physiopathologie g hyperinsulinisme secondaire à la suralimentation et l’obésité résistance à l’insuline, hyperglucagonémie diminue l’utilisation l utilisation musculaire du glucose augmente la production hépatique de glucose augmente de la lipolyse TA Æ excès AGL circulants insulino-déficience insulino déficience « glucotoxicité » inhibition sécrétion insuline « lipotoxicité » LD - pancréas endo. - 87 autres t diabètes di bèt sucrés : endocriniens (extrapancréatiques) : acromégalie, Cushing, hyperthyroïdie iatrogènes corticides, β bloquants, sympathico-mimétiques, durétiques hypokaliémiants rénal é l insipides IV- les tumeurs des îlots de Langerhans Insulinome Glucagonome Somatostatinome LD - pancréas endo. - 88 V- Exploration fonctionnelle Glycémie à jjeun ((N = 0,8 , – 0,9 , g/l) g ) – diabète G > 1,26 , g/l g Post-prandiale (N = 1,2 – 1,4 g/l 1 h après repas et normale à H2) diabète > 2 g/l Glycosurie des 24 heures Hémoglobine glycosylée D Dosages h hormonaux LD - pancréas endo. - 89 Test de tolérance au g glucose ((75 g per p os)) HGOP = test de tolérance au glucose glycémie (mg/100 ml de sang) normal diabétique q 350 300 250 200 150 100 50 0 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 temps p (min) ( ) 75 g de glucose LD - pancréas endo. - 90 Fin de cours
