L`apoptose et la survie cellulaire dans la maladie d`Alzheimer

L’apoptose et la survie cellulaire dans la maladie
d’Alzheimer : action de l’humanine et de l’IGFBP-3
Si l’apoptose neuronale est un événement normal au cours
du développement du système nerveux, elle survient aussi
lors de pathologies et représente un des principaux
phénomènes de dégénérescence. Dans ces cas, un des
fondements de thérapies possibles est de prévenir la mort
neuronale et de soutenir la survie des cellules saines. Dans
cette perspective, un agent potentiel est l’ « insulin-like
growth factor » ou IGF-I, qui stimule la survie, la
prolifération et la différenciation des cellules nerveuses. Le
taux d’IGF-I diminue au cours du vieillissement et son niveau
sérique plus faible favoriserait l’accumulation de protéine βamyloïde dans le cerveau. Il agirait en facilitant son transport
en dehors du cerveau et protégerait ainsi celui-ci contre
l’action nocive de la protéine β-amyloïde. Les protéines de
liaison de l’IGF (IGFBP) ont une action, non seulement dans
la régulation de l’activité de l’IGF circulante, mais aussi
indépendamment d’elle, en induisant l’apoptose et en
inhibant la croissance cellulaire. Elles sont notamment
stimulées par la présence de β-amyloïde et l’IGFBP supprime
l’action protectrice de l’IGF-I dans la survie cellulaire.
L’humanine est un peptide qui a été identifié dans les
neurones survivants du cortex occipital de cerveau de patients
atteints de maladie d’Alzheimer. Il favoriserait la survie
cellulaire en se liant aux facteurs préapoptotiques Bcl-2 et
donc en inhibant l’activation de la protéine Bax. L’étude qui
vient d’être publiée dans les Proceedings of the National
Academy of Sciences vise à préciser les relations entre ces
différents facteurs dans la survie cellulaire en utilisant des
cultures cellulaires de glioblastome et de neuroblastome ainsi
que des cultures primaires de neurones.
Les résultats montrent :
•
La liaison de l’humanine avec le facteur
préapoptotique IGFBP-3 est confirmée et bloque le
processus de mort cellulaire dans les glioblastomes.
•
Si la sécrétion de l’humanine est empêchée, sa liaison
avec l’IGFBP-3 n’est pas réalisée, et aucune action
protectrice n’est observée.
•
La substitution de la cystéine en position 8 par une
alanine ne permet pas la liaison et supprime l’effet
protecteur.
•
Comme le taux d’IGFBP-3 est élevé dans les cerveaux
Alzheimer, une partie de l’action de l’humanine
s’exercerait en inhibant son activité apoptotique.
•
L’abondance d’IGFBP-3 dans les plaques séniles et les
enchevêtrements neurofibrillaires suggère son intervention
dans la dégénérescence neuronale et la toxicité de la βamyloïde pourrait donc être exaltée par l’IGFBP-3.
L’humanine pourrait donc représenter un facteur de
protection contre la mort neuronale et son faible poids
moléculaire en fait un agent thérapeutique possible capable
de transiter par la barrière hémato-encéphalique.
Ph. van den Bosch de Aguilar
Université Catholique de Louvain, Louvain-la-Neuve
Ikonen M, Liu B, Hashimoto Y, Ma L, Lee K-W, Niikura T, Nishimoto I, Cohen P. Interaction between the Alzheimer’s
survival peptide humanin and insulin-like growth factor-binding protein 3 regulates cell survival and apoptosis. Proc.
Nat. Acad. Sci. 2003; 100: 13042-13047
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