Vaccination notions de déficit immunitaire chez l’enfant M. Pasquet PH hémato-oncologie pédiatrie Toulouse Les différentes possibilités d’immunointervention thérapeutique Stimulation des réponses immunes Actives : Vaccination Passive adoptives (substitutives) : gammaglobulines Modulation Réorientation des réponses : gammaglobulines Déplétion ou inhibition Immunosuppresseur Cas particulier du déficit immunitaire Vaccination chez l’ enfant immunocompétent Mode d’action immunologique, physiopathologie, types de vaccins et calendrier (cf cours Pr Massip) Nourisson et enfant entre 0 et 5 ans : acquisition immunité/ infections infantiles « banales » Protection vaccinale Directe et individuelle contre infections potentiellement graves Indirecte et collective/protection de la population générale Objectifs de la vaccination Élimination de l’agent infectieux (rougeole, polio) vaccination avec un taux élevé de couverture et transmission strictement interhumaine Diminution de la circulation de l’agent infectieux (diphterie ou tetanos), plusieurs rappels nécessaires Vaccination chez l’ enfant immunocompétent Vaccination à visée Préventive : diminution de l’incidence d’une maladie infectieuse, voire disparition (ex polio), Diminution incidence cancer lié à un mécanisme oncogénique viral (Gardasil° et HPV) Curative : non disponible chez enfant (hormis rage) Limites liées À la recherche pour curatif (vaccin et cancer) A l’éducation des population : recrudescence actuelle cas de rougeole : >10 000 cas depuis 2008, 16 encéphalites et 3 DC (Invs, 2011) Communiqué OMS en dec 2009, « le nombre des décès dus à la rougeole dans le monde a chuté de 78% entre 2000 et 2008, étant ramené selon les estimations de 733 000 décès en 2000 à 164 000 décès en 2008. » Vaccination chez l’ enfant immunocompétent Efficacité : Obtention d’une réponse rapide et durable 2 ou 3 mois de vie : système immunitaire est relativement immature. Toutefois, il est en mesure de générer une réponse immunitaire assez complète, tant humorale que cellulaire. Lymphocytes B du nourrisson incapables de répondre aux antigènes T indépendants comme les polysaccharides, jusqu’à l’âge de 2 ans environ Début vaccination 2-3 mois Réponse aux ang thymo indépendants comme polysaccharides de faible poids moleculaires sont conjugués à des antigènes protidiques pour etre plus immunogène à un plus jeune age. Ex vaccin antiméningo conjugué Vaccination chez l’ enfant immunocompétent Efficacité Immunité acquise passive du nourisson : Transmission in-utero d’anticorps maternels confère au nourrisson une protection de durée de 6 à 9 mois environ. Ils peuvent avoir un effet inhibiteur sur la réponse immune. La qualité et l’intensité de la réponse humorale = persistance des anticorps maternels spécifiques et à leur efficacité protectrice, qui sont très variables d’une infection à l’autre. Les facteurs influençant les recommandations au sujet de l’âge d’administration L’interaction antagoniste potentielle entre la réponse du système immunitaire et le transfert passif d’anticorps maternels; La capacité d’un individu d’un âge donné à développer une réponse immunitaire (maturité du système immunitaire); Le risque, lié à l’âge, de développer la maladie ou ses complications. Vaccination chez l’ enfant immunocompétent Les nouveau-nés bénéficient d’un VACCIN HEXAVALENT, une combinaison de 6 vaccins différents administrés en une seule injection : polio, diphtérie-tétanoscoqueluche, Haemophilus influenzae de type b et hépatite B. Ils bénéficient également d'un vaccin combiné contre la rougeole, la rubéole et les oreillons (RRO). Les vaccins combinés permettent un meilleur confort de l’enfant en limitant le nombre d’injections Calendrier vaccinal (cf cours Pr Massip) Vaccination chez l’ enfant immunocompétent : quelques exemples vaccinaux Vaccination contre l’haemophilus influenzae b: L’Haemophilus influenzae de type b est l’une des bactéries pouvant provoquer une méningite. Jusqu’à la découverte et l’administration généralisée d’un vaccin, il s’agissait d’une cause majeure de méningite bactérienne chez l’enfant de moins de 5 ans. L’Haemophilus influenzae de type b peut par ailleurs provoquer d’autres types d’infections graves chez l’enfant comme l’épiglottite ou l’arthrite Vaccin conjugué : meilleure réponse immunitaire chez l’enfant jeune ++ Nourrisson : Le calendrier de vaccination recommande l’administration de quatre doses a 2, 3, 4 mois et une dose de rappel entre 13 et 18 mois. Le vaccin contre l’Haemophilus influenzae de type b est inclus dans le vaccin hexavalent. Vaccination chez l’ enfant immunocompétent : quelques exemples vaccinaux Vaccination contre pneumocoque Présence chez 5 à 25% des personnes en bonne santé, au niveau de la bouche, du nez et du pharynx. Chez le jeune enfant, le pneumocoque représente une cause importante d’otite moyenne, de pneumonie, de méningite et de septicémie. Jeune âge : déterminant majeur du risque d’infection pneumococcique : 50% des bactériémies et ¾ méningites survenant avant l’âge de 5 ans affectent les enfants <1an. 1/3 OMA chez jeune enfant. Méningites à pneumocoques peuvent provoquer de graves séquelles, voire le décès. Capsule = virulence, 90 antigènes Vaccin conjugué 7 puis 13 valences actuellement: schéma 2 injections + 1 rappel (anciennement 3 injections), efficacité bonne mais méningite à sérotype vaccinal observées (en dehors de tout DI?) Ineffiacité vaccin pneumo 23 <2 ans (vaccin polysaccharide « capsulaire ») Gravité neuro-dev, surdité ++ Vaccination chez l’ enfant immunocompétent Inocuité « peur » actuelle du grand public/vaccination Incrimination dans dev maladies auto-immunes et autisme : non prouvé Cas part de la vaccination d’un patient présentant une maladie auto-immune : aggravation PTI chronique par ex? données trop parcellaires, étude PGRx en cours Généralités sur le déficit immunitaire de l’enfant Déficit du système immunitaire et de ses effecteurs Déficit Primitif, lié a une anomalie moléculaire identifiée Secondaire lié à une pathologie infectieuse (VIH) ou cancéreuse Survenue d’infections rares et graves dans la petite enfance ou adulte jeune (DICV) Manifestations : infections, cancer, auto-immunité Infections Germes dits « opportunistes » pneumopathie a penumocystis jiroveci ou toxo cérébrale (déficit T) Répétitions d’infections par des germes pathogènes « classiques » mais répétées et/ou graves (déficit B) Petite Migraine… Incidence PID chez l’enfant: 1/5000 Examen clinique devant une suspicion de DI Anamnèse ATCDs familiaux, DC bas age, consanguinité Infection, sévérité, germe, hospitalisation, durée, ATB Vaccination complète et infection, réaction vaccinale (vaccins vivants) Signes associés : auto-immunité, cancer, eczéma Examen clinique retard de croissance ; anomalie de la peau et des muqueuses : éruption, candidose chronique, état buccodentaire, télangiectactasies, aspect des cheveux (albinisme) et des phanères (dystrophie) ; anomalies des organes lymphoïdes : adénopathies, splénomé- galie, hépatomégalie,; pathologie ORL : otites, sinusites ; pathologie ophtalmologique : conjonctivites chroniques, uvéites, télangiectasies conjonctivales ; complications pulmonaires : toux chronique, bronchites ou pneumo-pathies récurrentes, dilatation des bronches troubles digestifs : appétit, transit, perte de poids, douleurs abdominales récurrentes ; atteinte neurologique : ataxie, retard mental, microcéphalie Les 10 signes cliniques d’alerte d’un déficit immunitaire chez l’enfant CEREDIH • 1- Plus de 8 otites par an • 2- Plus de 2 sinusites par an • 3- Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou la • • • • • • • nécessité d’un traitement antibiotique par voie IV 4- 2 pneumonies par an 5- Ralentissement de la croissance 6- Des épisodes de forte fièvre 7- Mycose cutanée ou muqueuse récidivante ou chronique 8- Diarrhée chronique 9- 2 infections sévères dans l’année 10- Cas d’immunodéficience connu dans la famille Bilan biologique de « débrouilllage » NFS, Pq : neutropénie, lymphopénie, avec frottis (corps de jolly) IgG, A, M Pas de sous classes avant 18 mois Sérologies vaccinales Après revaccination complète (tetanos, polio, pneumocoque polysaccharidique), isohémaglutinines populations lymphocytaires Classification « physiopathologique » Déficit immunité cellulaire Déficit immunité humorale Autre déficit identifiés Déficit immunité inné Défaut de régulation de la réponse immune Déficit en complément Déficit phagocyte Vaccination et immunodépression Problématique de la vaccination chez l’immunodéprimé Inocuité Maladie vaccinale Aggravation de la maladie sous jacente (ex maladie auto-immune) Immunogénicité ? Intensité et durabilité de la reponse Alternatives : augmentation du nombre d’injections, Utiliser des vaccins plus immunogènes – Améliorer la présentation de l’antigène: vaccination par voie intra-dermique, nouveaux adjuvants Recommandations vaccinales chez l’enfant: Patient présentant un déficit immunitaire primitif Autres : patients infectés par le VIH, patients transplantés d’organe solide, greffés de moelle, patients traités par immunosuppresseurs .. Déficit immunitaire primitif de l’enfant et vaccination Exposition risque infectieux majeur avec risque vital : Intérêt de la vaccination ++ Principale cause de morbidité et de mortalité dans cette population Moyens à disposition : mesures prophylactiques ++ Chimioprophylaxie anti-infectieuse par ATB et/ou antifongiques IgIV, vaccination Mesures environnementales Données de la littérature pauvres sur inocuité et efficacité (mesures phrophylactiques), CEREDIH Vaccination et déficit immunitaire Enfants avec déficit immunitaire combiné sevère (SCID) Rappel déficit immunitaire associant un déficit cellulaire T et B +/- NK Seul traitement curateur : AlloG ou thérapie génique (sauf ADA) Pas de vaccination possible (impossibilité de réponse du systéme immunitaire Vaccins vivants formellement CI (risque infectieux, ex BCG : risque mycobactériose disséminée) Phrophylaxie en attente de greffe: isolement flux, Ig (deficit humoral), Atb, antifongiques Vaccination et déficit immunitaire Enfants avec un déficit humoral complet Ex : agamaglobulinémie de Bruton TTT : substitution à vie par Ig DTP et germes encapsulés : non CI mais non efficaces! Vaccins vivants : peu de données, en pratique non indiqués car couverture par Ig, CI au polio oral et anti-amarile (risque maladie vaccinale) Vaccins anti-grippal : Induit une réponse cellulaire (pedersen et al. Scan J Immunol 2011) donc indiqué ++ ainsi que entourage ++ Vaccination et déficit immunitaire Enfants avec un syndrome d’hyperIgM Ex : déficit en CD40L Intéraction B/T: Défaut de recombinaison de classe dans les centres germinatifs Défaut de coopération : défaut cellulaire (CD40 sur CPA) DTP et germes encapsulés : substitution Vaccin contre la grippe : intérêt potentiel Vaccins vivants CI si déficit T associé (pas si anomalie B unique) Vaccination du personnel soignant et de l’entourage des patients immunodéprimés Intérêt de la vaccination de l’entourage Diminuer le risque de transmission virale donc morbidité et mortalité Vaccin recommandés : grippe annuelle, hépatite B (obligatoire pour le personnel soignant) Varicelle : indiqué pour le personnel soignant non immunisé- à envisager pour l’entourage non immunisé (mesures d’isolement) Rougeole-oreillons-rubéole : personnel soignant et entourage non immun Haemophilus influenzae b pour les enfants en contact Polio orale, variole sont strictement CI dans l’entourage des patients immunodéprimés Ruef C. Immunization for hospital staff. Curr Opin Infect Dis 2004 Vaccins et immunodéprimé Conclusion Tenter de « quantifier » le déficit immunitaire pour 1. poser les indications vaccinales:quelrisque pour quelle maladie à prévention vaccinale?Ex: pneumo, grippe, méningo, ..... 2. décider quand et comment vacciner 3. contre-indiquer, sauf cas particulier, les vaccins vivants et différer leur utilisation 4. Evaluer la réponse vaccinale pour le suivi Immunogénicité diminuée: évaluer la réponse post-vaccinale Diminution rapide des anticorps: réévaluer à distance pour proposer des rappels 5. prévoir de répéter les injections vaccinales après restauration des fonctions immunes 6. Nécéssité d’une vaccination de l’entourage et personnel soignant Vaccination/ vaccinations P. Massip DFGSM-3 Immunopathologie 2012-2013 Vaccination-immunisation-protection Individuelle- collective Totale ou partielle Vaccinations • Pratique courante….. • Elément essentiel de prévention des maladies infectieuses. • Multiples vaccins,depuis Jenner et la vaccine jusqu’aux antigènes vaccinaux élaborés par génie génétique. • Les progrés vaccinaux ont étés permis par les avancées en immunologie et biologie moléculaire. Vaccinations • Recommandations de vaccinations pour chaque pays, et OMS • Politique de santé publique: bénéfice individuel et collectif • Recommandations pour des situations particulières:voyages terrain particulier (asplèniques) • Contestation de leur intérêt par une société individualiste. • Exagération des effets secondaires ou accidents: adjuvants,maladies provoquées (SEP et vaccin Hbs) Vaccination : Sémantique ! • Variolisation : Chine ~ - 2000 • Vaccine : E. Jenner (1796) • Vaccination : R. Dunning (1800) L. Pasteur (1881) • Vaccinologie : J. Salk (1977) Eléments d’immunologie La vaccination joue sur la mémoire immunitaire ; elle permet la mise en place rapide de moyens de défense spécifiques qui prennent de vitesse le développement de l’infection. L’efficacité d’un vaccin dépend de la réceptivité de l’hôte à l’immunogène, de sa capacité à stimuler les moyens de défense de l’organisme mais aussi de l’adaptation de la réponse ainsi produite à neutraliser l’agent infectieux. Evénements cellulaires Les antigènes vaccinaux doivent franchir les barrières naturelles isolant l’organisme du milieu extérieur (peau, muqueuse…) et les facteurs de défense non spécifiques susceptibles de détruire les corps étrangers avant que le système immunitaire spécifique ne soit mis en jeu. Les événements cellulaires font intervenir Les cellules présentatrices d’antigène : macrophages, cellules dendritiques, faisant intervenir soit le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH2 : protéines antigéniques, bactérie à développement extracellulaire) ou, au contraire, les complexes majeurs d’histocompatibilité de classe I pour les virus ou bactéries qui infectent les cellules phagiques (CMH1). Les lymphocytes T auxiliaires CD4 sont activés précocement soit par des peptides antigéniques associés à des molécules HLA de lasse II, soit par l’interleukine 1 produite par les macrophages sensibilisés. Il s’ensuit une production autocrine d’interleukines, notamment d’interleukine 2 et d’interféron gamma qui jouent un rôle important dans le développement de la réponse immune. Les événements cellulaires font intervenir Les lymphocytes T cytotoxiques CD8 reconnaissent les fragments protéiques d’origine virale présentés par les molécules de classe I du CMH. Les lymphocytes T sont porteurs d’un récepteur pour l’antigène ; ils sont susceptibles de détruire in vitro comme in vivo des cellules infectées par des virus ou des bactéries à développement intracellulaire. Les lymphocytes CD4 sécrétants de l’interleukine 2 et de l’interféron gamma stimulent la réponse aux antigènes viraux et le potentiel cytolytique de ces lymphocytes CD8. Les lymphocytes B comportent des immunoglobulines de surface qui sont capables de distinguer la conformation spatiale des antigènes. Le complexe antigène-immunoglobuline est internalisé par endocytose. Puis ces lymphocytes vont exprimer à leur surface un peptide associé au récepteur de classe II du CMH. La présence de ces complexes est reconnue par certains lymphocytes T auxiliaires qui contribuent (par l’intermédiaire des lymphokines) à la différenciation de ces lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des anticorps. Des cellules B à mémoire sont également produites : elles expriment des récepteurs IgG et IgA très spécifiques et spécialisés permettant une réponse secondaire plus adaptée et plus rapide. Réponse immunitaire La réponse immunitaire implique donc dans tous les cas une coopération cellulaire. Elle est très dépendante du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et, par conséquent, des caractéristiques génétiques de l’individu : ceci expliquerait la variabilité des réponses obtenues après inoculation d’un même vaccin chez différents sujets. Vaccination quelques exemples Variole La vaccination a permis l’éradication de la variole • Dernier cas rapporté de variole : 1977 • L’éradication en a été rendue possible pour 3 raisons : – Virus unique – Réservoir humain – Forte mobilisation internationale : • Dépistage et isolement des cas • Vaccination obligatoire La vaccination contre la variole n’est plus obligatoire depuis 1979, mais.. "En cas de guerre, de calamité publique, d’épidémie ou de menace d’épidémie, la vaccination ou la revaccination antivariolique peut être rendue obligatoire (…) pour toute personne, quel que soit son âge", Art L.3111-8 du code de la santé publique 2001. Exemples de maladies épidémiques qui peuvent être « contrôlées » par la vaccination… • Variole • Fièvre jaune Originaire d’Afrique, la FJ a été introduite dans le Nouveau Monde au XVIIème siècle Responsable d’épidémies dramatiques jusqu’au début du XXème siècle chez les colons et les militaires. (Ile de Gorée, 1881) Originaire d’Afrique, la FJ a été introduite dans le Nouveau Monde au XVIIème siècle • 1930 : début de la vaccination (FNV, 17D) • Fin années 1960 : relâchement des campagnes de vaccination et ré-apparition de la FJ en Afrique puis en Amérique du Sud Exemples de maladies épidémiques qui peuvent être « contrôlées » par la vaccination… • Variole • Fièvre jaune • Poliomyélite Il était une fois la poliomyélite... à l’époque des hiéroglyphes Il était une fois la poliomyélite... Avant l'ère vaccinale, la poliomyélite touchait plus de 600 000 enfants par an dans le monde et en enfermait des milliers dans des poumons d'acier Poliomyélite - Maladie Formes paralytiques ≤ 1% des cas Symptômes non spécifiques : environ 5% des cas syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite, guérison en moins d'une semaine Infection inapparente mais contagieuse dans 95% des cas Vers une éradication de la poliomyélite 1988 1994 1998 2003 OMS, 15-01-2004 Poliomyélite, 1954 Les débuts de la vaccination Première campagne de vaccination de masse des écoliers aux Etats-Unis avec le premier vaccin inactivé mis au point par Jonas Salk en 1954, puis Lépine en 1955. Impact de la vaccination sur l’incidence de la Poliomyélite en France Diphtérie – épidémiologie en France Diphtérie – Épidémie en Ex-URSS Baisse de la Couverture Vaccinale des Enfants : faible épidémie touchant les enfants Dissolution de l’URSS Épidémie touchant plus de 50 000 personnes (adultes++) Épidémie de Russie : 70% des cas chez les adultes de plus de 15 ans Taux de létalité : 2,8% en Russie, 23% en Lituanie & Turkménistan Les différents types de vaccins Vaccins Vivants atténués Vaccins vivants BCG, Poliomyélite oral (situations d’épidémie) Rubéole, Oreillons, Rougeole, Fièvre jaune, Varicelle, Rotavirus Virus vivants atténués Réplication in vivo du virus-vaccin Réponses : interféron-, anticorps et CTL Délai entre 2 vaccins vivants ≥ 4 semaines ( ?) Vaccin utilisant une bactérie vivante atténuée • BCG. • Bacille tuberculeux bovin, dont la pathogénicité est réduite pour un sujet "normal" • Immunité à médiation cellulaire. • Protection limitée: aux formes disséminées et dans le temps. • Prémunition Vaccins inactivés : Vaccins entiers Coqueluche, Poliomyélite injectable, Hépatite A, Rage, Encéphalite japonaise, Encéphalite à tiques d’Europe centrale, Leptospirose Vaccins inactivés : fractions antigéniques •Tétanos : anatoxine, •Diphérie : anatoxine, •Coqueluche acellulaire : anatoxine+FHA±PME, •H. influenzae b : polysaccharide*, •Méningocoque : polysaccharide (A,C*,Y,W135), •Pneumocoque : polysaccharide (13* à 23 valences), •S. Typhi : polysaccharide, •Grippe : HA, NA (split vaccines) •Hépatite B : Ag HBs (recombinant génétique) •HPV : pseudo-particule virale (protéïne L1) *vaccins conjugués Antigènes polysaccharidiques (capsulaires) • Ag Thymo-Indépendants • Epitopes répétitifs : cross-linkage des m-Ig • Production d’IgM (IgG2) ; pas de switch • Pas de cellules-mémoire B • inefficace < 2 ans Antigènes polysaccharidiques «conjugués» •Réponses IgG et IgAs •Cellules B mémoire •Efficace < 2 ans •Protection contre infections invasives + réduction du portage rhinopharyngé Exemples : •Vaccin anti-Hib •Vaccin anti-pneumocoque Vaccin anti-méningo C (ACYW135 ) Vaccins vivants atténués •Réponse immune proche de l’immunité naturelle : une (ou deux) dose(s) suffisante(s) •Risque infectieux : réversion (polio), « BCGites », vaccine généralisée. •Risque d’échec par interférence avec les virus naturels apparentés. Vaccins tués inactivés •Plusieurs doses sont nécessaires pour une immunisation durable. •Pas de risque infectieux . •Parfois sensibilisants. Impact de la vaccination sur la morbidité - USA Nombre de cas maximum Nombre de cas en 1997 Variation (%) diphtérie 206.939 (1921) 5 -99,99 oreillons 894.134 (1941) 135 -99,98 rougeole 152.209 (1968) 612 -99,60 coqueluche 265.269 (1934) 55,519 -97,92 poliomyélite 21.269 (1952) 0 -100,00 rubéole 57.686 (1969) 161 -99,72 rubéole congénitale 20.000 (1964-65) 4 -99,98 tétanos 1.560 43 -97,24 242 -98,79 H. influenzae MMWR, 1997 Morbid Wkly Report (1923) 20.000 (1984) Impact de la vaccination sur la morbidité Données françaises Avant 1950 Morbidité annuelle (par million) Poliomyélite Coqueluche Diphtérie Tétanos Tuberculose 100 2000 - 10 000 100 - 1000 >30 1000 Après 1992 Morbidité annuelle (par million) 0 < 50 0 0.5 100-150 Les risques liés à une interaction particulière entre un vaccin et un organisme MMWR 1996, 45 RR 12 Rougeole Maladie naturelle Eruption, T¡ 100% Thrombopnie 1/3000 Encphalite 1/1000 Apr s vaccination 5% 1 / 30,000 1 / million Oreillons Polio Oral Fivre jaune R M ning e Paralysie l ta lit 2 / million 1 / 2,5 millions ~ 5 / 1 million >60 ans: ~ 20/ 1 million 5% 1% > 50% Risque maladie /risque vaccinal > 1000 Risque d’effet secondaire grave <1/100 000 Evolution de la morbidité et effets indésirables MMWR Rep, 1997 Morbid Wkly Nombre de cas maximum Nombre de cas en 1997 Variation (%) diphtérie 206.939 (1921) 5 -99,99 oreillons 894.134 (1941) 135 -99,98 rougeole 152.209 (1968) 612 -99,60 coqueluche 265.269 (1934) 55,519 -97,92 polio 21.269 (1952) 0 -100,00 rubéole 57.686 (1969) 161 -99,72 rubéole congénitale 20.000 (1964-65) 4 -99,98 tétanos 1.560 43 -97,24 H. influenza 20.000 (1984) 242 -98,79 (1923) Effets indésirables post vaccinaux 11 365 • Vaccination coquelucheuse et atteinte cérébrale ?Effet du couchage ventral des nourissons. • Vaccination ROR et autisme ?Etude danoise Sur 537.303 enfants 82% de vaccinés :Aucun lien! • Vaccins, aluminium et myofasciite ? 100 cas depuis 1993! • Vaccination Hépatite B et sclérose en plaques ? • Absence de lien entre la vaccination contre l’hépatite B chez l’enfant et le risque de survenue ultérieure de SEP, .. • ..quels que soient le nombre d’injections et la marque du vaccin • Les résultats de l’analyse statistique d’un sous groupe, a posteriori, présente les caractéristiques d’un résultat statistique fortuit