UNIVERSITE PARIS XI
FACULTE DE MEDECINE PARIS SUD
Année 2014
N°
THESE
DOCTORAT en MEDECINE
Spécialité : Hépato-Gastro-Entérologie
Présentée et soutenue publiquement le 17 septembre 2014 par
Mlle Emilie SOULARUE
Née le 18 Juillet 1986 à Brive-la-Gaillarde (19)
__________
Efficacité et tolérance du trastuzumab en association à
oxaliplatine et fluoropyrimidines dans le traitement des
adénocarcinomes gastriques ou de la jonction oesogastrique
métastatiques surexprimant HER-2
___________
Jury
Président de Jury : Monsieur le Professeur Philippe ROUGIER
Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Thierry ANDRE
Monsieur le Professeur Christophe TOURNIGAND
Madame le Docteur Anne THIROT-BIDAULT
1
ABREVIATIONS
ADK: Adénocarcinome
ADCC: Antibody dependant cell mediated cytotoxicity
AGM: Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique métastatique
CHIP: Chimio-hyperthermie intra-péritonéale
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor (= ERBB)
EOGD: Endoscopie œsogastroduodénale
FEVG: Fraction d’éjection du ventricule gauche
FISH: Hybridation par fluorescence in situ
5FU: 5 Fluorouracile
G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor
GIST: Tumeurs Stromales Gastro-intestinales
HER-2: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (=EGFR2 ou ERBB2)
HIS: Hybridation in situ
HR: Hazard Ratio
IHC: immunohistochimie
JOG: Jonction œso-gastrique
MAP: Mitogen-activated protein kinase
mTOR: Mammalian target of rapamycin
NCICT CAE 4.0: National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events
version 4.0
PI3K: Phosphatidyl-inositol 3-kinase
PTEN: Phosphatase and TENsin homologue ; c’est une phosphatase antagoniste de PI3K
RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumor
RO: Réponse objective
SG: Survie Globale
SSP: Survie sans Progression
TEP: tomographie par emissions de positons
TNCD: Thesaurus National de Cancérologie Digestive
2
REMERCIEMENTS
Mes sincères et respectueux remerciements s’adressent:
A Monsieur le Professeur Philippe ROUGIER, qui m’a fait l’honneur d’accepter de présider
la soutenance de cette thèse, pour m’avoir transmis son enseignement riche et généreux, et
pour m’avoir donné l’exemple d’une médecine profondément humaine.
A Monsieur le Professeur Thierry ANDRE, qui m’a fait l’honneur de diriger cette thèse, pour
son dynamisme, ses encouragements et précieux conseils sans lesquels ce travail n’aurait pu
aboutir.
A Monsieur le Professeur Christophe TOURNIGAND, qui m’a fait l’honneur d’accepter de
juger cette thèse, pour m’avoir accordé sa bienveillante confiance en me proposant ce sujet.
A Madame le Docteur Anne THIROT-BIDAULT, qui m’a fait l’honneur d’accepter de juger
cette thèse, pour avoir si bien accompagné mes premiers pas d’interne et pour m’avoir
transmis son goût de l’oncologie digestive.
Enfin, je remercie les êtres les plus chers qui m’entourent pour leur soutien sans faille durant
ces années d’études, et plus particulièrement :
Mes parents, pour leurs encouragements et chaleureuses attentions
Ma sœur Hélène, pour son affection et sa patience infinie
Mes grands-parents, mes plus fervents supporters corréziens, fiers du chemin parcouru
Toutie, pour avoir toujours tenté de me rappeler que le travail n’est pas le plus important
Loris, mon plus bel atout dans la vie
Un énorme merci à vous tous.
3
SOMMAIRE
INTRODUCTION .................................................................................................................... 6
A. Adénocarcinomes de l’estomac métastatiques : généralités ............................................ 6
1. Epidémiologie .................................................................................................................... 6
2. Histologie ........................................................................................................................... 7
a) Classification de l’OMS ................................................................................................. 8
b) Classification de Lauren ................................................................................................ 8
c) Une particularité : la linite gastrique .............................................................................. 9
3. Prise en charge thérapeutique ............................................................................................. 9
a) Chimiothérapie palliative ............................................................................................... 9
b) Thérapies ciblées (autres que anti-HER2) ................................................................... 11
c) Traitements secondaires à visée curative ..................................................................... 12
B. HER-2 et cancer de l’estomac........................................................................................... 12
1. HER-2 : nature et rôle ...................................................................................................... 12
2. Diagnostic moléculaire ..................................................................................................... 15
3. Particularités des ADK gastriques surexprimant HER-2 ................................................. 18
a) Localisation .................................................................................................................. 18
b) Histologie ..................................................................................................................... 18
c) Ethnie ........................................................................................................................... 18
d) HER-2 : un facteur pronostique ? ................................................................................ 19
C. Traitement des adénocarcinomes gastriques surexprimant HER-2 ............................. 20
1. Trastuzumab ..................................................................................................................... 20
a) Mécanismes d’action .................................................................................................... 20
b) Mécanismes de résistance ............................................................................................ 21
c) Essai ToGA .................................................................................................................. 22
d) Place du trastuzumab dans le cancer de l’estomac: situation actuelle et perspectives 23
2. Autres thérapies anti-HER2 ............................................................................................. 25
a) Le lapatinib................................................................................................................... 25
b) Le pertuzumab ............................................................................................................. 27
c) TDM-1.......................................................................................................................... 28
D. Objectif de l’étude ............................................................................................................. 28
MATERIELS ET METHODES ........................................................................................... 30
A. Patients ............................................................................................................................... 30
B. Traitement .......................................................................................................................... 31
C. Evaluation .......................................................................................................................... 32
1. Avant traitement ............................................................................................................... 32
2. Pendant le traitement ........................................................................................................ 33
a) Efficacité ...................................................................................................................... 33
b) Tolérance...................................................................................................................... 34
D. Analyse statistique ............................................................................................................. 34
4
RESULTATS .......................................................................................................................... 36
A. Caractéristiques des patients à l’inclusion ...................................................................... 36
B. Traitement reçu ................................................................................................................. 38
C. Tolérance ............................................................................................................................ 38
D. Efficacité ............................................................................................................................. 40
1. Survie globale ................................................................................................................... 40
2. Survie sans progression .................................................................................................... 40
3. Taux de réponse objective ................................................................................................ 41
4. Efficacité dans certains sous-groupes .............................................................................. 42
a) Selon le site de la tumeur primitive.............................................................................. 42
b) Selon le sous-type histologique ................................................................................... 43
c) Selon le statut HER2 .................................................................................................... 44
E. Devenir des patients........................................................................................................... 44
DISCUSSION ......................................................................................................................... 46
CONCLUSION ....................................................................................................................... 51
BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................. 53
ANNEXES ............................................................................................................................... 61
RESUMES......................................................................... ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.
5
INTRODUCTION
A. Adénocarcinomes de l’estomac métastatiques : généralités
1. Epidémiologie
Le cancer de l’estomac est le 4ème cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde et
représente la 2nde cause de décès par cancer (1,2). On distingue dans le cancer de l’estomac
deux topographies : les cancers dits « distaux » (les plus fréquents) atteignant la région
pylorique, l’antre, le corps, ou le fundus, et les cancers dits « proximaux » atteignant la région
péri-cardiale appelée jonction oeso-gastrique (JOG) définis selon la classification de Siewert
(Annexe 1) (3).
Le cancer de l’estomac touche plus fréquemment les hommes (ratio 2/1). La répartition
mondiale est inégale avec une prévalence plus élevée dans les pays d’Asie de l’Est, d’Europe
de l’Est et d’Amérique du Sud (2). Son incidence dans le monde est de 22/100 000 habitants
pour les hommes et 10.3/100 000 habitants pour les femmes (4). Elle diminue depuis les
années 70, favorisée par la régression des infections à Helicobacter pylori, les modifications
de régime alimentaire et une moindre consommation de tabac (5,6). Toutefois, une
stabilisation de cette incidence dans les pays occidentaux depuis quelques années est
constatée, ainsi qu’une tendance à l’augmentation de l’incidence des cancers de l’estomac
chez les sujets âgés de moins de 65 ans en France (Figure 1) (1,4).
6
(♂)
(♀)
□ patients de tout âge
○ patients âgés de 35 à 64 ans
Figure 1. Mortalité en France selon le sexe liée au cancer de l’estomac: données de 1980 à 2011 et
prédictions pour 2015 (1)
Par ailleurs, si l’incidence des cancers de l’estomac distaux et/ou de type intestinal est en
constante diminution, on observe une augmentation des cancers de la JOG et/ou de type
diffus. Le nombre de cancers de la JOG augmente particulièrement dans certains pays
développés (Figure 2).
Figure 2. Proportion de cancer du cardia dans les cancers de l’estomac chez les hommes en Europe (1)
2. Histologie
Plus de 90% des cancers de l’estomac sont des adénocarcinomes (ADK). Les autres types de
tumeurs rares rencontrées sont les tumeurs neuro-endocrines, les GIST et les lymphômes.
7
Plusieurs classifications histologiques existent pour distinguer les ADK gastriques. Les plus
couramment utilisées sont la classification de l’OMS et la classification de Lauren.
a) Classification de l’OMS
Elle tient compte de 2 paramètres:
-
le type histologique : ADK tubuleux, papillaire, mucineux (ou colloïde muqueux), à
cellules indépendantes (ou cellules en bague à chaton) ; les 4 autres types
histologiques sont moins fréquents (Annexe 2)
-
le degré de différenciation : bien, moyennement, peu différencié
b) Classification de Lauren
Elle est moins précise que la classification OMS mais plus couramment utilisée (7). Elle
distingue 3 types histologiques :
-
Intestinal, majoritairement constitué par les ADK papillaires ou mucineux,
moyennement à bien différenciés
-
Diffus, représenté par les ADK avec présence de cellules indépendantes, peu à non
différencié
-
Mixte ou inclassable
Les cancers de type diffus sont plus fréquemment rencontrés chez les femmes jeunes et ont
des localisations secondaires préférentiellement ganglionnaires et péritonéales ; ils sont
associés à un pronostic plus sombre (Figure 3) (8,9). Les ADK intestinaux sont quant à eux
plus fréquents chez les hommes âgés, avec atteinte métastatique hépatique première.
8
*
*
Figure 3. Survie globale des patients atteints de cancer gastrique selon la classification de Lauren (8)
*censored : évènement censuré dans l’analyse statistique ; représente ici chaque patient en vie à la fin de l’étude
c) Une particularité : la linite gastrique
La linite est une entité particulière définie par l’association de :
-
un aspect macroscopique avec une paroi gastrique épaissie, rigidifiée, peu plissée, se
laissant difficlement expandre par l’exsufflation
-
un aspect histologique de cellules indépendantes infiltrant volontiers la sousmuqueuse gastrique au sein d’un stroma fibreux
La linite est à distinguer des ADK à cellules indépendantes non linitiques.
3. Prise en charge thérapeutique
a) Chimiothérapie palliative
Soixante dix à 80% des cancers de l’estomac sont diagnostiqués dans les pays occidentaux à
un stade avancé non opérable (10) ; le pronostic est alors sombre avec une survie médiane de
5 mois en l’absence de traitement. Le traitement de 1ère intention est la chimiothérapie
9
palliative lorsque l’état général du patient le permet. Le hazard ratio (HR) concernant la survie
globale était en effet de 0.39 (IC95% [0.28 ;0.52] ; p < 0.0001) en faveur de la chimiothérapie
versus soins de support dans une méta-analyse de 3 essais regroupant 184 patients (11). Par
ailleurs, une autre méta-analyse regroupant près de 2000 patients a montré que l’ajout d’un
2ème ou 3ème produit de chimiothérapie à un protocole standard (mono ou bithérapie)
augmentait la survie globale avec un HR de 0.74 (IC95% [0.28 ;0.52] ; p < 0.0001) (12). Les
combinaisons de 2 à 3 produits de chimiothérapie sont donc plus efficaces que les
monothérapies, et les combinaisons de 3 produits de chimiothérapie, plus efficaces que les
bithérapies mais au prix d’une tolérance moins bonne.
Parmi les produits de chimiothérapie validés en essai de phase 2 ou 3 dans les ADK
gastriques ou de la JOG métastatiques (AGM) :
-
le 5FU : capecitabine, 5FU IV +/- associé avec la lederfoline, S1
-
les sels de platine : cisplatine, oxaliplatine
-
l’irinotecan
-
le docetaxel et le paclitaxel
-
l’epirubicine
-
la mitomycine
Le choix du protocole de chimiothérapie est réalisé en fonction de l’âge du patient, de son état
général et de ses co-morbidités.
Les principaux schémas utilisés et recommandés par le thésaurus national de cancérologie
digestive (TNCD) sont reportés dans le Tableau I. Ces protocoles sont détaillés en Annexe 3.
L’utilité d’une chimiothérapie de 2nde ou de 3ème ligne est prouvée, avec un gain significatif de
1.5 mois en survie globale (HR 0.66, IC95%[0.48 ;0.89], p = 0.007) versus soins de support
10
exclusifs, au prix d’une tolérance acceptable (19). Les schémas validés en 2nde ligne sont à
base de taxanes ou d’irinotecan (20,21).
Tableau I. Principaux protocoles de chimiothérapie recommandés dans le cancer de l’estomac avancé
Protocole
Taux de réponse Survie sans progression
(%)
(mois)
Survie globale
(mois)
ECF (13)
40.7
6.2
9.9
ECX (13)
46.4
6.7
9.9
EOF (13)
42.4
6.5
9.3
EOX (13)
47.9
7
11.2
3.9 à 7.2
8.7 à 13.3
5FU-cisplatine
+/- 24.5 à 37.2
lederfoline (14–18)
FOLFOX (17)
34.8
5.8
10.7
FOLFIRI (15)
31.8
-
9
DCF (18)
37
-
9.2
b) Thérapies ciblées (autres que anti-HER2)
Seul le ramucirumab, un anti-angiogénique (anti-VEGFR2), a démontré son efficacité dans le
cancer de l’estomac métastatique :
-
en monothérapie en 2nde ligne (augmentation de la survie globale d’1.4 mois contre
placebo, HR à 0.776, IC95% [0·603-0·998]; p=0·047) (22)
-
associé au paclitaxel en 2nde lignes (survie globale de 9.6 mois versus 7.4 mois dans le
groupe paclitaxel monothérapie, p=0.017) (23)
11
c) Traitements secondaires à visée curative
Ils peuvent être entrepris en cas de réponse à la chimiothérapie mais, s’agissant de projets
thérapeutiques non standardisés, ils doivent faire l’objet de discussion au cas par cas en
réunion de concertation pluridisciplinaire.
Une résection chirurgicale de métastase (pulmonaire ou hépatique) associée à la résection de
la tumeur primitive, n’a pas montré son intérêt dans le cancer de l’estomac. Elle pourra
cependant être proposée chez des patients très sélectionnés dont la maladie est non évolutive
sous chimiothérapie, et seulement si la résection complète est envisageable.
Par ailleurs, la péritonectomie avec chimio-hyperthermie intra-péritonéale (CHIP) est en cours
d’évaluation dans des essais cliniques pour des patients en bon état général, dont l’atteinte
péritonéale est macroscopiquement résécable (24). Enfin les traitements locaux de métastases
hépatiques ou pulmonaires, type radiofréquence, radiothérapie stéréotaxique ou crytothérapie
peuvent exceptionnellement être discutés.
B. HER-2 et cancer de l’estomac
1. HER-2 : nature et rôle
HER-2 ou Human epidermoïd Growth Factor Receptor 2 est une glycoprotéine
transmembranaire produite par l’oncogène c-erB2-neu, localisé sur le chromosome 17
(25,26) . Elle est composée d’un domaine extra-cellulaire de 4 segments, d’un domaine
transmembranaire et d’un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase. L’ensemble est
stabilisé par une molécule chaperonne intra-cellulaire : Hsp90 (heat shock protein).
12
HER-2 appartient à la famille des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR ou ERBB), qui
comporte 3 autres récepteurs-tyrosine kinase impliqués dans l’oncogénèse (Figure 4) :
-
HER-1 ou ERBB1, impliqué dans la voie des MAP kinases (Mitogen-activated protein
kinase)
-
HER-3 ou ERBB3, impliqué dans la voie PI3K (phosphatidyl-inositol 3-kinase) –
AKT – mTOR (mammalian target of rapamycin)
-
HER-4 ou ERBB4, dont les mécanismes restent incomplètement identifiés
Figure 4. Famille des ERBB récepteurs (27)
Pour être actif, HER-2 doit s’homodimériser ou s’hétérodimériser avec les autres récepteurs
de sa famille. Cette dimérisation est ligand dépendante ou indépendante. Elle stimule ainsi
l'autophosphorylation du domaine tyrosine-kinase intracellulaire HER-2, entraînant une
cascade de réactions avec activation de la voie des MAP-kinases (RAS, RAF, MEK). Il en
résulte une stimulation de l’angiogénèse et de la prolifération cellulaire.
Par ailleurs, via son interaction avec HER-3, HER-2 joue également un rôle dans l’activation
de la voie PI3K, inhibant l’apopotose et stimulant survie et prolifération cellulaire (Figure 5).
13
Figure 5. Hétéro-dimérisation des récepteurs ERBB2-ERBB3 et voies de signalisation sous jacentes (27)
HER-2 est exprimée de façon constitutionnelle dans plusieurs tissus (sein, estomac, rein,
cœur). La surexpression de HER-2 fait partie des mécanismes d’oncogénèse de certaines
tumeurs. Ainsi, une sur-expression est retrouvée dans 10 à 30% des cancers du sein (28,29) et
7 à 34% des cancers de l’estomac (30–32).
Plusieurs autres cancers surexpriment HER-2, à une fréquence moindre et selon des modalités
diagnostiques dépendantes des tissus qui restent pour la majorité non standardisées. Une
surexpression de HER-2 a notamment été identifiée dans le cancer de la vessie, du poumon,
de l’endomètre, des ovaires, du colon, du pancréas, du rein, ainsi que dans le glioblastome
(33–35).
14
2. Diagnostic moléculaire
Le diagnostic moléculaire de HER-2 est désormais bien standardisé dans le cancer gastrique.
Il repose sur 2 analyses que sont l’immunohistochimie (IHC) et l’hybridation in situ (HIS)
(30,36,37).
Concernant l’IHC, les modalités diffèrent de l’immunomarquage de HER-2 dans le cancer du
sein. Ainsi on estime à 50% le taux de faux négatifs dans les premières études portant sur la
surexpression de HER-2 dans le cancer de l’estomac où les critères diagnostiques utilisés
étaient les mêmes que dans le sein (38). Cela est dû d’une part à l’hétérogénéïté de
l’expression de HER-2 dans le tissu tumoral gastrique (39) (contrairement au cancer du sein
où il est plus uniforme) (Figure 6), et d’autre part à l’absence fréquente de marquage de la
membrane basale au pôle luminal des cellules gastriques responsable d’un marquage en « U »
(tandis que la circularité membranaire cellulaire du marquage est un critère important dans le
cancer du sein) (Figure 7).
Figure 6. Hétérogénéïté de l’immunomarquage
HER2 chez un patient HER3+ (37)
Figure 7. Immunomarquage en « U »
dans le cancer gastrique (37)
Par conséquent, une surexpression de HER-2 est considérée comme significative dans le
cancer de l’estomac si elle concerne:
-
au moins 5 cellules tumorales cohésives sur biopsie (même si la taille du foyer est
inférieure à 10%)
15
-
au moins 10% des cellules tumorales sur pièce opératoire
Le marquage fort incomplet en « U » basolatéral est pris en compte, et le marquage
cytoplasmique n’a pas de valeur. L’intensité de la fixation en IHC est côtée de 1 à 3, et
détaillée dans le Tableau II. Les anticorps utilisés sont HercepTest® (A485) ou Pathway®
(4B5).
Tableau II. Classification du marquage HER-2 en IHC dans le cancer de l’estomac
Caractéristiques du marquage HER-2
en IHC
Score/classification
- Pas de marquage
ou marquage membranaire rare dans moins de 10 %
des cellules tumorales si résection / moins de 5
cellules cohésives si biopsie
0/négative
- Marquage membranaire faible dans plus de 10 %
des cellules tumorales si résection / plus de 5 cellules
cohésives si biopsie
- Visible au fort grossissement (× 40)
1+/négative
- Marquage membranaire complet, basolatéral ou
latéral faible à modéré dans plus de 10 % des 2+/équivoque
cellules tumorales si résection / plus de 5 cellules > nécessite contrôle par
cohésives si biopsie
FISH
- Visible au grossissement intermédiaire (× 10-20)
- Marquage membranaire complet, basolatéral ou
latéral modéré à intense dans plus de 10 % des
cellules tumorales si résection / plus de 5 cellules
cohésives si biopsie
- Visible au grossissement faible (× 2,5-5)
3+/positive
Concernant l’HIS, elle repose sur 2 techniques :
-
la « fluorescence in situ hybridation » (FISH), technique « princeps » initiale
utilisée dans le 1er essai randomisé, l’essai ToGA, ayant évalué le trastuzumab (antiHER2) avec chimiothérapie contre chimiothérapie seule dans les AGM surexprimant
HER-2
16
-
la « bright field in situ hybridation » (BrISH), technique plus récente, comprenant
elle-même les techniques de « chromogenic in situ hybridation » (CISH) et de « silver
in situ hybridation » (SISH)
Une amplification du gène HER-2 en HIS est retenue si le rapport constaté sur au moins 20
cellules tumorales entre le nombre moyen de signaux de HER-2 par noyau et le nombre
moyen de signaux du centromère du chromosome 17 par noyau (ratio HER2/CEP17) est ≥ à
2. Le taux de concordance entre FISH et BrISH est élevé (40). Cependant, la technique de
BrISH semble préférable à la FISH car en évaluant l’histologie et la morphologie de la
tumeur, elle permet de mieux repérer les foyers amplifiés en cas de tumeur hétérogène.
Plus l’amplification du gène HER-2 est importante, plus la survie sous trastuzumab est
augmentée, que ce soit en IHC et/ou en HIS. Dans l’essai ToGA, la survie globale (SG) était
en effet la plus importante (16.0 mois) dans le sous-groupe de patients IHC3+ et
IHC2+/FISH+ (41). Les cancers gastriques ou de la JOG sont donc désormais considérés
comme surexprimant HER-2, s’ils présentent une IHC3+ ou l’association IHC2+ et FISH+.
Par ailleurs, dans une étude de 90 patients traités en 1ère ligne par trastuzumab +
chimiothérapie pour un AGM, la valeur seuil de 4.7 concernant le ratio HER2/CEP17 en HIS
était considérée comme discriminante pour prédire la sensibilité au trastuzumab. Plus ce ratio
augmentait, plus la survie globale sous trastuzumab était longue, avec pour les SG > 16 mois,
une médiane de ratio HER2/CEP17 de 5.15 (42).
17
3. Particularités des ADK gastriques surexprimant HER-2
a) Localisation
Les tumeurs de la JOG sont plus fréquemment associées à une surexpression de HER-2 que
les tumeurs gastriques distales (Tableau III). Cette différence était significative dans le
screening pour l’essai ToGA (p< 0.001) (43).
Tableau III. Taux de patients HER-2+ en fonction de la localisation de la tumeur primitive
Gastrique distal
JOG
Patients HER2+
% patients HER2+ % patients HER2+ n total
dans
les
ADK dans les ADK de la
gastriques distaux
JOG
ToGA
20.9%
Bang et al. 2009 (43)
Janjian et al. 2012 18%
(32)
Sheng et al. 2013 9%
(44)
33.2%
810
25%
69
21%
91
b) Histologie
La surexpression de HER-2 est plus fréquente dans les ADK de sous-type intestinal selon la
classification de Lauren que dans le sous-type diffus. Ainsi dans le screening pour l’essai
ToGA, une surexpression de HER-2 était retrouvée dans 32.2%, 6.1%, et 20.4% des cancers
gastriques de type intestinal, diffus et mixte respectivement (43). Les formes moyennement à
bien différenciées sont également majoritaires.
c) Ethnie
Aucune différence significative n’a été retrouvée concernant les variations ethniques de
surexpression de HER-2, bien que le statut HER-2 puisse varier selon le site du primitif
(facteur quant à lui différant selon l’ethnie) (43).
18
d) HER-2 : un facteur pronostique ?
Les données restent controversées quant au rôle pronostique de HER-2 dans le cancer de
l’estomac, contrairement au cancer du sein où HER-2 est un facteur pronostique bien établi.
De plus, en raison de la variabilité des critères de surexpression de HER-2 retenue selon les
études (certains essais incluant les patients IHC 0-1+ et FISH positive) et de l’évolutivité des
modalités diagnostiques de surexpression de HER-2, les études portant sur l’impact
pronostique de HER-2 sont hétérogènes (Tableau IV) (31).
Tableau IV. Impact pronostique de HER-2 dans le cancer gastrique au sein de plusieurs études
Nombre de
patients ; stade
Etudes
Type de HERtest
2+ (%)
Effet
pronostique
surexpression HER2
péjoratif
de la
Tanner
et al. 2005 231 patients opérés CISH
(45)
17.3
HER2 facteur de mauvais pronostic
p=0,0089
Park et al.
182 patients opérés IHC
2009 (9)
15,9
Survie globale diminuée chez patients
HER2+ (40.7 mois vs 78.9 mois, p< 0.05)
Grasch
et al. 2010 924 patients opérés IHC
(46)
4
Pas d'effet sur la survie
Begnami et
221 patients opérés IHC/FISH 12
al. 2011 (47)
Survie globale diminuée chez patients
HER2+ ( 17 mois vs 40 mois, p=0.023)
Gomez148 patients stade
Martin et al.
IHC
avancé
2012 (48)
Survie globale augmentée chez patients
HER2+, 21.4 mois versus 9.8 mois, p =
0.005 (13.5% patients traités par
trastuzumab) ; HER2 retenu comme facteur
de bon pronostic
Janjigian
al. 2012
(32)
Sheng et al
2013 (44)
et
381 patients
métastatiques
10.1
IHC/FISH 20
726 patients opérés IHC/FISH 12.5
Survie globale augmentée chez patients
HER2+, 13.9 mois vs 11.4 mois, p=0.047
(0 patient traité par tratuzumab); HER2 ne
ressort pas comme facteur pronostique
indépendant
Pas d’effet sur la survie
19
C. Traitement des adénocarcinomes gastriques surexprimant HER-2
1. Trastuzumab
a) Mécanismes d’action
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre un des domaines
extracellulaires de HER-2 (domaine IV).
Son activité anti-tumorale repose sur les mécanismes suivants (Figure 6) (49) :
1. L’inhibition de la tyrosine kinase et des voies de signalisation sous-jacente conduisant à
un arrêt du cycle cellulaire et à une inhibition de l’angiogénèse, via :
-
l’inhibition du clivage du domaine extra-cellulaire de HER-2, permettant d’éviter la
formation du domain clivé actif également appelé p95 (51)
-
l’inhibition de la dimérisation HER2-HER3 ligand dépendant, et donc de la voie
de signalisation HER-3 dépendante sous-jacente (PI3K-AKT-mTOR), permettant ainsi
d’inhiber les mécanismes de prolifération et de survie cellulaire
2. La cytotoxicité directement induite par le recrutement de cellules immunes effectrices,
également appelée ADCC (Antibody dependant cell mediated cytotoxicity) (50); cette
hypothèse est corrélée par l’augmentation de l’infiltrat tumoral lymphocytaire retrouvé après
traitement néoadjuvant par trastuzumab dans le cancer du sein
3. La stimulation de la destruction de HER-2 par endocytose
20
Figure 6. Mécanismes d’action du trastuzumab (49)
b) Mécanismes de résistance
Certains cancers de l’estomac HER2+ ne répondent pas ou échappent au trastuzumab.
Plusieurs mécanismes de résistance ont été identifiés, et offrent ainsi la perspective de
nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi il a été montré qu’une mutation activatrice de PI3K
et/ou une perte de fonction de l’inhibiteur PTEN (Phosphatase and TENsin homologue ;
PTEN est une phosphatase antagoniste de PI3K), induisent l’autonomisation des voies de
signalisation sous-jacentes à HER-2 (52–54). Par ailleurs, il existe des formes tronquées du
domaine extracellulaire de
HER-2, excluant le domaine de clivage du trastuzumab. En
conséquent sur ces cellules tumorales dites p95 HER2+, le trastuzumab sera inactif mais pas
les anti-HER2 à activité intracellulaire. Ce mécanisme peut contribuer à la perte de
surexpression de HER-2 pouvant être observée après traitement néoadjuvant dans les ADK
gastriques HER2+ opérés (55).
21
c) Essai ToGA
L’essai ToGA est un essai de phase III portant sur 584 patients atteints d’ADK gastriques ou
de la JOG surexprimant HER-2 au stade avancé (41). Ces patients, non préalablement traités
au stade avancé étaient randomisés en 2 groupes de traitement : 5FU-cisplatine avec ou sans
trastuzumab. A noter que les patients avec IHC 0/FISH + et IHC 1+/FISH+ étaient considérés
comme HER2+. Dans le groupe de patients traités par 5FU-cisplatine-trastuzumab, la survie
globale était significativement augmentée comparée au groupe traité par 5FU-cisplatine seuls
(SG de 13.8 mois versus 11.1 mois ; HR 0.74 IC95% [0.60-0.91], p=0.0046). L’augmentation
de la survie globale était d’autant plus marquée que les patients surexprimaient fortement
HER-2, avec une survie de 16.0 mois (HR 0.65 IC95% [0.51-0.83]) dans l’analyse en sousgroupe des patients IHC2+/FISH+ et IHC3+ (Figure 7). La survie sans progression et le taux
de réponse objective étaient également significativement augmentés dans le groupe
trastuzumab. La tolérance était bonne, sans différence notable de toxicité entre les 2 groupes.
Figure 7. Analyse stratifiée selon statut HER-2 dans l’essai ToGA
22
d) Place du trastuzumab dans le cancer de l’estomac: situation actuelle et perspectives
Depuis l’étude ToGA, le trastuzumab a l’AMM dans les ADK gastriques avancés présentant
une surexpression de HER-2 de type IHC 2+/FISH+ ou IHC3+, en association au 5FU IVcisplatine ou capecitabine-cisplatine.
On peut s’interroger sur la place du trastuzumab dans d’autres situations chez les patients
atteints de cancer gastrique surexprimant HER-2.
Trastuzumab et autres protocoles de chimiothérapie ?
Aucun essai de phase III n’a pour l’instant évalué le trastuzumab en association avec un autre
protocole que 5FU-cisplatine. En revanche, plusieurs études de phase II
et séries
rétrospectives ont rapporté une tolérance et une efficacité conservée du trastuzumab en
association à d’autres protocoles de chimiothérapies de type docétaxel ou FOLFIRI (56,57).
Ces données restent toutefois à confirmer en essai prospectif de phase III.
Poursuite du trastuzumab seul en traitement de maintenance ?
Dans l’essai ToGA, sur 294 patients traités par capécitabine-cisplatine-trastuzumab, 159
patients ont poursuivi le trastuzumab en monothérapie à raison de 6mg/kg toutes les 3
semaines après 6 cycles de chimiothérapie (Figure 8). La tolérance était excellente. Il n’y
avait pas de groupe comparatif par surveillance seule ou poursuite de la chimiothérapie.
Cependant les auteurs suggèrent qu’une part de l’efficacité du trastuzumab dans l’essai ToGA
est liée à sa maintenance. De même dans l’étude HerMES prospective incluant 165 patients
avec ADK gastriques avancés traités par chimiothérapie + trastuzumab, le trastuzumab était
poursuivi en monothérapie dans 20% des cas après 6 cycles de chimiothérapie, et dans plus de
40% des cas après 10 cycles (56).
23
En conclusion, la maintenance par trastuzumab seul chez les patients avec ADK gastriques
contrôlés sous chimiothérapie semble efficace et bien tolérée. Cependant cette attitude n’est
pas encore validée par des études comparatives.
Figure 8. Nombre de cycles/ patient dans le groupe trastuzumab de l’essai ToGA (58)
Poursuite du trastuzumab en cas de progression ?
Aucune étude randomisée « TML-like » comparant le maintien du trastuzumab après
progression n’a pour l’instant été réalisée dans les cancers de l’estomac. En revanche cette
attitude est validée dans le cancer du sein. En effet dans une étude de phase III chez des
patientes avec cancer du sein progressant sous trastuzumab, le groupe traité par l’association
capecitabine-trastuzumab versus capecitabine seule avait une survie sans progression allongée
(8.2 mois versus 5.6 mois, HR 0.69, p=0.033) (59). On peut supposer qu’il en serait de même
dans le cancer de l’estomac, ce qui doit néanmoins être confirmé par des études futures.
24
Trastuzumab en situation curative ?
Bien que son efficacité soit indiscutable dans les ADK gastriques métastatiques, le
trastuzumab doit être évalué en situation péri-opératoire ou adjuvante. Rappelons que
certaines biothérapies approuvées en situation métastatiques peuvent ne présenter aucun
bénéfice en situation adjuvante (voire se révéler délétères), comme en témoignent le
cetuximab et le bevacizumab dans le cancer du côlon.
HER-FLOT est un essai de phase II prospectif actuellement conduit par l’AIO Cancer Gastric
Study Group, étudiant le trastuzumab en péri-opératoire dans les cancers gastriques résécables
(60). Le protocole de chimiothérapie administré tous les 14 jours associe 5FU-oxaliplatinedocetaxel et trastuzumab. Les patients reçoivent 4 cures respectivement en néo-adjuvant et
adjuvant (total de 8 cures), puis 9 cycles de trastuzumab en monothérapie. Les données
préliminaires portant sur 45 patients sont encourageantes avec 93.3% de résection RO, 22.2%
de réponse pathologique complète, et 24.4% de réponse pathologique quasi-complète (moins
de 10% de cellules tumorales résiduelles). Le rationnel de poursuite du trastuzumab en
monothérapie après chimiothérapie péri-opératoire, repose par analogie sur le cancer du sein
où le maintien du trastuzumab pendant 1 an est recommandé (61,62).
2. Autres thérapies anti-HER2
a) Le lapatinib
Le lapatinib est un inhibiteur des domaines intracellulaires des tyrosines kinases des
récepteurs HER-1 et HER-2. Contrairement au trastuzumab, le lapatinib franchit la barrière
hémato-encéphalique, comme en témoigne la survenue moins fréquente de métastases
cérébro-méningées sous lapatinib dans le cancer du sein HER2+ (63,64).
25
Dans l’essai LOGIC, le lapatinib était associé au XELOX chez des patients avec cancer
gastrique avancé (65). La survie globale sous XELOX-lapatinib n’était pas significativement
augmentée comparé au XELOX-placebo (HR 0.91 IC95% [0.73, 1.12] p=0.35). Le lapatinib
semblait cependant plus efficace chez les sujets de moins de 60 ans, et chez les patients
asiatiques. L’essai TYTAN regroupant 261 patients atteints d’ADK gastriques de stade
avancé surexprimant HER2+ a également étudié le lapatinib contre placebo en seconde ligne
associé au paclitaxel hebdomadaire (66). Avec une survie globale de 11.0 mois dans le groupe
paclitaxel-lapatinib versus 8.6 mois dans le groupe paclitaxel seul, le critère principal n’a pas
été atteint (HR 0.84 IC95% [0.64-1.11], p=0.1044). Toutefois, si tous les patients étaient
FISH positive (critère d’inclusion), 35% étaient IHC 0 ou 1+, ce qui représente une des
principales limites de cette étude. De plus dans l’analyse en sous-groupes des patients IHC
3+, la survie globale était significativement augmentée sous lapatinib, passant de 7.6 mois
sous paclitaxel à 14 mois sous paclitaxel-lapatinib (HR 0.59 IC95% [0.37-0.93], p = 0.0176).
En résumé une tendance à l’efficacité du lapatinib en association au paclitaxel ressort dans les
ADK gastriques avancés HER2+ chez les patients sélectionnés IHC3+, mais la différence
étant statistiquement non significative, le lapatinib n’a pas obtenu l’AMM dans cette
indication.
La moindre efficacité anti-tumorale du lapatinib comparée au trastuzumab peut s’expliquer
par son action intra-cellulaire exclusive, contrairement au trastuzumab qui en tant
qu’anticorps extracellulaire va recruter également les cellules immunes effectrices antitumorales. Par ailleurs, le lapatinib en association au trastuzumab a un effet synergique. Dans
le cancer du sein, une réponse pathologique complète était presque 2 fois plus fréquente après
traitement néoadjuvant par lapatinib-trastuzumab-paclitaxel que sous trastuzumab-paclitaxel
seuls (67).
26
Enfin, chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique ayant progressé sous
trastuzumab, l’association lapatinib-trastuzumab est supérieure au lapatinib seul, ce qui
soulève l’hypothèse d’un mécanisme de résistance au trastuzumab qui serait contrôlé par le
lapatinib. Dans le cancer gastrique, seule une étude in vitro et in vivo avec des modèles
murins a retrouvé un effet synergique de l’association lapatinib-trastuzumab (68).
b) Le pertuzumab
Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2. Il se fixe en regard de la
partie extra-cellulaire de HER2, mais au niveau du domaine II (et non du domaine IV comme
le trastuzumab). Il agit principalement en empêchant la dimérisation ligand-dépendante
HER2-HER3, et donc en inhibant les voies de signalisation sous-jacentes des MAP kinases et
PI3K-AKT-mTOR (Figure 9) (69).
Figure 9. Mécanismes d’action du pertuzumab
Son efficacité dans les cancers du sein est démontrée en association au trastuzumab :
-
en situation néoadjuvante (70)
-
en situation métastatique, chez les patientes naïves de biothérapies (71), mais
également chez les patientes ayant progressé sous trastuzumab (72)
27
L’association pertuzumab-trastuzumab a une activité tumorale synergique dans les modèles
murins de cancers gastriques HER2+. L’essai de phase III JACOB est en cours dans les AGM
avec l’association pertuzumab-trastuzumab et chimiothérapie par capecitabine-cisplatine (73).
c) TDM-1
TDM-1 est un nouvel agent composé d’emtansine, un cytotoxique de la famille des
inhibiteurs de la polymérisation des microtubules, conjugué au trastuzumab. Cette
conjugaison permet de cibler les cellules tumorales HER2+, et de délivrer électivement par
internalisation l’emtansine. Dans le cancer du sein métastatique, les patientes traitées par
TDM-1 ont une survie globale augmentée comparé à celles traitées par lapatibib-capecitabine.
A noter que ces patientes avaient progressé sous taxanes-trastuzumab (74).
TDM-1 a été évalué in-vitro et in-vivo en modèles murins dans le cancer de l’estomac avec
des résultats encourageants (75). Un essai de phase II/III (GATSBY) est en cours dans les
ADK gastriques avancés. La première phase, qui est une phase II randomisée, doit définir le
meilleur schéma d’administration du TDM-1 à comparer en phase III au docetaxel ou
paclitaxel (76).
D. Objectif de l’étude
L’association trastuzumab-fluorpyrimidines-cisplatine est le standard en 1ère ligne de
traitement des ADK gastriques ou de la JOG surexprimant HER-2.
28
En pratique, le cisplatine engendre des toxicités (toxicité hématologique, digestive, rénale et
ototoxicité), et présente un profil d’administration contraignant de par la nécessité
d’hyperhydratation associée. Son utilisation est donc limitée du fait de sa toxicité chez un
certain nombre de patients.
Plusieurs études ont montré que le cisplatine pouvait être remplacé efficacement et avec un
profil de tolérance plus favorable par l’oxaliplatine dans les ADK gastriques avancés, que ce
soit en bithérapie avec LV5FU ou capecitabine (17), ou bien en trithérapie avec epirubicine +
5-FU ou capecitabine (protocoles EOF ou EOX) (13). De plus, dans l’analyse en sous-groupe
des patients âgés de plus de 65 ans, un meilleur contrôle tumoral était retrouvé chez ceux
traités par LV5FU-oxaliplatine que chez ceux traités par LV5FU-cisplatine (taux de réponse
de 41.3% versus 6.7% avec p=0.012 et PFS de 6.0 mois versus 3.1 mois avec p=0.029) ; cet
effet étant sans doute lié à une meilleure dose-intensité du fait d’une tolérance plus
acceptable.
Parallèlement dans l’essai REAL-2, le hazard ratio concernant le risque de décès des patients
traités par EOX était de 0.80 (IC95% [0.66-0.97], p=0.02), comparé à ceux traités par ECF.
L’oxaliplatine peut donc remplacer avantageusement le cisplatine dans le traitement des ADK
gastriques avancés.
L’objectif de l’étude présentée dans cette thèse était d’étudier l’efficacité et la tolérance d’une
chimiothérapie par oxaliplatine-fluoropyrimidines-trastuzumab dans les ADK gastriques
métastatiques surexprimant HER2.
29
MATERIELS ET METHODES
A. Patients
Il s’agit d’une étude multicentrique rétrospective.
Six centres français ont participé à cette étude:
-
Service d’oncologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris
-
Service d’oncologie digestive, Hôpital Europpéen George Pompidou, Paris
-
Service d’oncologie, Institut Mutualiste Montsouris, Paris
-
Service d’hépato-gastro-entérologie, Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris
-
Service de gastro-entérologie, Hôpital Beaujon, Clichy
-
Service d’oncologie, Centre hospitalier du Val d’Aurel, Montpellier
Les critères d’inclusion des patients pour cette étude étaient les suivants:
-
Age > 18 ans
-
Statut OMS ≤ 2
-
ADK de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique selon la classification de Siewert
prouvé histologiquement
-
Stade métastatique
-
Statut HER-2 +, défini par IHC 3+ ou par l’association IHC 2+ et FISH positive
-
Maladie mesurable ou non mesurable
-
Chimiothérapie par trastuzumab en association à FOLFOX6m ou XELOX
Les critères d’exclusion étaient les suivants :
-
Antécédent de chimiothérapie ou radiothérapie au stade métastatique
30
-
Saignement digestif actif
-
Radiothérapie concomittante
-
Défaillance d’organe
-
FEVG < 50% à l’inclusion
-
Métastases cérébrales
L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de Paris (CPP, Ile de France Paris VI,
Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière).
B. Traitement
Les patients étaient traités par trastuzumab en association au protocole FOLFOX6m ou
XELOX. Le choix de l’oxaliplatine à la place du cisplatine était laissé à la discrétion du
médecin, et les motifs de ce choix étaient étudiés.
Les schémas d’administration étaient les suivants :
FOLFOX6m
-
Oxaliplatine 85 mg/m² IV J1
-
Acide folique 400 mg/m² IV J1
-
5-FU bolus 400mg/m² IV à J1, suivi de 5-FU continu 2400 mg/m² IV pendant 46
heures
-
Durée de cycle de 14 jours
31
XELOX
-
Oxaliplatine 130 mg/m² IV J1
-
Capecitabine à la dose de 1000 mg/m² PO 2 fois/jour de J1 à J14
-
Durée de cycle de 21 jours
Trastuzumab
-
Dose de charge de 6 mg/kg à J1 du 1er cycle puis 4mg/kg à J1 de chaque cycle chez les
patients traités par FOLFOX6m
-
Dose de charge de 8 mg/kg à J1 du 1er cycle puis 6mg/kg à J1 de chaque cycle chez les
patients traités par XELOX
Les adaptations de doses selon la tolérance étaient autorisées. En cas de neurotoxicité de
grade 2 ou de grade 3 selon l’échelle de Caussanel (Annexe 4), l’oxaliplatine pouvait être
suspendu puis repris en cas de régression de la neurotoxicité. Les traitements prophylactiques
par G-CSF étaient laissés à la discrétion du médecin.
Le traitement était poursuivi jusqu’à progression tumorale, décès, effets secondaires graves,
refus du patient ou choix du médecin (pause thérapeutique, traitement complémentaire).
C. Evaluation
1. Avant traitement
Les données suivantes étaient recueillies :
- Age et sexe du patient
- date du diagnostic de cancer
- histologie selon la classification de Lauren
32
- statut HER-2
- antécédent de chirurgie et/ou chimiothérapie et/ou radiothérapie au stade localisé
- poids et statut OMS en début de traitement
- motif de choix de l’oxaliplatine lorsqu’il était mentionné
Les patients étaient soumis à un examen clinique. Un bilan biologique avec marqueurs
tumoraux ACE et CA 19-9 était prélevé. Enfin, un scanner thoraco-abdomino-pelvien de
référence et une échographie cardiaque avec mesure de la fraction d’éjection du ventricule
gauche (FEVG) étaient réalisés.
2. Pendant le traitement
a) Efficacité
Une évaluation de l’efficacité anti-tumorale par scanner TAP selon les Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1 ; annexe 5) avait lieu tous les 3 ou 4 cycles selon
que les patients soient sous XELOX ou FOLFOX6m respectivement (77).
Toute réponse tumorale morphologique devait être confirmée par un second examen réalisé
au moins à 4 semaines d’intervalle pour être prise en compte, excepté la progression.
Un syndrome occlusif et/ou l’apparition d’une nouvelle lésion secondaire étaient considérés
comme une progression tumorale dans le groupe de patients avec maladie non mesurable
(groupe composé essentiellement de patients avec une linite et carcinose péritonéale).
Les traitements complémentaires et les lignes de chimiothérapie ultérieures reçues étaient
enregistrés.
33
Le critère principal de l’étude était la survie globale, définie par le délai entre la 1ère cure de
trastuzumab associée à FOLFOX6m ou XELOX, et le décès ou la date des dernières
nouvelles à laquelle le patient était en vie. Les critères secondaires étaient la survie sans
progression (SSP), le taux de réponse objective (RO) et la tolérance.
b) Tolérance
La toxicité était évaluée selon les National Cancer Institute Common Terminology Criteria of
Adverse Events version 4.0 (annexe 6) avant chaque cycle. L’évaluation de la neurotoxicité
sous oxaliplatine était faite selon l’échelle de Caussanel, également avant chaque cycle. Pour
chaque toxicité, le grade d’intensité maximale présenté au cours du traitement était celui pris
en compte. Enfin, la FEVG était contrôlée tous les 3 mois.
D. Analyse statistique
Le suivi médian était défini comme le délai entre la date du premier jour du premier cycle de
FOLFOX6m-trastuzumab ou XELOX-trastuzumab, et la date des dernières nouvelles ou du
décès. Le suivi médian était estimé selon la méthode de Schemper (également appelée
méthode Kaplan Meier Reverse) (78), et décrit avec un intervalle de confiance de 95%.
La SG correspondait au délai entre la date du premier jour du premier cycle de FOLFOX6mtrastuzumab ou XELOX-trastuzumab, et la date des dernières nouvelles ou du décès. La SG
était estimée selon la méthode de Kaplan Meier, décrite avec un intervalle de confiance de
34
95% (79), et tenait compte des censures. Les censures survenaient si les patients étaient
toujours vivants à la fin de l’étude.
La SSP était définie par le délai entre la date du premier jour du premier cycle de
FOLFOX6m-trastuzumab ou XELOX-trastuzumab, et la date de progression. La survenue de
décès était considérée comme une progression (si une progression n’avait pas été constatée
avant le décès). La SSP était estimée selon la méthode de Kaplan Meier, décrite avec un
intervalle de confiance de 95% (79), et tenait compte des censures correspondant aux patients
n’ayant pas progressé à la fin de l’étude.
Le taux de réponse objectif (RO) correspondait au taux de patients ayant présenté une réponse
complète ou partielle sur la totalité de la population de l’étude. Son intervalle de confiance
était estimé selon la loi binomiale, via la méthode Wald (80).
Enfin, dans les analyses en sous-groupes, les survies étaient comparées avec le test du Logrank. Un p < 0.05 était considéré comme significatif.
Les informations ont été collectées dans une base de données utilisant le logiciel Excel.
L’analyse statistique et l’élaboration de courbes de survies étaient réalisées via le logiciel
Graph Pad Prism 5.0.
35
RESULTATS
A. Caractéristiques des patients à l’inclusion
Les données de 45 patients traités par trastuzumab associé à FOLFOX6m ou XELOX du 31
Juillet 2009 au 14 Décembre 2012, ont été recueillies dans 6 centres français.
Onze patients ont été exclus de l’analyse en raison de critères d’exclusion : 5 patients
présentaient un ADK gastrique localement avancé, 5 patients avaient déjà reçu une ligne de
chimiothérapie au stade métastatique, et 1 patiente avait une irradiation gastrique
concomittante à visée hémostatique. L’analyse a donc porté sur un total de 34 patients.
Les caractéristiques des patients à l’inclusion sont présentées dans le Tableau V.
Les patients étaient en majorité des hommes (79%), et présentaient un état général conservé
(OMS 0-1 : 79%). L’âge médian était de 63 ans (écart type de 10 ans).
Pour 7 patients, il s’agissait d’une rechute. Une chirurgie avait été réalisée chez 6 d’entre
eux : gastrectomie totale (n=2), gastrectomie partielle (n=2), intervention de Lewis-Santy
(n=1) et association gastrectomie totale + oesophagectomie du 1/3 inférieur (n=1).
Six des 7 patients ayant rechuté avaient antérieurement reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante, ou l’association radio-chimiothérapie avec les protocoles suivants :
FOLFOX (n=3), LV5FU2-cisplatine (n=2), LV5FU2-oxaliplatine-docétaxel (n=1) ou
LV5FU2-cisplatine-HYDREA (n=1).
La majorité des tumeurs primitives était localisée au niveau de la JOG (71%), avec une
histologie de type intestinale (50%). Le nombre médian de site métastatique par patient était
de 2 (rang 1-4), et la localisation métastatique la plus fréqente était hépatique.
36
Tableau V. Caractéristiques des patients à l’inclusion
* Gastrectomie partielle, gastrectomie totale, intervention de Lewis-Santy, autre
** Plèvre, os, surrénale
37
B. Traitement reçu
Vingt-neuf patients ont été traités par FOLFOX6m-trastuzumab et 5 patients, par XELOXtrastuzumab. Le nombre total de cycles reçus était de 484, avec une durée médiane de
traitement de 7.8 mois (rang 1.7-22.3 ; écart-type de 5.4 mois). Trente-trois patients (97%) ont
reçu au moins 4 cycles de chimiothérapie, 25 patients (74%) ont reçu au moins 8 cycles, et 19
patients (56%) ont reçu 12 cycles ou plus. Le nombre moyen de cycle de chimiothérapie avec
oxaliplatine était de 8 (rang 2-12) et celui avec trastuzumab de 13 (rang 3-38) (Tableau VI).
Le motif de choix de l’oxaliplatine était mentionné chez 53% des patients, et était le suivant :
statut OMS à 2 (n=7), âge > 70 ans (n=7), insuffisance rénale (n=5), antécédent de
chimiothérapie par cisplatine (n=3), risque accru de néphrotoxicité en association aux
inhibiteurs de calcineurines chez un patient greffé hépatique (n=1).
Tableau VI. Nombre de cycles de chimiothérapie administrés
C. Tolérance
Tous les patients ont pu être évalués concernant la toxicité selon l’échelle NCICT-CAE 4.0.
Les effets secondaires sont rapportés dans le Tableau VII. Il n’y a pas eu d’arrêt de
traitement pour toxicité relative au trastuzumab ou au LV5FU/capecitabine.
38
En revanche, l’oxaliplatine a été arrêté pour toxicité chez 19 patients pour les motifs suivants :
-
neurotoxicité (n=17)
-
allergie (n=2)
Aucun décès toxique n’est survenu au cours de l’étude.
Des effets secondaires de grade 3-4 ont été rapportés chez 32% des patients. Il s’agissait de :
neuropathie (18%), neutropénie (9%), anémie (3%), syndrome mains-pieds (3%) ou nausées
(1%).
Tous grades confondus, la toxicité hématologique était fréquente avec 29% de neutropénie,
59% d’anémie et 50% de thrombopénie. Les effets secondaires digestifs étaient également
fréquents à type de nausées, vomissements ou diarrhées, survenus respectivement dans 47%,
32% et 32% des patients.
La neuropathie à l’oxaliplatine était quasiment systématique, et touchait 97% des patients.
Aucune défaillance cardiaque n’est survenue au cours de cette étude.
Tableau VII. Toxicités liées au traitement
39
D. Efficacité
1. Survie globale
Au terme du suivi de cette étude, 11 patients sur 34 étaient décédés. La survie globale
médiane était de 17.3 mois [95% CI:(13,5-32,3)]. La courbe de survie avec son écart-type est
présentée sur la Figure 10. Le taux de survie globale à 6 et 12 mois était respectivement de
96.9% (écart type de 3.1%), et 84.8% (écart type de 7.1%).
Figure 10. Survie globale dans toute la population de l’étude
2. Survie sans progression
Après un suivi moyen de 14.7 mois [95% CI: (8.7-24.2)], 22 patients ont présenté une
progression sous trastuzumab + FOLFOX6m/XELOX. Parmi eux, un patient est décédé avant
qu’il n’y ait de réevaluation (co-morbidités dont neurinome et chutes à répétition) et a été
40
considéré en progression. La survie sans progression était de 9 mois [95% CI: (5,6-12,0)].
Elle est représentée avec son écart-type sur la Figure 11.
Figure 11. Survie sans progression dans toute la population de l’étude
3. Taux de réponse objective
Sur les 34 patients, 30 étaient considérés comme évaluables sur le plan tumoral selon les
critères RECIST 1.1. Parmi les 4 patients présentant une maladie non mesurable, 3 avaient
une linite avec carcinose péritonéale et 1 patient présentait une rechute péritonéale d’un ADK
gastrique bien différencié opéré il y a 1 an.
Sur les 30 patients évaluables, 3 avaient une réponse complète et 11 avaient une réponse
partielle, soit un taux de réponse de 47% (IC 95% [29-65]) (Tableau VIII). Cinq patients
(17%) étaient stables sur le plan tumoral.
En considérant l’ensemble des 34 patients (analyse en intention de traiter), le taux de réponse
était de 41% (IC95% [25-56]).
41
Tableau VIII. Réponse tumorale chez les patients évaluables
4. Efficacité dans certains sous-groupes
a) Selon le site de la tumeur primitive
Dans cette analyse, on distinguait 2 groupes de patients: ceux dont le site de la tumeur
primitive était la JOG (n=24), et ceux dont le site de la tumeur primitive était un autre
segment de l’estomac (pylore, antre, corps, fundus ; n=10).
Les taux de réponse chez les malades évaluables étaient respectivement de 43.4% (IC95%
[23.1-63.7] dans le groupe JOG, et de 57.2% (IC95% [20.6-93.8]) dans le groupe Estomac
distal (Figure 12).
50,0
%
40,0
%
30,0
%
20,0
%
10,0
%
0,0
%
JOG
Estomac distal
RC
RP
SD
PD
Figure 12. Taux de réponse en fonction du site de la tumeur primitive
RC : réponse complète ; RP : réponse partielle ; SD : stabilité ; PD : progression
42
La survie sans progression était augmentée dans le groupe Estomac distal versus groupe JOG
(22.3 mois versus 6.6 mois ; HR 0.41, IC95% [0.17-0.98] ; p = 0.0462).
La survie globale était quant à elle respectivement de 32.3 mois dans le groupe Estomac distal
et 15.5 mois dans le groupe JOG (HR 0.28 ; IC95% [0.08-0.98] ; p = 0.0467) (Figure 13).
Figure 13. Survie globale en fonction de la topographie de la tumeur primitive
b) Selon le sous-type histologique
Dans cette analyse, 3 groupes étaient distingués selon le type histologique : Intestinal (n=17),
Mixte (n= 11) et Diffus (n=6). Les taux de réponse y étaient respectivement chez les malades
évaluables de 56.3% (IC95% [32.0-80.6]) dans le groupe Intestinal, et 45.5% dans le groupe
Mixte (IC95% [16.1-74.9]. Les patients ayant une réponse complète (n=3) étaient tous du
groupe Intestinal. Trois des 4 patients présentant une maladie non évaluable selon RECIST
1.1 étaient du groupe Diffus (linites gastriques avec carcinose péritonéale).
La survie sans progression était respectivemnt de 9.0 mois, 10.8 mois et 4.6 mois, dans les
groupes Intestinal, Mixte et Diffus (Figure 14).
43
Enfin la survie globale était la plus élevée dans le groupe Intestinal (28.9 mois), comparé aux
groupe Mixte (14.4 mois) et Diffus (15.5 mois), sans toutefois atteindre la significativité (p >
0.05).
Intestinal
Mixte
Diffus
% SSP
100
50
0
0
10
20
30
40
temps (mois)
Figure 14. Survie sans progression en fonction du sous-type histologique
c) Selon le statut HER2
Une tendance à l’augmentation non significative de la survie globale était constatée chez les
patients dont la surexpression de HER-2 était 3+ en IHC, comparé à ceux dont elle était 2+ en
IHC et FISH positive (28.9 mois versus 14.4 mois ; p = 0.773).
E. Devenir des patients
Vingt patients (59%) ont reçu une chimiothérapie de 2nde ligne. Parmis les protocoles de 2nde
ligne administrés, 6 patients ont été traités par l’association paclitaxel-trastuzumab, 4 patients
44
ont reçu du FOLFIRI, 2 patients ont été traités par FOLFIRI-trastuzumab, et 8 ont reçu une
autre chimiothérapie (majoritairement dans le cadre de protocole d’essai clinique).
Une chimiothérapie de 3ème ligne et de 4ème ligne a respectivement été administrée à 10 (29%)
et 5 (15%) des patients.
Un traitement complémentaire a pu être réalisé chez 3 patients présentant une réponse sous
trastuzumab-FOLFOX6m/XELOX.
Il s’agissait de :
-
Radiothérapie du 1/3 inférieur de l’œsophage exclusive chez un patient initialement
métastatique au niveau hépatique
-
Gastrectomie totale + radio-chimiothérapie de clôture (radiothérapie du site opératoire
et des aires ganglionnaires abdominales initialement fixantes en TEP-TDM ;
chimiothérapie concomittante par 5-FU continu), chez une patiente avec localisations
secondaires ganglionnaires coeliaques et sus-claviculaires initiales
-
Gastrectomie totale et métastasectomie hépatique (lésion hépatique avec réponse
pathologique complète), avec reprise du FOLFOX6m-trastuzumab en « adjuvant »
chez un patient multimétastatique (foie-péritoine-ganglions) au diagnostic initial
45
DISCUSSION
L'association trastuzumab-5FU-cisplatine est le standard en 1ère ligne dans le traitement des
AGM surexprimant HER-2. Cependant, le cisplatine est parfois mal toléré et s'adresse à une
population restreinte de par ses contre-indications ; de plus son administration nécessite une
hospitalisation pour hyperhydratation. Il a été montré que l'oxaliplatine en combinaison avec
fluoropyrimidines ± anthracyclines dans le traitement des AGM, est aussi efficace que le
cisplatine et présente un profil de tolérance plus acceptable (13, 17).
Cette étude avait donc pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'association
trastuzumab-fluoropyrimidines-oxaliplatine dans le traitement de 1ère ligne des AGM
surexprimant HER-2.
Avec une survie globale de 17.3 mois, le trastuzumab en association à FOLFOX6m ou
XELOX semble être efficace en 1ère ligne dans les AGM HER-2 surexprimé (IHC3+ ou
IHC2+/FISH+). Ces résultats sont comparables à ceux de l’étude ToGA où la survie globale
était de 16.0 mois dans le groupe de patients avec une surexpression de HER2 évaluée IHC3+
et IHC2+/FISH+ (41). Le taux de réponse était également comparable (41% en intention de
traiter versus 47% dans ToGA). La survie sans progression de 9.0 mois était en revanche
prolongée dans cette étude (6.7 mois dans ToGA). Cette différence peut être attribuable à un
biais de sélection lié au caractère rétrospectif de notre étude, ou encore à un biais d’évaluation
(évaluation de la réponse tumorale moins rapprochée). Toutefois, 2 récentes études de phase
II rapportent une SSP comparable, respectivement de 10.2 et 9.8 mois, chez des patients
traités en 1ère ligne par XELOX-trastuzumab pour ADK gastrique avancé (82, 83).
46
Bien que les résultats de cette étude rétrospective doivent être interprétés avec précaution, le
profil de tolérance du trastuzumab avec FOLFOX6m/XELOX semble plus favorable que
celui du schéma trastuzumab-5FU-cisplatine. Des effets secondaires de grade 3-4 sont en effet
survenus chez 32% des patients contre 68% rapportés sous trastuzumab-5FU-cisplatine (41).
Le schéma à base d’oxaliplatine était peu émétisant et peu neutropéniant comparé au schéma
à base de cisplatine (29% de neutropénie versus 53% dans l’étude ToGA). Une thrombopénie
de grade I-II est survenue dans la moitié des cas ; elle était cependant fréquemment corrigée
par des adaptations de doses et n’a pas provoqué l’arrêt du traitement. Comme on pouvait s’y
attendre, la neuropathie représentait la principale toxicité limitante sous oxaliplatine (arrêt de
l’oxaliplatine dans 50% des cas pour neurotoxicité).
Enfin, aucune défaillance cardiaque n’est survenue ; ceci peut en partie être dû à la moindre
cardiotoxicité rapportée sous schéma de 5FU IV continu court que sous 5FU IV continu long
tel qu’il est employé dans l’étude ToGA (84). Par ailleurs, ne nécessitant pas
d’hyperhydratation, l’administration de la chimiothérapie était réalisée en ambulatoire sur une
demi-journée en hôpital de jour, ce qui limitait l’altération de la qualité de vie liée au
traitement des patients.
Cette étude présente toutefois plusieurs limites. Tout d’abord le nombre de patients est peu
élevé. Le recrutement était en effet restreint par plusieurs points :
-
le caractère peu fréquent dans la population générale de cancers de l’estomac HER-2
-
le schéma par trastuzumab associé à FOLFOX6m ou XELOX n’était pas proposé par
tous les centres
-
les modalités diagnostiques de surexpression de HER-2 n’étaient pas encore
disponibles sur toutes les plateformes d’anatomopathologie, ce qui conduisait à un
retard au diagnostic de surexpression de HER-2, et donc à l’introduction tardive du
47
trastuzumab (un délai maximal de 4 cycles de FOLFOX6m ou 3 cycles de XELOX
seuls avant introduction du trastuzumab étaient tolérés)
Par ailleurs, il s’agissait d’une étude dont le caractère rétrospectif pouvait induire plusieurs
biais, notamment de sélection. Les compte-rendus histologiques n’étaient notamment pas
standardisés ; utilisant la classification de Lauren ou de l’OMS, ou parfois exclusivement
descriptifs, la distinction n’était pas toujours facile entre le sous-type histologique intestinal et
diffus ; les tumeurs étaient considérées dans ces cas là comme mixtes ou inclassables.
Une des autres limites de cette étude est l’absence de standardisation des modalités annexes
de traitement : l’adaptation des doses selon la toxicité d’une part, la prévention et la gestion
des effets secondaires d’autre part. Elles étaient laissées à l’appréciation de chaque médecin,
ce qui doit être pris en compte dans l’interprétation des résultats et notamment dans le taux de
survenue de neutropénie, pouvant être atténuée sous G-CSF.
Par ailleurs, le nombre de patients traités par des lignes ultérieures de chimiothérapie était
particulièrement élevé (59% des patients ont reçu une chimiothérapie de 2nde ligne) comparé
aux autres études de phase III (soit 41% dans l’essai ToGA et 14% dans l’essai REAL-2).
Ceci peut être lié au fait que l’accès aux soins médicaux en France est facilité par rapport à
d’autres pays ; de plus le recrutement des patients de cette étude provenait de centres experts
en oncologie digestive, où la participation à des essais thérapeutiques était plus volontiers
proposée aux patients (4 d’entre eux ont d’ailleurs reçu une 2nde ou 3ème ligne de
chimiothérapie dans le cadre d’essai).
Au total, 35% des cycles de chimiothérapie ont été réalisés avec du trastuzumab, seul ou en
association avec le 5FU. Ce traitement était réalisé après arrêt de l’oxaliplatine pour toxicité
et/ou dans le cadre d’un traitement d’entretien. De par sa bonne tolérance, le trastuzumab en
48
monothérapie et/ou bithérapie avec le 5FU est une option séduisante chez ces patients pour
lesquels la qualité de vie est un enjeu majeur.
Quant à la maintenance du trastuzumab associé à une chimiothérapie de 2nde ligne, elle a été
adoptée dans cette étude chez 60% des patients bien que cette attitude soit non consensuelle.
Les résultats dans le cancer du sein HER2+ plaident par analogie en faveur de cette
maintenance (59) ; des études prospectives dans le cancer de l’estomac sont souhaitables.
Concernant la localisation de la tumeur primitive, les tumeurs de la JOG étaient
majoritairement représentées dans cette étude (71%), contrairement à l’étude ToGA (20% de
tumeurs de la JOG). Cette différence peut s’expliquer par une fréquence accrue de
surexpression de HER-2 en cas de localisation primitive de la JOG (33.2% de tumeurs de la
JOG étaient HER2+ vs 20.1% de tumeurs de l’estomac, p = 0.001, dans le programme de
screening pour l’étude ToGA) (43). D’autre part, il peut s’agir d’un biais de recrutement
d’origine ethnique : les tumeurs de la JOG sont en effet plus fréquentes dans les pays
occidentaux, et notamment en France (1, 84).
Les données restent controversées quant à l’impact pronostique des tumeurs dont la JOG est
le site primitif. Si certaines études considèrent les tumeurs de la JOG comme un facteur de
mauvais pronostic, d’autres l’associent à des issues plus favorables que les tumeurs dont le
site primitif est gastrique distal (85). Dans l’analyse en sous-groupes de notre étude, une
tendance à l’augmentation de la SG et de la SSP était observée dans le groupe Estomac distal
comparé au groupe JOG (32.3 mois versus 15.5 mois ; HR 0.28 ; p = 0.0467). Le faible
nombre de patients doit rendre prudent cette constatation, qui devra être évaluée dans des
études prospectives.
49
Malgré l’incidence des tumeurs de sous-type histologique intestinal en diminution au profit
des tumeurs de sous-type histologique diffus rapportée dans les études épidémiologiques
(1,86), le sous-type intestinal reste majoritaire dans les cancers de l’estomac, et
particulièrement dans ceux surexprimant HER-2. Ce constat était retrouvé dans notre étude
avec 50% d’AGM de type intestinal. Bien que ce taux soit moins élevé que dans ToGA, il
reste cependant comparable aux autres études (32,45). On sait que le sous-type intestinal est
un facteur de bon pronostic dans le cancer de l’estomac. Cette étude manquait de puissance
pour identifier une différence significative en terme de réponse et de survie entre les différents
groupes histologiques. En revanche, les tumeurs des 3 patients chez lesquels une réponse
complète était observée, étaient toutes de type intestinal.
Au vu des données de la littérature et des résultats de cette étude, on peut émettre l’hypothèse
que les patients ayant un AGM surexprimant HER-2 de type intestinal et de localisation
primitive gastrique distale sont les patients ayant le meilleur pronostic.
50
CONCLUSION
Bien que son incidence diminue, le cancer gastrique ou de la JOG représente la 2nde cause de
décès par cancer dans le monde. Il est le plus souvent diagnostiqué au stade avancé. La
chimiothérapie palliative augmente la survie globale des patients atteints d’adénocarcinomes
gastriques ou de la JOG métastatiques, sans toutefois dépasser une survie médiane de 1 an.
Une des avancées majeures de ces dernières années est l’identification de HER2 comme cible
de traitement et l’introduction du trastuzumab dans l’arsenal thérapeutique des AGM.
L’association du trastuzumab à une chimiothérapie de type 5FU-cisplatine est ainsi devenue
un standard en 1ère ligne de traitement des AGM surexprimant HER2, permettant d’atteindre
chez ces malades une survie médiane de 16 mois.
Peu de données sont rapportées concernant l’efficacité et la tolérance du trastuzumab en
association à d’autres protocoles de chimiothérapie. Le schéma de référence par 5FUcisplatine présente en effet de multiples inconvénients : toxicités limitantes (notamment
hématologique, digestive et rénale) et mode d’administration contraignant nécessitant une
hospitalisation sur plusieurs jours. Or, l’oxaliplatine présente un profil de tolérance plus
acceptable et peut remplacer avantageusemnt le cisplatine dans cette indication.
L’utilisation du trastuzumab en association à oxaliplatine et une fluoropyrimidine (schémas
de type FOLFOX6m ou XELOX) chez 34 patients atteints d’AGM sur-exprimant HER-2, a
été étudiée rétrospectivement dans 6 centres français. Les conclusions de cette étude sont les
suivantes :
1. Avec une survie globale médiane de 17.3 mois, une chimiothérapie de type
FOLFOX6m/XELOX associée au trastuzumab semble aussi efficace qu’un schéma
5FU-cisplatine-trastuzumab ; le taux de réponse est également comparable.
51
2. La tolérance du schéma à base d’oxaliplatine est acceptable malgré la survenue de
neuropathie ; les effets secondaires de grade III-IV semblent moins fréquents qu’avec
le schéma à base de cisplatine. L’administration de la chimiothérapie est réalisable en
mode ambulatoire (hôpital de jour).
3. L’oxaliplatine est privilégié au cisplatine par les médecins lorsque les patients sont
âgés, avec un état général altéré, présentent une insuffisance rénale ou un antécédent
d’exposition au cisplatine.
Le trastuzumab associé au FOLFOX6m ou XELOX paraît donc efficace en 1ère ligne de
traitement des AGM surexprimant HER-2 dans cette étude rétrospective. Son profil de
tolérance est acceptable. Ces données ont été depuis confirmées par 2 récentes études de
phase II évaluant l’association XELOX-trastuzumab dans les ADK gastriques avancés
surexprimant HER-2 (82, 83).
52
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60
ANNEXES
ANNEXE 1: la classification de Siewert
ANNEXE 2. Classification histologique de l’OMS 2000
Type histologique
Degré de différenciation
-
Adénocarcinome tubuleux
-
Adénocarcinome papillaire
-
Bien différencié
-
Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux)
-
Moyennement différencié
-
Adénocarcinome à cellules indépendantes (en bague
-
Peu différencié
à chatons)
-
Carcinomes adéno-squameux
-
Carcinomes épidermoïdes
-
Carcinomes à petites cellules
-
Carcinomes indifférenciés
61
ANNEXE 3. Principaux protocoles de chimiothérapie dans le cancer de l’estomac
ECF
Epirubicine 50 mg/m2 J1
Cisplatine 60 mg/m2 J1
5FU 200 mg/m2/j en IV continu sur diffuseur portable pendant 20 semaines
Traitement reproduit tous les 21 jours
ECX
Epirubicine 50 mg/m² J1
Cisplatine 60 mg/m² J1
Capécitabine 625 mg/m² x 2 par jour per os de J2 à J21
Traitement reproduit tous les 21 jours
EOX
Epirubicine 50 mg/m² J1
Oxaliplatine 130 mg/m² J1
Capécitabine 625 mg/m² x 2 par jour
Traitement reproduit tous les 21 jours
EOF
Epirubicine 50 mg/m² J1
Oxaliplatine 130 mg/m² J1
5FU 200 mg/m2/j en IV continu sur diffuseur portable pendant 20 semaines
Traitement reproduit tous les 21 jours
LV5FU2-cisplatine
Cisplatine 50 mg/m² à J1 .
Acide folinique 200 mg/m² à J1
5FU 400 mg/m² en 10 minutes à J1.
5FU 1200 mg/m² en perfusion continue de 44 heures sur diffuseur portable.
Traitement reproduit tous les 14 jours.
5FU-Cisplatine
5FU 800 mg/m² en perfusion continue de J1 à J5 sur diffuseur portable.
Cisplatine 100 mg/m² en 1h à J2
Traitement reproduit tous les 28 jours
FOLFOX 4
Oxaliplatine 85 mg/m² à J1
Acide folinique 400 mg/m² à J1
5FU 400 mg/m² en 10 minutes à J1.
5FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 heures sur diffuseur portable.
Traitement reproduit tous les 14 jours
FOLFIRI
Irinotécan 180 mg/m² à J1
5FU 400 mg/m² en 10 minutes à J1.
62
5FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 heures sur diffuseur portable.
Traitement reproduit tous les 14 jours
DCF
Docétaxel 75 mg/m2 à J1
Cisplatine 75 mg/m2 à J1
5FU 750 mg/m2/j en IV continu sur diffuseur portable de J1 à J5
Traitement reproduit tous les 21 jours
ANNEXE 4. Neurotoxicité selon l’échelle de Caussanel (81)
Grade 1 : paresthésies et/ou hypoesthésies sans retentissement fonctionnel, de courte durée,
avec récupération complète pendant l’intercure
Grade 2 : paresthésies et/ou hypoesthésies sans retentissement fonctionnel, persistantes
pendant toute l’intercure
Grade 3 : paresthésies et/ou hypoesthésies avec retentissement fonctionnel, permanentes
ANNEXE 5. Critères RECIST 1.1 (77)
1. Définitions
Maladie mesurable
Au moins une de ses dimensions doit pouvoir être mesurée de façon précise (la dimension la plus longue, dans le
plan de la prise de mesures, devra être rapportée).
Pour être mesurables, les lésions doivent présenter une mesure minimum de

≥ 10 mm au scanner (pour autant que la largeur de bande du CT-scan soit d’au maximum 5 mm)

≥ 10 mm par examen clinique (mesurable par pied à coulisse) (les lésions qui ne peuvent être mesurées
précisément doivent être répertoriées comme étant non-mesurables)

20 mm par radiographie (=X-ray) du thorax

Pour qu’un ganglion lymphatique malin soit considéré pathologique et mesurable, celui-ci doit
présenter un plus petit axe ≥ 15 mm

Les lésions osseuses de type lytique ou de type mélangé lytique-ostéoblastique, qui contiennent une
composante identifiable de tissus mous, peuvent être considérés comme des lésions mesurables, pour
autant qu’elles puissent être mesurées par des techniques d’imagerie cross-sectionnelle de type CT ou
IRM
Maladie non-mesurable
63
Toutes les autres lésions, incluant les petites lésions (plus grand diamètre < 10 mm au scanner ou les ganglions
lymphatiques dont le plus petit axe est ≥ 10 mm et < 15 mm) ainsi que les lésions réellement non-mesurables :
maladie leptoméningée, ascite, pleurésie, péricardite, maladie inflammatoire du sein, lymphangites
carcinomateuses pulmonaires ou cutanées, et les lésions kystiques.
Lésions cibles
Les lésions cibles sont sélectionnées parmi les lésions mesurables que présente le malade à l’entrée de l’étude.
Au maximum 5 lésions cibles sont sélectionnées au total avec un maximum de 2 lésions cibles par organe.
La sélection des lésions cibles s’opérera de façon à être représentative de tous les organes envahis, en choisissant
les lésions les plus grandes (dans leur plus grande dimension) qui de plus, pourront être suivies tout au long de
l'essai avec la méthode utilisée lors de l’examen initial.
C'est la somme des diamètres de ces lésions cibles (plus grand axe pour les lésions, et plus petit axe pour les
ganglions) qui sera suivie au long de l'essai pour évaluer la réponse ou la progression.
Lésions non-cibles
Toutes les autres lésions sont identifiées comme lésions non-cibles et sont également relevées à l'inclusion. Elles
ne sont pas mesurées mais sont suivies tout au long de l'essai.
2.Critères de réponse au traitement :
a) Lésions cibles
Réponse complète (RC) : Disparition de toutes les lésions. Tous les ganglions lymphatiques (cible ou noncible), doivent avoir atteint une dimension < 10 mm dans leur plus petit axe.
Réponse partielle (RP) : Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles par rapport
à la somme initiale des diamètres (Examen BASELINE).
Progression (PD) : Augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles par rapport à la plus
petite somme des diamètres observée durant l’étude (NADIR), y compris la visite de baseline. En plus de cette
augmentation relative de 20%, cette somme doit augmenter d’au moins 0,5 cm. L’apparition d'une ou plusieurs
nouvelles lésions est également considérée comme progression. Attention : s’il existe une progression par
rapport au NADIR et une réponse par rapport à l’examen BASELINE, c’est la progression qui prévaut.
Stabilisation (SD) : Ni RP (ou RC), ni PD.
b) Lésions non-cibles
Réponse complète : Disparition de toutes les lésions non-cibles et normalisation des marqueurs tumoraux. Tous
les ganglions lymphatiques doivent avoir atteint un petit diamètre < 10 mm.
Réponse incomplète - Stabilisation : Persistance d'au moins une lésion non-cible et/ou marqueur tumoral audessus des normales.
Progression : Augmentation indiscutable de la taille des lésions non-cibles ou apparition d'une nouvelle lésion.
64
c) Réponse globale
Lésions cibles
RC
RC
RC
RP
SD
Pas tous évalués
PD
Indifférent
Indifférent
Lésions non-cibles
RC
Non RC/Non PD
Non évalué
Non PD ou pas tous évalués
Non PD ou pas tous évalués
Non PD
Indifférent
PD
Indifférent
Nouvelle lésion
Non
Non
Non
Non
Non
Non
Oui ou non
Oui ou non
Oui
=
=
=
=
=
=
=
=
=
Réponse globale
RC
RP
RP
RP
SD
Non-évaluable
PD
PD
PD
ANNEXE 6. Principaux “National Cancer Institute Common Terminology Criteria of
Adverse Events version 4.0”
65
SUMMARY
Backgrounds: Trastuzumab with 5-fluorouracil (5-FU) and cisplatin is effective in prolonging
survival in HER2-overexpressing advanced gastric cancer (AGC) and advanced gastrooesophageal junction cancer (AGEJ). Oxaliplatin in combination with intravenous 5-FU plus
leucovorin (LV; modified mFOLFOX6) or capecitabine (XELOX) improves tolerability
compared with 5-FU and cisplatin regimen. There are few data available on the efficacy and
safety of trastuzumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy in previously
untreated HER2-positive AGC and AGEJ patients.
Patients and methods: Clinical data of patients who received trastuzumab in addition to
mFOLFOX6 or XELOX as first-line therapy in 6 french centers between July 2009 and
December 2012 were retrospectively analyzed. Eligible patients had histologically proven
AGC or AGEJ, HER2-overexpression, and no prior chemotherapy for metastatic disease.
Results: For the 34 patients who met eligibility criteria, median age was 63 years, 79% were
male, 79% had ECOG score of 0-1, and 65% had at least one site of metastatic disease.
Median duration of treatment was 7.8 months. Overall response rate was 41% (95%CI: 25-56).
Median progression-free survival and overall survival were 9.0 months (95%CI: 5.6-12) and
17.3 months (95%CI: 13.5-32.3), respectively. Tolerability was acceptable. The most frequent
grade 3-4 toxicities were neutropenia (9%), and neuropathy (18%).
Conclusion: We recorded good efficacy and an acceptable safety profile in AGC and AGEJ
patients treated with trastuzumab-mFOLFOX6 and trastuzumab-XELOX combination.
Prospective data are needed to confirm the reported results.
KEYWORDS: oxaliplatin, trastuzumab, stomach neoplasm, HER2, chemotherapy
66
RESUME
Introduction : l'association trastuzumab-5FU-cisplatine est le standard en 1ère ligne dans le
traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction oesogastrique métastatiques
(AGM) surexprimant HER2. L'oxaliplatine en combinaison avec fluoropyrimidines ±
anthracyclines dans le traitement des AGM est aussi efficace que le cisplatine avec
fluoropyrimidines ± anthracyclines et présente un profil de tolérance plus acceptable. Cette
étude a pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'association trastuzumab-5FUoxaliplatine en 1ère ligne des AGM surexprimant HER2.
Patients et Méthodes : Les patients éligibles présentaient un AGM histologiquement prouvé,
une surexpression de HER2 (IHC 3+ ou IHC2+/FISH+) et n'avaient pas reçu d'autre
traitement au stade métastatique. Une chimiothérapie de type FOLFOX6m (oxaliplatine 85
mg/m², acide folique 400 mg/m², bolus de 5FU 400 mg/m², suivi par 5FU continu 2400
mg/m² tous les 14 jours) ou de type XELOX (oxaliplatine 130 mg/m² tous les 21 jours et
capecitabine 2000 mg/m² de J1 à J14) était réalisée en association au trastuzumab jusqu'à
progression, décès ou toxicité limitante. Le trastuzumab était administré à la dose de 6 à 8
mg/kg lors du 1er cycle, puis à la dose de 4 à 6 mg/kg lors des cycles suivants. Les critères de
jugement étaient la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP), le taux de réponse,
et la tolérance.
Résultats : De juillet 2009 à décembre 2012, 34 patients ont été traités dans 6 centres français:
âge médian 63 ans, ECOG PS 0-1 79% ; site du primitif : jonction oesogastrique 71% et
estomac 29%. Vingt neuf patients ont été traités par FOLFOX6m et 5 patients par XELOX,
en association au trastuzumab. La durée médiane du traitement était 7,8 mois ; le nombre
médian de cycles était de 14 [3-43]. La SSP et la SG étaient respectivement de 9,0 mois
(IC95% [5,6-12,0] ) et 17,3 mois (IC95% [13,5-32,3] ). Le taux de réponse objective était de
41% (IC95% [25-56]). La tolérance était acceptable ; les effets secondaires de grade 3-4 les
plus fréquents étaient la neuropathie (18%) et la neutropénie (9%).
Conclusion : Le trastuzumab en association au FOLFOX6m ou XELOX est efficace et bien
toléré dans cette série rétrospective, chez les patients présentant un AGM surexprimant
HER2. Une étude prospective est souhaitable.
MOTS-CLES : oxaliplatine, trastuzumab, cancer gastrique, HER2, chimiothérapie
67
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Efficacité et tolérance du trastuzumab en association à oxaliplatine