Cellules souches mésenchymateuses et immunomodulation : intérêt
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Revue Hématologie 2008 ; 14 (3) : 189-93 Cellules souches mésenchymateuses et immunomodulation : intérêt en thérapie cellulaire et risques potentiels Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Mesenchymal stem cells and immune modulation: place and potential side effects in cell therapy Christine Dosquet1,3 Marie Moreau2 1 Unité de thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, 75010 Paris 2 INSERM, U 553, 75010 Paris 3 Université Paris 7, IUH, 75010 Paris <[email protected]> Résumé. Les cellules souches mésenchymateuses, en anglais mesenchymal stem cells ou multipotent mesenchymal stromal cells, sont des cellules souches multipotentes qui peuvent être isolées facilement chez l’homme à partir notamment de la moelle osseuse. Des données expérimentales récentes, provenant essentiellement de travaux effectués in vitro, suggèrent que les MSCs sont des cellules qui échappent à la reconnaissance immune d’une part, et qui ont des propriétés immunomodulatrices, principalement immunosuppressives, d’autre part. Ces données ont des retombées potentiellement très importantes en thérapie cellulaire pour le traitement de maladies du greffon contre l’hôte ou de maladies auto-immunes résistantes aux traitements classiques. Cependant, certaines données font supposer qu’il existe un risque de transformation tumorale des cellules souches mésenchymateuses et de potentialisation de la croissance tumorale. Cette mini-revue a pour but de faire un état des lieux synthétique des connaissances et des essais cliniques de thérapie cellulaire dans ce domaine. Mots clés : cellules souches mésenchymateuses, immunosuppression, maladies auto-immunes, maladie du greffon contre l’hôte, thérapie cellulaire Abstract. Mesenchymal stem cells or multipotent mesenchymal stromal cells, are multipotent stem cells that are easily isolated in human, particularly from the bone marrow. Recent experimental data, mainly from in vitro studies, suggest that mesenchymal stem cells can evade immune recognition and inhibit immune responses. These data have potential important consequences in cell therapy for the management of severe graft versus host disease or autoimmune diseases resistant to classic treatments. On the other side, several data suggest that mesenchymal stem cells could acquire a transformed phenotype and could potentiate the growth of tumor cells. The state of the experimental data and of the cell therapy protocols in this field will be described in this review. doi: 10.1684/hma.2008.0258 Key words: mesenchymal stem cells, immunosuppression, autoimmune disease, graft versus host disease, cell therapy Tirés à part : C. Dosquet Hématologie, vol. 14, n° 3, mai-juin 2008 L es cellules souches mésenchymateuses sont des cellules souches multipotentes qui peuvent être isolées facilement chez l’homme, notamment à partir de la moelle osseuse. La facilité à obtenir les cellules souches mésenchymateuses en grande quantité après culture et leurs propriétés biologiques, notamment immunologiques, a conduit de nombreuses équipes à mener des recherches précliniques et 189 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. à développer des essais cliniques au cours desquels des cellules souches mésenchymateuses sont greffées avec des objectifs thérapeutiques très divers, allant de la réparation tissulaire, justifiant un apport local des cellules, à la correction de défauts génétiques — osteogenesis imperfecta, maladie de Hurler, leucodystrophie métachromatique — et au traitement ou à la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte (graft versus host disease [GVHD]), nécessitant une administration des cellules par voie intraveineuse. Des articles précédemment publiés dans Hématologie se sont attachés à faire le point de façon détaillée sur les propriétés biologiques des cellules souches mésenchymateuses [1] et à décrire un procédé de production de ces dernières pour l’usage clinique [2]. Le but de cet article est d’exposer de façon synthétique les arguments scientifiques qui ont conduit à développer des essais cliniques mettant en jeu des cellules souches mésenchymateuses pour leurs propriétés d’immunomodulation, tout en sensibilisant le lecteur aux risques potentiels de cette utilisation. Pour la clarté de la réflexion, il est important de préciser d’emblée que les cellules souches mésenchymateuses qui sont des cellules multipotentes à potentiel de différenciation mésodermique, doivent être clairement distinguées des MAPC (multipotent adult progenitor cells), qui, contrairement à ce que pourrait faire croire la terminologie anglo-saxonne, sont des cellules souches pluripotentes, donc capables de se différencier vers des lignées des trois feuillets embryonnaires [3]. Les MAPC sont beaucoup plus rares que les cellules souches mésenchymateuses dans la moelle osseuse, et sont d’isolement beaucoup plus difficile. Il est probable que certains articles décrivent des cellules ayant des propriétés intermédiaires, mais pour la clarté du raisonnement scientifique, en particulier s’il doit aboutir à des essais clinique de thérapie cellulaire chez l’homme, il est indispensable de s’attacher à des critères rigoureux de définition. Cellules souches mésenchymateuses : définition Terminologie, définition biologique, marqueurs, capacités de différenciation Les publications scientifiques concernant les cellules souches mésenchymateuses (mesenchymal stem cells [MSC]), ont récemment beaucoup augmenté, 80 % des citations du moteur de recherche Pubmed les concernant datant des cinq dernières années. Cependant, cette explosion éditoriale a généré de nombreuses ambiguïtés rendant nécessaire une clarification de la nomenclature et une définition biologique des cellules ainsi désignées. Le Mesenchymal and Tissue Stem Cell Committee de l’ISCT (International Society for Cellular Therapy) a récemment publié sa position concernant la nomenclature [4]. Ce comité propose que les cellules adhérentes au plastique isolées à partir de la moelle osseuse, du tissu adipeux ou d’autres tissus et couramment dénommées mesenchymal stem cells soient appelées multipotent mesenchymal stromal cells, et que le terme mesenchymal stem cells soit réservé à un sous-groupe de ces cellules pour lesquelles la nature « cellule souche » est démontrée sur des critères précis. L’acronyme MSC peut être utilisé dans les deux cas, à charge pour les investigateurs de préciser de quelles cellules ils parlent. Nous utiliserons nous-mêmes l’acronyme MSC dans le présent article pour ne pas ajouter à la confusion en introduisant une abréviation du terme français. La préparation des MSC est faite à partir de différents tissus et par diverses méthodes, rendant difficile la comparaison des propriétés biologiques rapportées pour les différentes préparations cellulaires ainsi obtenues. Le comité de l’ISCT a donc proposé des standards de définition des MSC humaines [5]. Ces standards comprennent : – l’adhérence cellulaire au plastique dans des conditions de culture standard, – un phénotype cellulaire défini en cytométrie de flux par un panel d’antigènes dont l’expression est positive et par un panel d’antigènes dont l’expression est négative (tableau 1) ; – un potentiel de différenciation multipotent in vitro, dans des conditions standardisées, vers les trois voies de différenciation mésenchymateuse : ostéoblastes — coloration par le rouge d’Alizarine ou la coloration de Von Kossa —, adipocytes — coloration par l’Oil Red O —, chondroblastes — coloration au bleu Alcian ou immunomarquage pour le collagène de type II. Sources de MSC Les MSC doivent également être définies par leur tissu d’origine. Pour la thérapie cellulaire, comme pour les études fondamentales ou précliniques, la source principale de MSC est la moelle osseuse, les MSC étant isolées par mise en culture des cellules mononucléées ou de la moelle totale. Des Tableau 1 Critères d’identification des MSC par immunomarquage en cytométrie de flux Marquages positifs (≥ 95 %) CD105 (SH2, endogline) CD73 (SH3, SH4, ecto 5’nucléotidase) CD90 (Thy-1) Marquages négatifs (≤ 2 %) CD45 (marqueur pan-leucocytaire) CD34 (progéniteurs hématopoïétiques et cellules endothéliales) CD14 ou CD11b (monocytes et macrophages) CD79a ou CD19 (lymphocytes B) HLA-DR (en l’absence de stimulation par l’interféron c) 190 Hématologie, vol. 14, n° 3, mai-juin 2008 MSC ont été mises en évidence dans pratiquement tous les tissus, mais seuls certains tissus sont des sources potentielles de MSC pour la thérapie cellulaire. Le tissu adipeux apparaît comme étant une source importante de MSC, qui est déjà au stade d’essai clinique. Le sang placentaire et le liquide amniotique pourraient également devenir sources de MSC pour la thérapie cellulaire [6]. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Les MSC et le système immunitaire Des données expérimentales récentes, provenant essentiellement de travaux effectués in vitro, suggèrent que les MSC sont des cellules qui échappent à la reconnaissance immune d’une part, et qui ont des propriétés immunomodulatrices, principalement immunosuppressives, d’autre part [7-11]. Ces données ont des retombées potentiellement très importantes en thérapie cellulaire. MSC et reconnaissance allogénique Si des MSC allogéniques ne sont pas rejetées, il est possible d’utiliser pour la thérapie cellulaire une banque de MSC allogéniques, ce qui est plus simple que de cultiver et d’amplifier des MCS autologues ou d’utiliser des MSC de donneur compatible. Ce point est donc crucial. Différentes études in vitro montrent que des MSC n’induisent pas de réponse proliférative de lymphocytes allogéniques. Les MSC expriment des molécules HLA de classe I et n’expriment des molécules HLA de classe II que après traitement par l’interféron-c ou dans certaines conditions de culture. Il semble que ce privilège immunitaire des MSC soit HLA-indépendant et également indépendant de l’expression des molécules de costimulation CD80 et CD86. Les résultats obtenus in vivo sont contradictoires, et surtout des travaux récents chez la souris suggèrent que des MSC allogéniques sont rejetées [10, 12]. Compte tenu de l’importance des conséquences cliniques de ces résultats, des travaux in vivo complémentaires sont nécessaires pour répondre à la question de la greffe ou du rejet des MSC en situation allogénique. Les relations entre MSC et cellules NK sont notamment complexes : des MSC humaines sont lysées in vitro par des NK activées par l’interleukine-2 mais un prétraitement des MSC par l’interféron-c les protège de cette lyse [10]. Qu’en est-il in vivo ? MSC et immunosuppression De nombreux travaux ont rapporté un effet immunosuppresseur des MSC in vitro. Au cours des réactions lymphocytaires mixtes, les MSC suppriment la capacité des lymphocytes T à proliférer en présence d’allo-antigènes ou de mitogènes non spécifiques. Le degré de suppression dépend de la concentration des MSC, l’effet observé étant une stimulation à faible concentration. Les MSC conservent leur effet suppresseur lorsqu’elles sont cultivées dans des chambres de culture dans lesquelles elles sont séparées des lymphocytes répondeurs par une membrane semi-perméable, suggérant que l’effet Hématologie, vol. 14, n° 3, mai-juin 2008 observé est médié par des facteurs solubles, qu’ils soient sécrétés par les MSC ou par les cellules immunes en réponse aux MSC. L’implication de l’hepatocyte growth factor, du transforming growth factor-b1, de la prostaglandine E2, de l’oxyde nitrique, de l’interleukine-10 et de la déplétion en tryptophane médiée par l’indoléamine 2,3-dioxygénase a été évoquée, des cytokines telles que l’interféron-c et le tumor necrosis factor-a jouant un rôle dans la régulation de la production de ces facteurs. Les mécanismes impliqués varient probablement selon la nature de la stimulation lymphocytaire. Le bilan des nombreux résultats rapportés, qui sont souvent contradictoires, ne permet pas de conclure aujourd’hui quant au mécanisme de suppression de la réponse allogénique par les MSC [11]. Les différentes populations de cellules effectrices du système immunitaire sont influencées par les MSC. Les cellules T CD3+, CD4+ et CD8+ sont inhibées par les MSC qui augmentent la population de cellules T régulatrices CD4+CD25+ dans les cultures mixtes lymphocytaires, sans que leur présence soit nécessaire à la suppression des réactions lymphocytaires mixtes [7-11]. Les MSC diminuent in vitro la lyse par les lymphocytes T cytotoxiques de cellules infectées par des virus ; il est essentiel de savoir si in vivo des MSC exogènes modifient les réponses antivirales [7, 9]. De même, des MSC allogéniques préviennent la prolifération de cellules NK – totalement lorsque celles-ci sont au repos et partiellement lorsqu’elles sont activées —, la différenciation et la maturation de cellules dendritiques d’origine monocytaire et la prolifération B [10, 11]. Cependant, la situation des MSC dans le système immunitaire est particulièrement complexe puisque des MSC murines ou humaines, traitées par l’interféron-c, se comportent en cellules présentatrices d’antigène et activent des T CD4+ de manière HLA classe II-dépendante, tout en conservant leurs propriétés immunomodulatrices [10]. In vivo chez le babouin, des MSC du donneur ou d’une « troisième partie » administrées par voie intraveineuse prolongent la survie d’une allogreffe de peau [13]. Chez la souris, l’injection par voie générale de MSC syngéniques prévient ou diminue le développement d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, permettant d’observer au niveau du système nerveux central une diminution de l’infiltration par des cellules T et des macrophages, ainsi qu’une diminution des lésions de démyélinisation [14]. En revanche, des MSC allogéniques ont un effet délétère dans un modèle d’arthrite rhumatoïde induite par le collagène, cet effet étant peut-être expliqué par les cytokines de l’inflammation produites au niveau des zones lésées [15]. Les effets immunosuppresseurs rapportés pour les MSC, notamment leur effet sur les lymphocytes T cytotoxiques et sur la maturation des cellules présentatrices d’antigène, en font de bonnes candidates pour la prévention ou le traitement de GVHD compliquant les greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Cependant, les travaux précliniques effectués chez la souris n’ont pas démontré clairement d’effet bénéfique des MSC sur la survenue et la sévérité de la GVHD [7-11]. 191 Utilisation thérapeutique potentielle des propriétés immunomodulatrices des MSC et risques potentiels de cette utilisation Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Utilisation des MSC en clinique pour leur effet immunomodulateur 192 Chez l’homme, un certain nombre d’essais cliniques sont en cours pour évaluer l’intérêt des MSC dans la prévention ou le traitement de la GVHD. Les expériences publiées sont peu nombreuses [16, 17] pour des revues des applications thérapeutiques des MSC. L’étude de l’équipe de Lazarus, au cours de laquelle 46 patients ont reçu simultanément des cellules souches hématopoïétiques et des MSC du même donneur, a permis de montrer la faisabilité de cette procédure et son innocuité à cours terme, mais également la difficulté à détecter les MSC après injection. L’utilisation thérapeutique de MSC allogéniques pour le traitement de GVHD aiguës de grade III-IV cortico-résistantes chez un patient, puis chez huit patients dans un essai ouvert [6], et enfin dans une cohorte de 55 patients ont été rapportés par Le Blanc et al. [16]. Aucun effet secondaire dû aux MSC n’a été observé et les résultats cliniques sont plutôt encourageants. Des essais cliniques pour la prévention ou le traitement de la GVHD sont en cours en Europe et aux Etats-Unis (à cette date, 11 sur www.clinicaltrials.gov — site du National Institutes of Health — parmi les 42 essais au cours desquels des MSC sont greffées), le plus souvent pour une utilisation thérapeutique de MSC allogéniques (trois sont des essais clinique de phase III randomisés), plus rarement pour une utilisation préventive. A noter que cinq de ces essais cliniques ont pour promoteur la société Osiris Therapeutics Inc. Différentes équipes s’intéressent au développement d’essais cliniques utilisant des MSC pour le traitement de maladies auto-immunes [18]. Les MSC de patients porteurs de polyarthrite rhumatoïde, de lupus érythémateux disséminé ou de sclérodermie semblent conserver leur fonction immunosuppressive, alors que d’autres fonctions biologiques des MSC telles que la fonction de soutien de l’hématopoïèse ou leur capacité de différenciation seraient altérées. Il semble ainsi envisageable d’utiliser en thérapie cellulaire, dans ces indications, des MSC autologues. Il est donc nécessaire de développer des modèles précliniques pertinents pour ces maladies auto-immunes et leur traitement par des MSC, afin de confirmer ou non l’opportunité de développer de tels essais cliniques. Sur le site www.clinicaltrials.gov sont répertoriés, dans le domaine des maladies auto-immunes, un essai clinique de phase I/II utilisant des MSC autologues pour le traitement de la sclérose en plaques et quatre essais, dont trois de phase III randomisés contre placebo, pour le traitement par des MSC allogéniques de maladies de Crohn modérées à sévères résistantes ou non au traitement classique. La firme Osiris est promotrice de ces essais cliniques concernant la maladie de Crohn. Les risques potentiels sont inhérents aux MSC elles-mêmes (risque de transformation tumorale) ou à leur activité biologique, notamment sur le système immunitaire Un article rapporte que des MSC en culture à long terme s’immortalisent avec une haute fréquence et peuvent subir une transformation spontanée [19]. Dix cultures de MSC isolées du tissu adipeux ont été menées jusqu’à ce qu’elles entrent en sénescence — environ deux mois après leur isolement. Cette phase dure de une à 8 semaines, après quoi toutes les cultures accélèrent leur cycle cellulaire à un rythme comparable à celui des cellules présénescentes. Les cellules présénescentes avaient toutes un caryotype normal, alors que 30 % des cellules post-sénescentes avaient une trisomie 8. En général, les cellules humaines, qui en culture « bypassent » la sénescence, continuent à pousser jusqu’à une phase de crise caractérisée par une instabilité chromosomique aboutissant à leur apoptose. Parmi ces cultures de MSC, la moitié a échappé spontanément à la phase de crise et a continué à proliférer. A ce stade, ces cellules avaient perdu leur inhibition de contact, poussaient en agar et avaient de nombreuses anomalies caryotypiques. Par ailleurs, ces cellules avaient une importante activité télomérasique et formaient des tumeurs chez la souris immunodéficiente, alors que ni les MSC présénescentes ni les MSC post-sénescentes n’avaient une activité télomérasique détectable et ne formaient des tumeurs [19]. Depuis ce travail, une autre publication rapporte une étude approfondie concernant des cultures de MSC de moelle osseuse provenant de 10 donneurs sains [20]. Dans ce travail, les cultures ont été prolongées jusqu’à ce que les MSC entrent en phase de sénescence ou jusqu’au passage 25. Les cellules avaient une très grande variabilité de durée de survie en culture. Aucune de ces cultures de MSC n’a présenté de transformation spontanée, ni d’activité télomérasique ou d’expression de hTERT (human telomerase reverse transcriptase). Ces MSC, avant et après expansion, ne comportaient pas d’anomalie cytogénétique, y compris en CGH array (array comparative genomic hybridization) [20]. Les résultats de ces deux études sont différents pour des MSC d’origine différente, dans des conditions de culture beaucoup plus longues que celles qui sont utilisées pour la thérapie cellulaire [19, 20]. Cependant, ces résultats incitent à la prudence et en particulier à vérifier avant injection, le phénotype, la fonctionnalité, et le caryotype des MSC cultivées au laboratoire de thérapie cellulaire. Deux articles montrent que, in vivo chez la souris, des MSC peuvent favoriser la croissance de différentes lignées tumorales [21, 22], alors que par contact direct des MSC humaines ont un effet antitumoral sur une lignée de sarcomes de Kaposi [23]. Il serait donc possible que des MSC utilisées en thérapie cellulaire puissent favoriser la croissance d’une maladie maligne infraclinique. Depuis le début des années 2000, d’après la littérature, environ une centaine de patients a été traitée par injection intraveineuse de MSC autologues ou Hématologie, vol. 14, n° 3, mai-juin 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. allogéniques cultivées dans un laboratoire de thérapie cellulaire pour le traitement de maladies malignes, de défaut génétique ou d’aplasie médullaire idiopathique, sans que de telles complications aient été rapportées. Cela n’exclut pas le risque de maladie maligne post-greffe de MSC, que celle-ci soit due aux MSC elles-mêmes ou que les MSC favorisent la croissance de cellules tumorales, mais permet de penser qu’un tel risque n’est pas important et nécessite une évaluation du bénéfice et du risque selon les pathologies traitées. En ce qui concerne la prévention de la GVHD, un premier essai clinique randomisé concernant l’injection de MSC du donneur simultanément à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (n = 10) chez 25 patients porteurs d’hémopathies malignes a été récemment publié et rapporte une efficacité des MSC sur la prévention de la GVHD, mais aussi une nette augmentation des rechutes [24]. Dans le domaine des maladies auto-immunes il n’est pas exclu que les MSC, recrutées au niveau des tissus inflammatoires et lésés, aient un effet contraire à l’effet escompté [15], chaque maladie autoimmune constituant une situation particulière et nécessitant des données précliniques spécifiques. La mise au point de thérapies cellulaires utilisant des MSC pour leurs propriétés immunologiques est une perspective intéressante pour le traitement de GVHD ou de maladies auto-immunes résistantes aux traitements classiques, mais les essais cliniques ont débuté très rapidement et il reste des zones d’ombre pour lesquelles les recherches précliniques doivent être poursuivies. ■ 7. Keating A. Mesenchymal stromal cells. Curr Opin Hematol 2006 ; 13 : 419-25. 8. Le Blanc K, Rindgen O. Mesenchymal stem cells : properties and role in clinical bone marrow transplantation. Curr Opin Immunol 2006 ; 18 : 586-91. 9. Rasmusson I. Immune modulation by mesenchymal stem cells. Exp Cell Res 2006 ; 312 : 2169-79. 10. Stagg J. Immune regulation by mesenchymal stem cells : two sides to the coin. Tissue Antigens 2006 ; 69 : 1-9. 11. Nauta AJ, Fibbe WE. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells. Blood 2007 ; 110 : 3499-506. 12. Eliopoulos N, Stagg J, Lejeune L, et al. 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