Cancers chez les patients transplantés rénaux
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Cancers chez les patients transplantés rénaux Pr. Jacques Dantal ITUN CHU Nantes Inserm U643 Position du problème Pilmore H et al. Transplantation 2010; 89:851 Pascual et al. New Engl J Med 2002;346:581 Alberu J et al, Transplant Proc, 2010. Cancers et système immunitaire « The Hallmarks of Cancer » Hanahan D et al. Cell. 2000. « The Hallmarks of Cancer » 7ième caractéristique : Mécanisme extrinsèque = Echappement à l immunosurveillance (Dunn G et al. Nat Immunol. 2002) Zitvogel L et al. Nature. 2006. Théorie de l immunosurveillance 1880 : Régression de tumeurs après infections bactériennes 1900 : Immunosurveillance proposé par Ehrlich, Concept d immunosurveillance abandonné Souris nudes Souris Thymectomisées Stutman O. Sciences. 1974. Stutman O. J Natl Cancer Inst. 1979 Stutman O. Exp Cell biol. 1979 Law L. Sciences. 1965 Si injection MCA : 81% vs 79% de tumeurs à J75 sauf pour les tumeurs viro-induites Théorie de l immunosurveillance Réveil du concept Dighe A et al. Immunity. 1994 Engel A et al. Scand J Immunol. 1997 Kaplan D et al. PNAS. 1998 Shankaran V et al. Nature. 2001 Théorie de l immunosurveillance « Cancer immunoediting » Shankaran V et al. Nature. 2001 De l immunosurveillance à l immunoediting Vesely M et al. Annu Rev Immunol. 2011 Phase d élimination Phase non observée in vivo Immunité innée + Immunité adaptative Notion de TAA Plus forte incidence de K chimio induits ou spt chez des souris immunodéficientes T , T , NK, NKT, éosino TRAIL, FasL IL12R , IL23, IFN , GM-CSF Perforine Vesely M et al. Annu Rev immunol. 2011 Système d alerte: - DAMPs - Ligands de stress (MICA/B) microenvironnement inflammatoire Linley A et al. Int J Hematol. 2011 Base de l immunothérapie des cancers Phase d équilibre Phase de latence clinique probablement la plus longue du processus Aguirre-Ghiso J. Nature Rev Cancer. 2007 Koebel C et al. Nature. 2007 Phase d échappement Phénotype tumoral complet Echappement à la réponse immunitaire (détérioration du SI Immunosuppression induite par le K) Perte TAA MHC Processing Ag Expression HLA G NKG2D Milieu immunosuppresseur TGF , IL10, Galectin, Déplétion en IDO Recrutement Treg/MDSC VEGF, MICAs Ligand proapoptotiques FasL,RCAS1, CD70 Ligands inhibiteurs PDL-1, B7H3, B7H4 Vesely M. Ann Rev Immunol. 2011 Applications aux patients immunosupprimés Phase d élimination? Augmentation d incidence des cancers chez les patients ayant un déficit immunitaire primitif 1132 pts Risque global : 1,6 [1,22 2,07] Très fort risque pour certains K - NHL - Estomac - Leucémie - Thymus Vajdic C et al. Blood. 2010. Augmentation d incidence des cancers chez les patients ayant un déficit immunitaire acquis (HIV) Taux CD4+ : prédictif - KS - NHL - HL - K Poumon - Hépatocarcinome - K du col Durée CD4+<200mm3 - K anus Guiguet M et Al. Lancet Oncol. 2009 Silverberg M et al. Cancer Epi Bio Prev. 2011 (in press) Augmentation d incidence des cancers chez les receveurs d une transplantation d organe Collett D et al, Am J Transplant, 2010 Augmentation d incidence des cancers chez les receveurs d une transplantation d organe 19 ans Entre 1999-2008 123 360 KT pts 4179 cancers 3.39% Augmentation de l incidence des cancers après Tx d organe surtout pour les cancers viro-induits Merkel Cell Polyomavirus (MCC & NMSC) Virus non identifiés ? Vajdic C et al, Int J Cancer, 2009 Feng H et al, Science, 2008, Kassem A et al, Int J Cancer, 2009 Augmentation de l incidence des cancers après Tx d organe surtout pour les cancers viro-induits Collett D et al, Am J Transplant, 2010 Applications aux patients immunosupprimés Phase d équilibre? Phase d équilibre: à considérer pour tous les futurs receveurs d une transplantation d organe Cancer dormant chez un receveur : Dépistage des lésions au moment de l inscription et réactualisation Cibler la recherche en fonction des facteurs de risque - Receveur âgés - Maladies inflammatoires chroniques - ATCD familiaux, - ATCD personnels Cas particulier : MGUS Blotta S et al. Blood. 2009 Phase d équilibre: à considérer pour les receveurs ayant un antécédent de cancer Cellules métastatiques dormantes = Délai d attente avant d introduire une immunosuppression Données base DIVAT: 7.6% 3% 1990-1994 4.1% 1995-1999 4.9% 2000-2004 2005-2010 Le risque de récidive est variable Il diminue avec le temps d attente: - Moins de 2 ans : 54 % - 2 à 5 ans : 33 % - Plus de 5 ans : 13 % Il augmente avec - le stade au moment du diagnostic - si diagnostic fait après dialyse Cancer vésical 18-26 % Cancer du sein 5.4 - 63.6 % Cancer du col de l utérus 5-6% Cancer colorectal 12 - 21 % Lymphome 11 % Mélanome 21 % Myèlome multiple 67 % Cancer basocellulaire 48 % - 62 % Cancer de la prostate 18 % Cancer rénal 30 % Cancer du testicule 3 - 12 % Cancer de la thyroîde 7-8% Knoll G et al, CMAJ, 2005. USA : 5% H.F. Kauffman et al., Transplant Rev 2005 ANZDATA : 2,1% G. Wong et al, Transplant Rev 2008 Phase d équilibre: à considérer pour les receveurs ayant un antécédent de cancer Transplantation pour cancer Néoplasie rein (s) Mais aussi sans délai critères de sélection HTx Angiosarcomes cardiaques LuTx: Rares cancers pulmonaires LTx: Cholangicarcinomes Hepatocarcinomes Phase d équilibre et risque de transmission d un cancer 0.5 3% des donneurs avec ATCD de néoplasie Transmission 0.02% - 6% Kauffman HM et al. Transplantation. 2007. 84: 272 Carcinome rénal : 63% Mélanome : 77% Choriocarcinome : 93% Poumon: 41% Colon : 19% Sein : 29% Prostate : 29% Kaposi : 67% Buell JF et al. Ann Transplant. 2004. 9: 53. Ison MG et al. Am J Transplant. 2011. 11: 1123 Rejet de la tumeur n est pas systématique Strauss D et al. Lancet Oncol. 2010. Liver Kidney Heart A rechercher systématiquement chez le donneur Phase d équilibre et risque de transmission d un cancer Recommandations Nalesnik M et al. Am J Transplant. 2011; Campistol JM et al. Transplant Rev. 2012. 26: 261. Applications aux patients immunosupprimés Phase d échappement? Phase d échappement d un cancer chez le receveur Tumeurs différentes de celles de la population générale? 1 Relative Survival Ratio (excess mortality) Hommes Cancers du sein 0 transplant alone cancer alone transplant plus cancer 20000 0 1 2 3 Years from diagnosis 4 5 Relative Survival .4 .6 .8 10000 1 Relative Survival Ratio (excess mortality) 1000 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 .2 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Cancers colorectaux Age Transplantés avec cancer Population générale avec cancer Transplantés sans cancer Population générale sans cancer transplant alone cancer alone transplant plus cancer 0 Décès, taux pour 100,000 30000 .2 Femmes Relative Survival .4 .6 .8 Tumeurs plus agressives ou milieu plus permissif? 0 1 AZADATA report 2009 www.anzdata.org.au/ 2 3 Years from diagnosis 4 5 Phase d échappement d un cancer chez le receveur Arrêt du traitement IS est associé à une réduction du risque de développer un cancer de novo Van Leeuwen M et al, BMJ, 2010 Modifications du régime d IS pour les patients avec un cancer de novo ? En pratique Prévention = population générale + spécificité du transplanté rénal Modifiable Non modifiable Cancer et insuffisance rénale Vajdic C et al, JAMA, 2006 La prévention des infections virales Virus des hépatites Rôle de l EBV Prophylaxie anti-virale HPV? D Funch et al. Am J Transplant 2005 La prévention à visée dermatologique Photoprotection E. Mahé et al., Transplantation 2004 Auto-suivi et/ou CS dermatologiques systématiques Autre type de prévention Eviter le blocage du SRA chez les fumeurs!? Sipahi I et al. Lancet Oncol. 2010. 11: 627 Biais sur l âge Non confirmé/ajustement Opelz G et al et al., Am J Transplant. 2011.11, 2483. Le poids de l immunosuppression est déterminant Dantal J et al, Lancet, 1998, 251, 623 Minimiser l IS Opelz G et al, Am J Transplant, 2004, oui mais Le type de l immunosuppression est déterminant Le poids de l IS (dose CNI, bi versus trithérapie, induction ) Mécanismes de l immunosuppression : blocage co-stimulation Aggrave les conséquences d infections oncogènes (primo-infection EBV) CsA 1 mg/ml Rôle propre des drogues IS - AZA : genotoxicité/UV (O Donovan P et al. Sciences. 2005) - CNI : augmentation IL6, VEGF, TGF (Koehl G et al. Transplantation 2004) Contrôle CsA 20 mg/kg 1j/2 Hojo M et al, Nature, 1999. Luan F et al, Transplantation, 2002. Maluccio M et al, Transplantation, 2003. Le type de l immunosuppression est déterminant Guba M et al, Nat Med, 2002 Ferte C et al. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Koehl G et Al. Oncogene 2010 Apoptose des lignées tumorales et de celle induite par la DXM et le Cisplatine E Caderine Luang F et al Transplantation. 2002 Shi Y et al Cancer Res, 1995 Majewski M et al PNAS 2000 De Gruijl F et al. Int J Cancer 2009 Rao R et al. Immunity 2010 Gattinoni L et al. Nat Med 2009 Geissler E. Transplant Proc 2010 Le type de l immunosuppression est déterminant Luan F et al, Transplantation, 2002, 73, 1565 Guba M et al, Nat Med, 2002, 8, 128 Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique Wimmer CD et al. Kidney Int. 2007. 71: 1271. Kauffman H et al, Transplantation. 2005. 80: 883 Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique CONVERT Alberu J et al. Transplantation 2011 All pts ITT Sans ATCD SRL pour KS SRL pour ATCD de cancer: 4/6 pts récidive d un carcinome urothélial malgré SRL Wang S et al. Transplant Proc. 2008 Evaluation de la place des inhibiteurs mTOR en clinique TUMORAPA Euvrard S et al. N Engl j Med. 2012 Variables Groupe SRL N=64 Groupe CNI N=56 Pvalue 2 (4.1%) 14 (20.6%) 20 (36.4%) 22 (38.6%) < 0,001 0.027 8 (19,1%) 22 (42,3%) 0,016 Délai d apparition (moyenne) 15,3 ± 6,8 8,3 ± 4,9 0,013 Délai d apparition (médiane) 15,3 (3,2 Au moins un nouveau SCC Un SCC à l inclusion > 1 SCC à l inclusion 0 8 (44,4%) Au moins un nouveau SCC en ITT A un an A 2 ans Au moins un nouveau SCC en PP A 2 ans 24) 6,8 (1,6 22,5) 9 (31%) 13 (56,5%) 0,003 0,443 En conclusion Receveurs de transplantation d organe présentent une incidence plus importante de cancers viro induits mais aussi d autres types de cancers que la population générale Phase de latence piège rare mais aux conséquences dramatiques pour l évaluation du donneur et des receveurs Evolution des cancers semble plus rapide Suivi des patients à adapter en fonction des facteurs de risque connus (pop. générale et des transplantés) Le type de traitement immunosuppresseur peut influencer le processus néoplasique par différents mécanismes Impact sur les infections virales Impact sur la production de cytokines/facteurs de croissance Modulation du traitement immunosuppresseur à envisager (mTORi) mais
