Cancer du sein : y a-t-il encore une place pour les anthracyclines chez les femme agées ? Sélection, rapport bénéfice / risque Dr Anne-Claire Hardy-Bessard Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc UCOG Bretagne Facteurs de décision Quelle efficacité ? Quelle toxicité ? Toxicité différente / âge Place différente chez les femmes âgées ? Molécules majeures Anthracyclines Taxanes Vinorelbine Capécitabine Eribuline Chimiothérapie : monothérapies Réponse objective (Nbre études) 43% (12) Doxorubicine 5-FU Capécitabine (11) 21% (3) 24% (3) 28% Docétaxel (8) 64% Paclitaxel J21 Gemcitabine (7) 46% Vinorelbine Vinorelbine oral (8) 39% Epirubicine (5) 44% (5) 24% 25% 50% 75% Méta analyse Anthra vs Taxanes Associations anthracycline-taxane versus anthracycline N = 8 études Taxanes monothérapie versus anthracyclines monothérapie N = 3 études 11 études | 1ère ligne métastatique | 3034 patientes Majorité des patientes non pré-traitées par anthracyclines Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008 ORR Taxanes seules vs Anthracyclines seules = Bénéfice modéré en faveur Anthracyclines – 29% relative du risque de non réponse – 33% vs 38% – HR de non reponse = 1.29 [0.99 - 1.70] p =.063, Hétérogénéité statistique – Etude EORTC 10923 utilisant du Paclitaxel 3 semaines – Exclusion de l’étude : HR proche de 1 Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008 Survie Sans Progression Taxanes seules vs Anthracyclines seules – HR = 1.19 [95% 1.04-1.36] p= 0.011 – 19% relative risque de progression Hétérogénéité statistique – Etude EORTC 10923 utilisant du Paclitaxel 3 semaines – Exclusion de l’étude : HR proche de 1 Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008 Survie globale Pas de bénéfice démontré sur la Survie Globale HR = 0.97 (95% CI, 0.90 to 1.04; P .34), 3% réduction Piccart-Gebhart, M. J. et al. J Clin Oncol; 26:1980-1986 2008 Vinorelbine monothérapie L1 Ixabépilone– Capécitabine vs Capécitabine 1° ligne, 752 pts Après anthracyclines et taxanes RO % SSP m SG m Ixa Capé Capé 35 5.8 12.9 14 4.2 11.1 0,0002 0,0003 0,19 Thomas JCO 2007, Hortobagyi Br C Res Treat 2010 Ixabépilone+Capécitabine vs Capécitabine 1° ligne, 1221 pts Après anthracyclines et taxanes RO % SSP m SG m Ixa Capé Capé 43 6.2 16.4 29 4.2 15.6 <0,0001 0,0005 0,1162 G3-4 : Neuropathie 24% Sparano JCO 2010 Conclusion 1 : Efficacité Avant l’ère de l’utilisation extensive des anthracyclines en adjuvant : Epi ou doxo = docétaxel = paclitaxel hebdo Pas de données phase III vs vinorelbine IV Capécitabine loin derrière Pourquoi taxanes avant anthracyclines : Bévacizumab Anthracyclines en adjuvant Anthracyclines liposomales Efficacité similaire entre les doxorubicines liposomales et les anthracyclines classiques (doxorubicine et épirubicine) mais avec un index cardiotoxique plus favorable M 75 = A 75 (Harris L et al, Cancer 2002;94:25-36) MC 60 = AC 60 (Batist G et al, J Clin Oncol 2001;19:1444-54) MC 75 = EC 75 (Chan S et al, Ann Oncol 2004;15:1527-34) C 50 = A 60 (O’Brien ME et al, Ann Oncol 2004;15:440-9) PLD versus doxorubicine O Brien et al. Ann Oncol. 2004 (10):1527-34. Doxo liposomale non peg.+ cyclophosphamide vs. épirubicine + cyclophosphamide SSP significativement plus longue Taux de réponse RC + RP MC N = 80 (%) EC N = 80 (%) 37/80 (46 %) 31/80 (39 %) p = 0,42 IC 95 % 35 % – 58 % 28 % – 50 % Index thérapeutique favorable Chan S et al. Ann Oncol. 2004 (10):1527-34. Conclusion 2 : Efficacité / femmes âgées Anthracyclines liposomales = paclitaxel hebdo Pas de données phase III vs vinorelbine IV Capécitabine loin derrière Facteurs de décision Quelle efficacité ? Quelle toxicité ? Toxicité différente / âge Place différente chez les femmes âgées ? Toxicités limitantes / femmes âgées Paclitaxel hebdo : Neuropathies Anthracyclines Cardiaques Autres ( DOGMES) Vinorelbine Hématologique Capécitabine Syndrome main pied Observance Paclitaxel hebdo et neuropathies 24% neuropathie grade 3-4 (tous âges) Plus fréquentes chez les femmes âgées En situation adjuvante : durent plus longtemps Impact sur l’autonomie : plus de chutes Baisse de dose Efficacité ??? Doxorubicine et cardiotoxicité Registre SEER : 43 338 ptes 66-88 ans Stade I à III Toxicité cardiaque à 10 ans (%) : AC (4712 ptes) Autres chimio (3921 ptes) Pas de chimio (34705 ptes) 38,4 % 32,5 % 29 % 66-70 ans : HR 1,26 (IC 95% : 1,12-1,42) si AC 71-80 ans : HR 1,79 (IC 95% : 1,66-1,93) quelque soit la chimio (HTA, diabète, coronaropathie, autres facteurs favorisants) Pinder MC et al. J Clin Oncol. 2007;25(25):3808-15. Anthracyclines et toxicité cardiaque SEER 2000 2007 67 à 94 ans, cancer du sein non métastatique 45537 femmes, 76,2 ans Insuffisance cardiaque ou cardiomyopathie à 3 ans A + trastuzumab : 41,9 sur 100 A sans trastuzumab : 20 sur 100 Pas d’adjuvant : 18,1 sur 100 Chen J, J Am Coll Card 2012 Réduction de la cardiotoxicité M75 FEVG MC60 214 Ptes ICC A75 AC60 MC75 297 EC75 C50 160 A60 509 2 8 0 3 0 0 2 2 13 32 6 18 4 4 10 48 M, doxo liposomale non pégylée A, doxorubicine ; C, cyclophosphamide ; E, épirubicine ; C, doxo liposomale pégylée; ICC, insuffisance cardiaque congestive ; FEVG, fraction d’éjection ventriculaire gauche Harris L et al, Cancer 2002;94:25-36, Batist G et al, J Clin Oncol 2001;19:1444-54, Chan S et al, Ann Oncol 2004;15:1527-34, O’Brien ME et al, Ann Oncol 2004;15:440-9 Autres toxicités des anthracycnlines Etude DOGMES Phase II 1ère ligne métastatique Doxo liposomale pégylée monothérapie 40 mg/m2 60 femmes de plus de 70 ans (77), 15% PS ≥2, 42% IADL≥1, ORR : 20%, PFS 6 mois, 48% 6 cycles complétés 22% d’arrêt de traitement pour tox non hémato +++, 2% pour tox cardiaque Conclusion : faisabilité médiocre Capécitabine Analyse poolée de données individuelles 805 patientes: 268 en 1° ligne, 537 en 2°ou + Résultats 1°L : ORR: 25.0 % PFS: median 4.9 mois OS: median 21.9 mois Tolérance : SMP : 63 % des patientes, 7% arrêt de ttt, 2 DC Augmentation significative de la survie en cas de SMP (p < 0.0001 PFS/OS) diarrhée (p = 0.004 OS; p = 0.0045 PFS) Blum JL & al, Breast Cancer Res Treat. 2012 Capécitabine monothérapie L1 Phase III PLD vs capécitabine femmes âgées Six cycles de PLD : 45 mg/m2 J1-J28 Huit cycles de capécitabine (2000 mg/m2/j, J 114 , J1-J21 every 3 weeks). 78 sur les 154 prévues 54% > 75 ans PFS : 5.6 - 7.7 OS : 13.8 – 16.8 Smorenburg Ann Oncol 2014 Smorenburg Ann Oncol 2014 Smorenburg Ann Oncol 2014 Conclusion : anthracyclines / femmes âgées Efficacité : Équivalente aux taxanes Supérieure à la capécitabine Vinorelbine ? Toxicité : Toxicité cardiaque moins pertinente en métastatique Attention à la doxo liposomale pégylée Pas de neuropathie Schéma d’administration : Perfusion / per os / 3 ou 4 semaines