Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation DOSSIER Traitements médicamenteux de la spasticité Pharmacological treatments of spasticity ▸ Le traitement de la spasticité n’est justifié que par ▸ Treatment of spasticity is justified only by the disa- ▸ Le traitement pharmacologique de la spasticité se doit ▸ Pharmacological treatment needs to be personalized ▸ Des associations thérapeutiques sont souvent néces- ▸ Therapeutic associations are often necessary to Mots-clés : Spasticité - Toxine botulique - Traitements par voie orale - baclofène intrathécal - Phénol Keywords: Spasticity - Botulinum toxin - Oral treatments Intra-thecal baclofen - Phenol La spasticité est un symptôme consécutif à une lésion du système nerveux central (SNC) qui peut se révéler très gênant dans la vie des patients ; elle perturbe certaines activités de la vie quotidienne et est source de complications, notamment orthopédiques ou cutanées. La prise en charge de la spasticité a beaucoup évolué au cours de ces 2 dernières décennies, grâce à un élargissement du panel thérapeutique, mais aussi à travers une meilleure définition des indications des différents traitements de ce symptôme et de leur place respective. Les traitements médicamenteux de la spasticité comprennent les traitements oraux, les traitements focaux tels que la toxine botulique et le phénol, et des traitements intrathécaux. Très récemment, un traitement sous la forme de spray buccal a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour certaines situations spastiques de la sclérose en plaques (SEP). des données de la littérature. Ces traitements par voie orale peuvent être utilisés dans l’ensemble des pathologies neurologiques responsables de spasticité. Il n’a pas été montré que la spasticité de certaines pathologies était plus sensible à certains traitements plutôt qu’à d’autres. Ils ne doivent être prescrits que si la spasticité est gênante. Souvent, ils sont considérés comme des traitements de première intention de la spasticité, même si, dans certaines situations cliniques avec une gêne focale, la toxine botulique peut être utilisée en traitement de première intention (1). L’introduction et l’adaptation des doses de ces traitements oraux doivent se faire de façon progressive, en fonction de l’efficacité et des effets indésirables. Il est préconisé que tout traitement prescrit de façon prolongée soit réévalué régulièrement. En fonction de la situation, cette réévaluation peut comporter une fenêtre thérapeutique par diminution progressive ou une augmentation des doses afin de juger de l’efficacité du traitement et de sa pertinence. Il faut garder à l’esprit que les drogues GABAergiques (telles que le baclofène et les benzodiazépines) peuvent avoir un effet délétère sur la plasticité post-lésionnelle, tel que cela a été observé sur des modèles animaux. Cela incite à une grande précaution chez les patients en phase de récupération (AVC à la phase aiguë, traumatisme crânien en phase d’éveil, etc.). la gêne fonctionnelle, en aucun cas par le symptôme isolé. d’être personnalisé et réévalué de façon périodique. saires pour optimiser la prise en charge des gênes induites par la spasticité. Traitements par voie orale * Pôle Handicap Rééducation, Hôpital Raymond-Poincaré, Garches ; Inserm EA 4497, université de Versailles Saint-Quentinen-Yvelines. 16 Plusieurs molécules ont une AMM dans le cadre de la spasticité. Il s’agit du baclofène et du dantrolène sodique. La tizanidine a quant à elle une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) en France. Cependant, seules 2 molécules ont fait la preuve de leur efficacité sur la réduction de la spasticité, évaluée par le score d’Ashworth : le baclofène et la tizanidine (1). Le dantrolène a une AMM, mais l’ancienneté des études et leur niveau de preuve insuffisant ne permettent pas de le recommander sur les données de la littérature. La tizanidine est recommandée en cas d’inefficacité, d’effet indésirable ou de contre-indication au baclofène. Certains traitements n’ayant pas d’AMM sont utilisés en pratique courante : clonazépam, tétrazépam, diazépam, gabapentine. Cependant, aucune preuve ne permet de les recommander en tenant compte Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation - 02 - Avril - mai - juin 2014 bling situations induced by spasticity and not by the symptom itself. and re-assessed periodically. optimize the treatment of the disabling situations induced by spasticity. Toxine botulique La toxine botulique (TB) est un complexe multimoléculaire comprenant une part neuro-active (neurotoxine botulique) et des protéines associées non neuro-actives (2). Au pH plasmatique, la TB se dissocie rapidement et libère la neurotoxine. Seule cette dernière est capturée par les terminaisons nerveuses. Dans le système nerveux périphérique, elle inhibe HIGHLIGHTS POINTS FORTS D. Bensmaïl*, N. Roche* Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation essentiellement la libération d’acétylcholine. Son action provoque alors la paralysie des fibres musculaires. Les actions de la TB sont totalement réversibles. Sept sérotypes de TB ont été identifiés à ce jour (de A à G), mais seuls 2 types (A et B) ont une application thérapeutique approuvée. Les formulations de type A sont utilisées couramment en France pour le traitement de la spasticité (Botox®, Dysport®, Xeomin®). La neurotoxine de type B (Neurobloc®) est utilisée de façon très confidentielle dans le domaine de la spasticité et n’a pas l’AMM dans cette indication. Le traitement consiste en des injections intramusculaires, qui se pratiquent de préférence sous repérage électromyographique, sous électrostimulation ou sous échographie. Il s’agit d’une thérapie dont l’effet est réversible. Un début d’efficacité est observé 1 semaine après l’injection ; le pic d’efficacité se situe en général entre 4 et 6 semaines et l’effet dure environ 3 mois pour le muscle strié. Chaque TB commercialisée en France a une AMM différente dans le cadre de la spasticité. Botox® a une AMM chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans ainsi que chez les enfants de plus de 2 ans pour le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) du membre supérieur et/ou inférieur. Dysport® a une AMM chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans pour le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs. Chez les enfants de 2 ans et plus, l’AMM ne concerne que le traitement de la déformation dynamique en pied équin chez les enfants présentant une spasticité due à une paralysie cérébrale. Xeomin® n’a actuellement une AMM que dans la spasticité des membres supérieurs avec flexion du poignet et fermeture de la main faisant suite à un accident vasculaire cérébral (AVC). Neurobloc® n’a pas d’AMM dans le cadre de la spasticité. La TB de type A est recommandée car il existe une preuve scientifique établie de son effet sur la réduction focale de la spasticité après injection intramusculaire (Grade A) [1]. Elle peut être utilisée en traitement de première intention de la spasticité lorsque l’objectif est focal ou multifocal (accord professionnel). Chez l’adulte, la plupart des résultats proviennent d’études concernant des patients victimes d’AVC et, chez l’enfant, de patients atteints d’une paralysie cérébrale. Cependant, l’utilisation de la TB peut être envisagée quelle que soit la pathologie en cause (accord professionnel), avec une indication plus symptomatique qu’étiologique (1). Il a été montré chez l’adulte que si l’on fixe des objectifs personnalisés avec le patient, à l’aide d’outils tels que la GAS (Goal Attainment Scaling), ceux-ci sont le plus souvent atteints et ce, d’autant plus que l’objectif concerne la déficience (maintien des amplitudes articulaires, douleurs, raideur) ou la fonction dite “passive” (nursing, habillage, toilette). L’atteinte de l’objectif est plus rare lorsqu’il s’agit d’une amélioration de la fonction dite “active” (préhension, marche) [3, 4]. Chez l’enfant, on observe : • une amélioration de la fonction active au membre supérieur et au membre inférieur (niveau de preuve 2) ; • un effet sur la douleur (niveau de preuve 2). Il convient de préciser qu’aucun effet antalgique propre n’a été montré ; ce sont donc les conséquences douloureuses de la spasticité qui sont réduites. La prévention des déformations orthopédiques est un objectif important qui incite à un traitement très précoce chez l’enfant. La dose totale maximale recommandée (1) est : • chez l’adulte : 500 U Allergan pour®Botox® et Xeomin® et 1 500 U Speywood pour Dysport ; pour Botox® et 30 U • chez l’enfant : 20 U Allergan/kg Speywood/kg pour Dysport® (accord professionnel). La dose maximale de Botox® et Xeomin® recommandée par session est supérieure à la dose plafond de l’AMM. Ce dépassement paraît en effet justifié si le traitement multifocal (accord professionnel) est nécessaire. Concernant la technique d’injection, il est fortement recommandé de ne pas utiliser le repérage anatomique seul. Il a en effet été montré que le ciblage musculaire est peu précis dans ce cas-là (5). L’utilisation du repérage par électrostimulation ou échographie est fortement conseillée afin de cibler au mieux les muscles. L’EMG de détection est, quant à lui, peu précis dans le domaine de la spasticité, contrairement à la dystonie. Une analgésie adaptée de type inhalation de protoxyde d’azote se doit d’être proposée au patient. Une formation préalable théorique et pratique des médecins est recommandée avant la prise en charge par TB. Selon les bonnes pratiques, il faut distinguer la consultation dédiée à l’information du patient de celle consacrée à la réalisation du geste, laissant ainsi au patient et à son entourage un délai de réflexion. Il est recommandé d’évaluer en consultation avec le patient les résultats de l’injection 3 à 6 semaines après la première injection afin de juger de l’efficacité et de la tolérance du traitement et de la nécessité d’une adaptation des doses et muscles cibles. Phénol et alcool L’alcool et le phénol agissent sur la spasticité par une action de neurolyse chimique (destruction irréversible du nerf). Même si, en théorie, l’effet de ce traitement devrait être définitif, on constate souvent une récidive de l’hypertonie après 6 à 12 mois, en raison du bourgeonnement collatéral possible sur les axones indemnes du nerf périphérique, établissant de nouveaux contacts synaptiques et de nouvelles plaques motrices. Cette situation peut conduire à la décision d’une ré-injection de phénol au contact du même nerf. Ils ne représentent pas le traitement local de première intention, sauf dans certains cas de spasticité particulièrement diffuse et gênante où ils peuvent alors être utilisés en complément d’un autre traitement local (TB par exemple). Il faut noter que ni le phénol, ni l’alcool n’ont une AMM car ils n’ont pas fait l’objet d’évaluations par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Il existe cependant une autorisation d’utilisation par les pharmacies à Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation - 02 - Avril - mai - juin 2014 17 Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation DOSSIER usage intérieur. Le phénol glycériné doit être préféré au phénol aqueux, qui diffuse plus et est donc moins bien toléré. L’injection locale doit être effectuée sous électrostimulation ou repérage échographique. Les nerfs ayant un faible contingent sensitif et une large prédominance motrice peuvent être traités (obturateur, musculo-cutané, anse pectorale…) [1]. Ces traitements sont fortement déconseillés sur les nerfs mixtes (tronc du nerf ischiatique, tibial postérieur et fibulaire au membre inférieur, médian et ulnaire au membre supérieur), du fait du risque de troubles sensitifs et de douleurs très gênantes. Le baclofène intrathécal Cette technique est utilisée depuis désormais 30 ans pour traiter la spasticité responsable de gênes diffuses, non corrigée par les traitements per os ou inaccessible aux thérapies focales en raison de son caractère diffus. Les premières indications étaient les spasticités d’origine spinale incluant les blessés médullaires et les SEP (6). Les indications se sont par la suite étendues aux spasticités supra-spinales telles que la paralysie cérébrale, le traumatisme crânien, l’AVC, ou l’anoxie cérébrale. Le baclofène est un agoniste GABAb qui va bloquer la libération de neurotransmetteur à la terminaison des fibres Ia et de la majorité des voies afférentes médullaires polysynaptiques. Il induit ainsi une réduction massive de l’hypertonie associée à une abolition des réflexes ostéotendineux et, par ailleurs, une réduction des spasmes, en flexion ou en extension, liés à une dysrégulation des afférences du réflexe de flexion. Le baclofène infusé par voie intrathécale (IT) a un effet significatif sur le score d’Ashworth et de spasmes de Penn. Il améliore les capacités fonctionnelles chez les patients paraplégiques gênés par la spasticité lors des transferts et de l’habillage du bas (7). Il réduit les douleurs associées aux spasmes et contractures et améliore la qualité du sommeil chez les patients blessés médullaires et atteints de SEP (8). Il n’a pas d’effet significatif au long cours sur la fonction vésico-sphinctérienne. En revanche, il a souvent un effet délétère sur la fonction génito-sexuelle (érection et éjaculation) [9]. La réalisation de tests préalables à toute implantation de pompe parait indispensable pour s’assurer de l’efficacité et de la tolérance et anticiper toute détérioration de la fonction induite par le traitement. Il s’agit notamment de patients qui peuvent avoir besoin d’une hypertonie dans certaines situations de vie quotidienne telles que les transferts ou la marche. Le profil de patients chez qui la thérapie IT a toute sa place correspond aux : • patients blessés médullaires gênés par des spasmes répétés, des clonies ou une raideur non corrigés par les traitements per os et inaccessibles aux traitements focaux. Ces symptômes perturbent souvent les déplacements en fauteuil roulant, les transferts, l’habillage, la toilette, le sommeil et l’accès au périnée, notamment pour les auto-sondages ; • patients atteints de SEP ayant perdu l’autonomie de marche, gênés par des spasmes répétés en flexion ou 18 Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation - 02 - Avril - mai - juin 2014 en extension qui perturbent l’installation au fauteuil ou au lit, le sommeil, et sont sources d’escarres et de complications orthopédiques ; • patients atteints de paralysie cérébrale gênés par une spasticité diffuse inaccessible aux thérapies focales et chez qui les traitements per os sont inefficaces. Ces 3 pathologies représentent plus de 80 % des patients implantés. Encadré. AMM du baclofène infusé par voie intrathécale. • Traitement indiqué chez les patients souffrant de spasticité chronique sévère consécutive à un traumatisme, à une sclérose en plaques ou à tout autre pathologie médullaire. • Traitement efficace chez les patients adultes souffrant de spasticité chronique sévère d’origine cérébrale, consécutive, par exemple, à une paralysie cérébrale, à un traumatisme cérébral ou à un accident vasculaire cérébral. L’expérience clinique est cependant limitée. • Traitement indiqué chez les patients, âgés de 4 à 18 ans, souffrant de spasticité chronique sévère d’origine médullaire ou cérébrale (associée à un traumatisme, une sclérose en plaques ou tout autre pathologie médullaire). • Dans tous les cas, chez des patients ne répondant pas au baclofène oral ou à d’autres médicaments antispastiques administrés oralement et/ou chez les patients présentant des effets indésirables intolérables aux doses orales efficaces. Toute autre pathologie dont la spasticité est gênante de façon diffuse, avec des traitements per os inefficaces et des traitements focaux ne permettant pas une prise en charge optimale des gênes fonctionnelles (AVC, traumatisme crânien, paraplégie spastique familiale, autres pathologies génétiques, etc.). Ce traitement nécessite un suivi rigoureux du patient qui doit s’astreindre à des visites régulières. Cannabinoïdes le Sativex® a eu une AMM récemment en France, avec pour intitulé l’objectif “d’améliorer les symptômes des patients adultes atteints de spasticité modérée à sévère due à une SEP qui n’ont pas suffisamment répondu à d’autres traitements antispastiques et chez qui un essai initial du traitement a démontré une amélioration cliniquement significative des symptômes liés à la spasticité.” Sativex® a montré une supériorité par rapport au placebo dans une étude randomisée contrôlée utilisant l’échelle Numeric Rating Scale (NRS) comme critère de jugement principal (74 % de répondeurs versus 51 %) [10]. Sativex® se présente sous la forme d’une solution pour pulvérisation buccale contenant 2 extraits de la plante Cannabis sativa, le tétrahydro- Actualités en Médecine Physique et de Réadaptation cannabinol (THC) [27 mg/ml] et le cannabidiol (CBD) [25 mg/ml]. Le produit pourra être commercialisé sous 2 présentations de flacon : un flacon de 48 pulvérisations (5,5 ml) et un flacon de 90 pulvérisations (10 ml), chaque pulvérisation contenant 100 μl de solution. La posologie moyenne est de 8 pulvérisations/jour, avec une posologie maximale de 12 pulvérisations/jour. Le traitement est réévalué après 4 semaines. Principes thérapeutiques généraux (1) Une fois avéré le caractère gênant de la spasticité, quelques principes thérapeutiques généraux s’imposent : • le traitement médicamenteux de la spasticité ne peut être envisagé en dehors des autres modalités thérapeutiques ; • la kinésithérapie est le traitement de base. Elle permet souvent d’éviter les rétractions musculaires mais ne peut atténuer la spasticité au long cours ; • les traitements médicamenteux s’envisagent : • dès que la spasticité est reconnue gênante, sans attendre une éventuelle stabilité ; • après avoir éliminé une éventuelle cause nociceptive aggravante ; • après avoir fixé des objectifs précis avec le patient ; • selon le caractère localisé ou diffus de la spasticité ; • en privilégiant l’approche focale ; • éventuellement guidé par la réalisation d’un bloc moteur test. Conclusion L’arsenal thérapeutique pharmacologique est actuellement suffisamment large pour permettre une prise en charge satisfaisante de la majorité des patients gênés par la spasticité dans leurs activités quotidiennes. Il ne faut pas négliger les associations thérapeutiques visant à optimiser la prise en charge, notamment dans les spasticités aux gênes multifocales (TB-phénol, TB-baclofène IT, TB-phénol-baclofène IT, etc.). Ces traitements pharmacologiques sont à privilégier compte tenu de leur caractère réversible. Dans les cas où les gênes fonctionnelles ne sont qu’insuffisamment contrôlées avec les traitements médicamenteux ou que ces traitements sont source d’effets indésirables, le recours aux techniques chirurgicales (neurotomies en particulier) est encore possible, soit en solution de remplacement, soit en addition des traitements pharmacologiques, avec l’objectif de gérer de façon optimale le maximum de gênes fonctionnelles induites par la spasticité. Ces techniques chirurgicales permettent d’élargir encore davantage le panel thérapeutique. Références bibliographiques 1. Afssaps. Recommandations de bonne pratique : traitements médicamenteux de la spasticité. Juin 2009. 2. Poulain B, Humeau Y. Le mode d’action des neurotoxines botuliques : aspects pathologiques, cellulaires et moléculaires. Ann Readapt Med Phys 2003;46(6):265-75. 3. Turner-Stokes L, Baguley IJ, De Graaff S et al. 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