Hypersensibilité

Master 2 - TES
UE2 : Mécanismes des toxiques
BASES MOLÉCULAIRES DE L’IMMUNOTOXICITÉ
Pr Saadia Kerdine-Römer
Faculté de Pharmacie Paris Sud, Toxicologie
INSERM U996
[email protected]
Octobre 2013
1
Définition de l‘immunotoxicologie
Immunosuppression
Infections, tumeurs
Hypersensibilité (« allergies »)
IMMUNOTOXICOLOGIE
Asthme, rhinite,
choc anaphylactique
Cytolyse (hématies, plaquettes,
neutrophiles), hépatite IA
complexes-immuns,
eczéma contact
Auto-immunité
Hépatite auto-immune, lupus
Stimulation inappropriée du
système immunitaire
Choc cytokinique
Syndrome pseudo-grippal
2
PLAN
1. Définitions
- Les différentes cellules
- Les différents organes
- La réponse immunitaire
2. Les hypersensibilités
- Définition
- Produits impliqués
- Les hypersensibilités
- Différenciation Th1/Th2
3. L’immunosuppression
- Les cibles
- Les immunosuppresseurs chimiques
- Contamination par les PCB
- Immunosuppression et UV
- Exemples de mécanismes d’IS
4. L’auto-immunité
- Définition
- Médicaments et maladies auto-immunes
- Polymorphisme génétique
- Exemples et mécanismes
3
Organes et tissus lymphoïdes
4
Les cellules sanguines
5
Les cellules
Lymphocytes B
•
Se forment dans la moelle osseuse.
•
Migrent en grand nombre dans les ganglions lymphatiques.
Lymphocytes T
•
Se forment dans la moelle osseuse.
•
Deviennent matures dans le thymus.
•
Migrent en abondance dans les ganglions
lymphatiques.
Macrophages
•
Se forment dans la moelle osseuse.
• Abondants dans tous les organes lymphoïdes et dans le tissu
conjonctif.
6
Immunité
Interactivité
Immunité naturelle
innée
Immunité adaptative
apprise
Non spécifique
Peu discriminante
(inoffensif/danger)
Immédiat
Effecteurs pré-existants
Spécifique
Discriminante
(soi/non soi)
Délai
Effecteurs induits
Réponse stéréotypée
Mémoire
Variation inter-individuelles
7
La reconnaissance du soi et du non-soi
Molécules reconnues comme étrangères = antigènes
= Protéines, glycoprotéines, polysaccharides en
général.
= Molécules présentes sur la membrane des
organismes étrangers.
Système immunitaire doit faire la différence entre ses
molécules (antigènes du soi) et les molécules étrangères
(antigènes du non soi).
8
La réponse immunitaire
 Non spécifique de l’antigène
– Phagocytose (neutrophiles, macrophages)
– Complément
– Lymphocytes Natural Killer
 Spécifique de l’antigène
– Cellules dendritiques
– Lymphocytes T et B
9
La réponse immunitaire
10
La réponse immunitaire
11
La réponse immunitaire
12
Evénements précoces de la transduction du signal après activation du
complexe TcR/CD3
13
Evénements tardifs de la transduction du signal après activation du
complexe TcR/CD3
14
Composition des
sous-unités

/c
//c
Constante de
dissociation
Kd = 10-20 nM
Kd = 0,5-2 nM
Kd = 10-80 pM
Signalisation
+
+
Lymphocytes T naïfs et Natural Killer: /c
Lymphocytes activés: / /c
15
La réponse immunitaire
16
La différenciation Th1/Th2
17
Les lymphocytes T
– CD8
• Cellules T cytotoxiques (CTL)
• Fonction effectrice : lyse les cellules cibles (cellules infectées,
cellules tumorales)
• Molécules effectrices sont des granules lytiques
(perforin/granzyme pathway)
– CD4
•
•
•
•
T helper cells
Lymphocytes T effecteurs produisant des cytokines
Th1
Th2
18
LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES T
EN 1993
Antigènes
DC
Th1
HSR
Th2
HSI
TGF-
Lymphocyte
Th naïf
IL-4
Th9 (?)
IL-2
Présentation
Co-stimulation
Prolifération
Th17
IL-12
TGF-
IL-2
IL-6, IL-21
iTreg
Foxp3
D’après Zhou et al., Immunity, 2009
20
LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES T
EN 1993
Antigènes
DC
Th1
HSR
Th2
HSI
TGF-
Lymphocyte
Th naïf
IL-4
Th9 (?)
IL-2
Présentation
Co-stimulation
Prolifération
Th17
IL-12
TGF-
IL-2
IL-6, IL-21
iTreg
Foxp3
D’après Zhou et al., Immunity, 2009
21
La différenciation des CD4 et contrôle de la réponse immune
T CD4+
Précurseur
T CD4+
Naïf
Thymocyte Foxp3+
CD4+
Thymocyte Foxp3CD4+
+
TH1
TH2
-
TH17
Foxp3+
Foxp3-
Foxp3+
Contact
Adaptatifs
LT Effecteurs
LT Régulateurs
Naturels
22
Lymphocytes T reg
Cellules Treg Naturelles
Treg (CD4+CD25+FOXP3+)
Cellule Th3
Cellules Treg Inductibles
Cellule Tr1
Cellule T
régulatrice CD8+
?
IL-10 et/ou TGFβ
TCR
CTLA4
Contact
cellule à cellule
CMH II
CMH et molécules de Costimulation
Fonction des CPA
Cytokines Inflammatoires
Cellule
Dendritique
CD80/
CD86
CD28
T
CD25-
Prolifération
Th1
Th2
Prolifération
IFNγ
Prolifération
IL4
TCD8+
Activité CTL
IL4
23
L’HOMÉOSTASIE IMMUNE À DIMENSIONS MULTIPLES
Allergie, Asthme
Auto-Immunité
Réponse Immune
régulée
Dysrégulation de la
Réponse Immune
24
PLAN
1. Définitions
- Les différentes cellules
- Les différents organes
- La réponse immunitaire
2. Les hypersensibilités
Définition
- Produits impliqués
- Les hypersensibilités
- Différenciation Th1/Th2
3. L’immunosupression
Les cibles
- Les immunosuppresseurs chimiques
- Contamination par les PCB
- Immunosuppression et UV
- Exemples de mécanismes d’IS
3. L’auto-immunité
- Définition
- Médicaments et maladies auto-immunes
- Polymorphisme génétique
- Exemples et mécanismes
25
L’allergie ?
• L'allergie est une réaction d'hypersensibilité
immédiate ou retardée, limitée ou généralisée. Elle
se produit à la suite de l'ingestion, de l'inhalation ou
du contact avec la peau d'un aliment ou d'un additif
alimentaire, appelé allergène. Dans le cas des
allergies alimentaires, la réaction peut être sévère,
voire fatale.
26
Produits impliqués dans les réactions immunoallergiques
Classification
Molécules
Hypersensibilité immédiate
(HSI)
Béryllium (alliages), Isocyanates
Anhydride triméllitique, -lactames,
sulfamides
Hypersensibilité cytolytique
(Type II)
Anhydride triméllitique, mercure,
quinine, quinidine
nitrofurantoine
pénicilline
Hypersensibilité à complexes immuns
(Type III)
Anhydride triméllitique, mercure
pénicillines, sulfamides, streptomycine
Hypersensibilité retardée à médiation cellulaire
(Type IV)
DNCB, Béryllium, Chrome, Nickel
pénicillines, sulfamides
Autres
Sulfamides, anticonvulsiants, AINS
27
Hypersensibilité immédiate (HSI)
Asthme, rhume des foies, rhinite, eczéma atopique
28
Hypersensibilité immédiate (HSI)
Activation des mastocytes et libération des granules
Tractus gastro-intestinal
de la sécrétion
des fluides
Libération du contenu
du tractus
gastro-intestinal
(diarrhées, vomissements)
Voies
Voies aériennes
aériennes
du diamètre,
de la sécrétion de mucus
Congestion et blocage
dans voies aériennes
(asthme, toux)
Œdème et sécrétion
de mucus dans le nez.
Vaisseaux sanguins
du flux sanguin
de la perméabilité
des liquides dans les
tissus induisant un flux
de lymphe vers les gg
lymphatiques.
29
Hypersensibilité cytolytique - Hypersensibilité de type II
Hémolyse du NN, le syndrome de Goodpasture, Anémies et cytopénies induites par
médicaments (Cytopénies immuno-allergiques)
30
Hypersensibilité à complexes immuns - Hypersensibilité de type III
Alvéolite allergique extrinsèque,
31
Hypersensibilité retardée à médiation cellulaire
Phase de sensibilisation
32
Hypersensibilité retardée à médiation cellulaire
Phase de révélation
33
Les hypersensibilités de type IV
34
Les hypersensibilités de type IV
35
La différenciation Th1/Th2
Th2
IL-4
IL-5
IL-10
IL-2
Thp
IL-4
IL-10,
IL-5,IL-2,
IFN-
Th0
Activation et prolifération des
éosinophiles et des mastocytes
 Commutation isotypique IgG1 et IgE
Hypersensibilité immédiate
Th1
IL-2
IFN-
 Activation des macrophages
 Commutation isotypique IgG2a
Hypersensibilité retardée
36
La différenciation Th1/Th2
37
La différenciation Th1/Th2 - Signalisation
STAT : signal transducer and activator of transcription
38
La différenciation Th1/Th2 - Signalisation
39
La différenciation Th1/Th2 - Signalisation
40
La différenciation Th1/Th2 - Signalisation
41
La différenciation Th1/Th2 - Signalisation
42
PLAN
1. Définitions
- Les différentes cellules
- Les différents organes
- La réponse immunitaire
2. Les hypersensibilités
- Définition
- Produits impliqués
- Les hypersensibilités
- Différenciation Th1/Th2
3. L’immunosuppression
- Les cibles
- Les immunosuppresseurs chimiques
- Contamination par les PCB
- Immunosuppression et UV
- Exemples de mécanismes d’IS
3. L’auto-immunité
- Définition
- Médicaments et maladies auto-immunes
- Polymorphisme génétique
- Exemples et mécanismes
44
L’immunosuppression
Définition
xénobiotiques modulant la réponse immune : agissent surtout sur l’immunité
cellulaire
agissent sur la phase précoce de la réponse immune = sur le déclenchement de la
RI
activation + prolifération des LT alloréactifs (TCD4 auxiliaires)
Médicaments utilisés dans 2 domaines thérapeutiques :
transplantation d'organes
maladies à composante immunologique : traitement de 2de intention (toxicité)
45
L’immunosuppression
Immunosuppression = pathologies d’origine
infectieuses ou tumorales
Ces pathologies sont la conséquence d’une
absence de régulation par le système
immunitaire
46
L’immunosuppression
EI COMMUNS À TOUS LES IS
RISQUE INFECTIEUX
infections apportées par le greffon (tests sur le D)
 réactivation chez le R de virus latents (CMV, ...)
 infections opportunistes
DU RISQUE CARCINOGÈNE
 lymphomes, cancers cutanés
 le SI détruit toutes les cellules déformées :
risque de cancer
 IS utilisés en traitement chronique donc
risque
47
L’immunosuppression
1er signal
Reconnaissance Ag et activation Calcineurine grâce au complexe récepteur TCR/CD3
 Reconnaissance facilitée / molécules d’adhésion ICAM1, LFA1
 Complexe Ca – Calmoduline
→ active la calcineurine qui déphosphoryle NFATc
 NFATc déphosphorylé va être un facteur de Transcription du gène de l’IL2
2d signal
 Activation des molécules de costimulation → Association au 1ersignal → Synthèse IL2
possible
 Cellules passe de G0 à G1
3ème signal
 IL-2 active le LT qui l’a produite. Progression de phase G1 à S.
48
Immunosuppression : cibles
Signalisation TCR : transplantation
– Cyclosporine A, Tacrolimus: Calcineurine
– Anticorps OKT3/muromomab (Orthoclone) : chaîne CD3 e
du TCR
Signalisation IL-2 : transplantation
– Daclizumab (Zenapax®) : anti-CD25
– Basiliximab (Simulect ®) : anti-CD25
– Rapamycine/sirolimus : mTOR (réponse IL-2)
Antiprolifératifs: maladies auto-immunes, cancer
–
–
–
–
Azathioprine : synthèse purines
6-mercaptopurine : synthèse purines
Mycophénolate mofétil : synthèse purines
Méthotrexate: dihydrofolate réductase
49
Immunosuppresseurs chimiques
• HYDROCARBURES AROMATIQUES HALOGENES
– PCB (polychlorobiphényles )(Yu-Cheng, Taïwan), PBB
(biphényles polybromés), Dioxine
• HYDROCARBURES AROMATIQUES POLYCYCLIQUES
– benzo[a]pyrène, 3-méthylcholanthrène,
diméthylbenzanthracène
• CONTAMINANTS ALIMENTATION
– Mycotoxines (Ochratoxine A)
– THI (2-acétyl-4(5)tétrahydroxybutylimidazole)
• PESTICIDES
– Organochlorés
50
Contamination par les PCB
PCB = polychlorobiphényles
– T ½ biologique élevé: 26 années pour les hexachlorobiphényles
– Toxiques cumulatifs
 Exemple du syndrome de Yu-Cheng (Taïwan)
– Contamination des personnes via du riz contenant
des PCB
– Chloracnée avec lésions surinfectées
51
Syndrome de Yu-Cheng
lésions
Grade I
% patients avec
réactions
cutanées
90
Diamètre
2,63 +/- 0,8
Grade II
50
1,23 +/- 1,21
Grade III
18
0,38 +/- 0,26
Grade IV
0
0,1 +/- 0,22
Grade I : signes oculaires et pigmentation de la peau et des muqueuses
Grade II : présence follicules pileux
Grade III : lésions acnéiformes inflammatoires
Grade IV : infections bactériennes au niveau des lésions cutanées
52
Immunosuppression et UV
 L’irradiation de la peau par les UV inhibe la réponse
immunitaire locale et systémique.
 A partir d’un défaut de fonction de la cellule
dendritique, les UV induisent une tolérance
immunologique.
 Cette tolérance est liée à l’émergence de
lymphocytes T régulateurs producteurs d’IL-10 et de
TGF-
 Un lien existe entre les endommagements de l’ADN
provoqués par les UV dans les DC et
l’immunosuppression (rôle IL-12)
53
PLAN
1. Définitions
- Les différentes cellules
- Les différents organes
- La réponse immunitaire
2. L’immunosuppression
- Les cibles
- Les immunosuppresseurs chimiques
- Contamination par les PCB
- Immunosuppression et UV
- Exemples de mécanismes d’IS
3. Les hypersensibilités
- Définition
- Produits impliqués
- Les hypersensibilités
- Différenciation Th1/Th2
3. L’auto-immunité
- Définition
- Médicaments et maladies auto-immunes
- Polymorphisme génétique
- Exemples et mécanismes
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PATHOLOGIES MULTIFACTORIELLES
• Sujets à risques
–
–
–
–
–
Exposition aux xénobiotiques
Infections ou inflammation
Métabolisme altéré (polymorphisme génétique)
Haplotypes CMH ?
Déficit en complément
57
MÉDICAMENTS ET MALADIES AUTO-IMMUNES (1)
Lupus induits
Hydralazine, Chlorpromazine, isoniazide, méthyl-dopa,
pénicillamine, captopril, acébutolol
Retirés du marché : Procaïnamide, practolol (béta-bloquant)
Hépatites auto-immunes
Halothane, dihydralazine, interféron-alpha,
diphénylhydantoïne, carbamazépine
Retirés du marché : acide tiénilique
58
MÉDICAMENTS ET MALADIES AUTO-IMMUNES (2)
Thyroïdites
interleukine-2, interféron-alpha, iode, lithium
interféron-béta, amiodarone, pénicillamine
Troubles hématologiques auto-immuns
Méthyl-dopa (plaquettes, GR), Fludarabine (GR),
diclofénac (GR), héparine (plaquettes), Procaïnamide
(GR), quinine/quinidine (plaquettes), sulfonamides
(plaquettes), diurétiques thiazidiques (plaquettes)
Phemphigus
Spironolactone, captopril, D-pénicillamine
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MÉCANISMES POSSIBLES D’INDUCTION DE MALADIES AUTO-IMMUNES PAR LES
XÉNOBIOTIQUES
• Création de nouveaux antigènes
– Hypothèse du soi « altéré » (modification HLA des lymphocytes B,
activation cellules T, production auto-anticorps)
– Formation néo-épitopes (CYP450, antigènes Rhésus…)
– Réactions croisées (anticorps anti-procaïnamide et histones…)
• Révélation d’antigènes cryptiques
– Antigènes « non-tolérisés »
– Epitopes cryptiques sont généralement protéolysés par la CPA. Effet
xénobiotique
– Cellules T dirigés contre ces antigènes peuvent exister car non
éliminées dans le thymus
• Rupture de la tolérance au soi
– Cyclosporine et sélection thymique : GvH avec sclérodermie
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MERCI
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