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UE II. B Stratégies thérapeutiques et immunointervention
Historique et les bases immunologiques de la vaccination (2h)
Les nouvelles approches vaccinales (1h)
Immunoglobulines substitutives/IVIG (1h)
CM
Les biothérapies, les anticorps monoclonaux (2h)
Les biothérapies anti-TNF (1h)
Les vaccins actuels
Le calendrier vaccinal
ED
Vaccination
Bases immunologiques et nouvelles stratégies vaccinales
[email protected]
L3 UE II. B Stratégies thérapeutiques et immunointervention 2016
Causes majeures de mortalité
chez les enfants de 0 à 4 ans
Mortalité
périnatale
20 %
Malnutrition
3%
Maladies
non transmissibles
8%
Accidents
6%
Maladies
infectieuses
63 %
Source OMS
Comment se protéger contre les maladies infectieuses ?
Immunisation passive
naturelle
IgG maternelles (voie placentaire)
IgA / IgG du lait maternel
thérapeutique
Sérums, Ac monoclonaux...
Durée d’efficacité limitée
Pas d’activation du SI => pas de mémoire immunitaire
Nécessité d’administrations répétées
Immunisation active = vaccination
prophylaxique
thérapeutique
Anti-infectieuse, anti-tumorale
Historique de la vaccination

10ème au 18ème siècle

1798
Variolisation
E. Jenner
Vaccination contre la variole avec le virus de vaccine
Vaccination de bras à bras => risque de transfert de
pathologies (syphilis)

1880 - 1885
L. Pasteur
Cholera des poules (Pasteurella multocida)
Bacille du charbon chez le mouton (Bacillus anthracis),
Virus de la rage

1901
Behring et Kitasato
anti toxine diphthérique

1921 Calmette - Guérin
BCG

1923 Ramon
immunisation active par toxines détoxifiées
(anatoxine)
Efficacité de la vaccination
Nombre de cas annuels
Avant
Après
Variole (monde)
10 millions
0 (depuis 1977)
Poliomyélite (USA)
30-40000
5 cas (1983)
Diphtérie (France)
45000
0
Tétanos (monde)
20 - 50 millions
250 000 -500 000
Coqueluche (monde)
20 - 50 millions
< 100 000
Les risques comparés
OMS 2001
Pour un individu infecté par le virus de la rougeole:
pneumomie 1/20
encéphalite 1/2000
mort 1/3000
Pour un individu vacciné par ROR
1/ 1 000 000 risque encéphalite ou réaction allergique sévère
Les vaccins = meilleur rapport coût / efficacité
Malgré une efficacité prouvée, remise en question de la vaccination !!!
Les résistances à la vaccination
Ligue nationale pour la liberté des vaccinations
Les résistances à la vaccination
1. Les sceptiques
Souhaitent discuter des stratégies vaccinales, efficacité des vaccins, effets
secondaires…
=> Susceptibles d’être convaincu (bons arguments, temps pour la discussion)
2. Les opposants
Motifs religieux, idéologiques
Arguments : violations des libertés individuelles, théorie de complot,
vaccins pas efficaces….
=> Connaître leur argumentaire et en démontrer les failles
Les résistances à la vaccination
Vu sur internet (http://wiki.france5.fr/index.php/SILENCE_ON_VACCINE)
vacciner, un crime contre l'humanité
c'est aujourd'hui invraisemblable que des gens qui se prétendent des
scientifiques puissent encore déclarer que les vaccinations sont des
actions préventives qui protègent des maladies, quand on sait comment et
avec quoi sont fabriqués les vaccins, on est convaincu que les
laboratoires et les médecins qui défendent encore cette pratique barbare
et criminelle sont eux mêmes des criminels.. ils fabriquent
délibérément de nouvelles maladies et bien entendu maintiennent de la
sorte une clientèle de pauvres ignorants qui ne sont que des cobayes.
Nombre de médecins, d'immunologistes, de biologistes dénoncent cette
pratique qui n'a plus rien d'un acte médicale préventif, mais, n'est rien
d'autre qu'une mise en danger délibérée de la santé du public..un
assassinat de nombre de bébés qui étaient en bonne santé avant
l'injection de ces poisons infâmes.
31 janvier 2009
Mort d’une fillette de 12 ans des suites d’une rougeole (Haute Savoie)
1er décès depuis 2005
Refus des parents de vacciner….
L’épidémie de rougeole
2010
2011
Source = INVS
Juin 2015
Source = INVS
L’épidémie de rougeole due à un défaut de vaccination ?
Source = INVS
Motifs de non vaccination CHU Caen 99/2000
vaccin grippe saisonnière 2009 - Commentaires libres
• « le masochiste » : « je préfère l’avoir »
• « le délateur » : « le médecin du travail est toujours en retard »
• « l’épidémiologiste statisticien » : « le vaccin ne marche pas, la preuve, une de mes collègues
vaccinée a fait la grippe »
• « l’immunologiste » : « je suis contre les vaccins car ils empêchent le corps de s’immuniser par
lui-même et d’être protégé longtemps et plus efficacement. Il faut laisser le corps exprimer son
stress, son malaise, sinon d’autres maladies surviendront qu’on ne saura pas traiter »
• « le probabiliste déterministe » : « le vaccin donne la grippe, alors autant la faire »
• « le joueur » : « je n’ai pas été vacciné..... et je n’ai pas fait la grippe »
• « l’optimiste résigné » : « il faut bien mourir de quelque chose »
• « le Titanic » : « je pense que mon immunité est très forte et que je ne ferais jamais la grippe »
Docteur Philippe GAUBERTI
Service Santé au Travail CHU
Juin 2015
 Mort d’un garçon de 6 ans des suites de la diphtérie (Olot, Catalogne, Espagne)
L’enfant n’était pas vacciné.
1er cas de diphtérie depuis 1987
 Ecole primaire (Colmart)
Sur 146 cas de rougeole (suite à un voyage à Berlin), 136 n’étaient pas vaccinés
et 9 n’avaient reçu qu’une seule dose de vaccin
Pourquoi le développement de vaccins est toujours d’actualité
Nouvelles maladies
HIV, fièvres hémorragiques (Ebola, Lassa, Hanta), Legionella, SRAS,
grippe aviaire, prions….
Nouvelles épidémies
Tuberculose, cholera, rougeole, grippe….
Multiplication des déplacements
contact avec différents écosystèmes, concentration dans les villes
Emergence de bactéries résistantes aux antibiotiques
Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus….
Maladies infectieuses = cause majeure de mortalité dans les PVD
Paludisme, schistosomiase, trypanosomase, leishmaniose, lèpre,
HIV, HBV...
I. Bases immunologiques de la vaccination
Vaccin = antigènes qui induisent une réponse immunitaire spécifique (humorale ou cellulaire )
lorsqu’ils sont administrés chez l’homme (ou l’animal)
Vaccination = immunisation active qui induit une mémoire immunitaire
Vaccination
(Réponse primaire)
1ère injection
Infection ou rappel
(Réponse secondaire)
2ème injection
Temps
Vaccination = induction d’une réponse immunitaire protectrice sans pathologies
Cinétique de la production d’anticorps
Activation LcT, LcB naifs
-> réponse primaire
Activation LcT, LcB mémoires
-> réponse secondaire (plus forte, plus rapide)
D ’après Revillard, De Boeck Ed
II. Les éléments de la mémoire immunologique
2ème, 3ème …contacts avec l’antigène
hypermutation somatiques
organes lymphoïdes secondaires
(centre germinatif)
LcB naif
LcB mémoires
commutation isotypique
antigène
IgM -> IgG / IgA
LcT effecteurs
LcT naif
LcT mémoires (CD45RO)
Les lymphocytes sont la base de la mémoire immunitaire
plasmocytes
L’apparition des cellules mémoires se fait en 4 étapes
(ex les LcT CD8+)
Mémoire précoce
10 à pls 100
de LcT CD8+ naifs
spécifiques
(chez la souris)
1 précureur
10 000 cellules
(> 13 divisions
en 5 à 8 jours)
Elimination de
90 à 95% des
LcT CD8+ activés
LcT CD8+
produisant
IFNg, TNF
Mémoire tardive
LcT CD8+
produisant
IFNg, TNF, IL-2
Durée de vie augmentée
(pls mois, années)
Les rappels, une nécessité pour optimiser la réponse immune
Immunisation
mémoire
mémoire
mémoire
mémoire
Fonctions effectrices
Différentiation terminale
Capacités prolifératives
La cinétique des rappels doit prendre en compte la différentiation des cellules mémoires
Les mémoires centrales et effectrices
La mémoire centrale
capacité à produire des Ac ou des cellules effectrices plus rapidement après
contact avec l’Ag
La mémoire effectrice
élimination immédiate du pathogène lors d’une nouvelle exposition, sans la
nécessité de différentiation
Les LcB mémoires
LcB ayant subi une commutation isotypique (IgG ou IgA ou IgE, pas d’IgM ni d’IgD)
M. centrale : circulant dans le sang et la lymphe
M. effectrice : plasmocytes dans la moelle,
plasmocytes producteur d ’Ac naturels (cellules B1)
Les LcT mémoires
CD45 RO
M. centrale:
CCR7+
recirculation dans le sang et la lymphe,
organes lymphoïdes secondaires
Réponse rapide et IL-2 ++ quand activation
Prolifération +++, durée de vie +++
M. effectrice:
CCR7-
localisation dans les tissus
Th1, Th2, Th17, molécules effectrices ++
Durée de vie plus courte que les LcT de la mémoire centrale
Différentiation des LcT en cellules mémoires
Ag
Ag
Thymus
Cellules T
naives
CD45RA+
CCR7+
Cellules T
mémoires
centrales
CD45RACD45RO+
CCR7+
Cellules T
mémoires
effectrices
CD45RACD45RO+
CCR7CCR1, 3, 5 +
Organes lymphoïdes
secondaires
Sites
inflammatoires
Caractéristiques des réponses primaires et secondaires du LcB
Propriétés
Réponse primaire
Réponse secondaire
cellules B
naive (mIgM+, mIgD+)
mémoire (mIgD-, mIgG+ou mIgA+ou mIgE+)
période de latence
4-7 j
1-3 j
amplitude, pic
7-10 j
3-5 j, 10 à 100 X > rep primaire
Ac produits
IgM
IgG (IgA, IgE)
Ag
T- dpt
T- indpt
T-dpt
affinité Ac
faible
élevée
Gènes VH, VL
non mutés
mutés
Nécessité de la présence de l’antigène pour conserver la mémoire?
P. Panum (1847): description d’une épidémie
de rougeole sur les îles Féroé
Tous les habitants de l’île touchés sauf les + de 65ans
Infection précédente en 1781
= > durée très longue de la mémoire immunologique
hypothèses :
Longue durée de vie des cellules ?
Nécessité de la présence de l’Ag pour garder une mémoire ?
Nécessité de la présence de l’antigène pour conserver la mémoire?
Expérience 1:
Ag X
disparition des
LcB mémoires
transfert de
LcB mémoires
animal naïf
Ag X
survie des
LcB mémoires
=> La survie des LcB mémoires nécessite la présence de l’Ag
la mémoire des LcB est un état dynamique entretenu par les cellules
dendritiques folliculaires (FDC) (dans les centres germinaux) qui conservent
les Ag au long terme
Nécessité de la présence de l’antigène pour conserver la mémoire?
analyse des LcT
après 10 mois
Expérience 2:
présence de LcT CD8+
spécifique de LCMV
LCMV
transfert
LcT
LcT
X
présence de LcT CD8+
spécifique de LCMV
LcT
X
CMH
XI
=> La mémoire des LcT est maintenue en absence d’Ag
Le problème posé par les antigènes polysaccharidiques
Polysaccharides bactériens = antigènes thymo-indépendants
Pas de réponse chez le nouveau-né => problème de protection contre méningite
Ag thymo-dépendant
Ag thymo-indépendant
CMH II
TcR
signal 1
signaux 1 + 2
LB
LB
LTh
signal 2
CD40 CD40L
Coopération
cellulaire
IgM
IgM, IgG, IgA
+ mémoire
Pneumo23 ®
Vaccin contre la
bactérie capsulée
S. pneumoniae
®
Prevenar®
Weller, M&S 2015
Les Lc B de la zone marginale sont immatures avant 2 ans
=> Pas de réponse aux polysaccharides avant 2 ans
protéine
anatoxine
tétanique ou
diphtérique
Réponse
thymo-indépendante
S. pneumoniae
IgM, pas de mémoire
IgG, IgA, mémoire
PNEUMO 23®
PREVENAR 13 ®
ACT-HIB®
H. influenzae de type b
N. meningitidis
Réponse
thymo-dépendante
Vaccin méningococcique
A+C polyosidique ®
MENINGITEC®, MENJUGATEKIT ®,
NEISVAC ®, MENVEO ®, NIMENRIX®
IV. Les vaccins d’aujourd’hui
Agents pathogènes vivants atténués
Agents pathogènes entiers inactivés
Fractions antigéniques
=> Voir les 2 ED vaccins
Les adjuvants, un composant essentiel des vaccins
1er vaccins vaccines, rage…
Anatoxine
sans adjuvant car composés de virus ou bactéries entières
réponse immunitaire insuffisante
1925 Gaston Ramon
La production de sérum anti-diphtérique est améliorée quand
inflammation et abcès
1926 Glenny
Utilisation de l’alun de potassium comme adjuvant chez l’animal
puis chez l’homme
Adjuvant du latin adjuvare, aider
Les adjuvants sont utilisés pour:
- Augmenter la réponse à un vaccin (augmentation des taux d’Ac protecteurs, la
fraction de la population immunisée)
- Augmenter la réponse dans les populations avec une réponse immunitaire réduite
(nouveau-nés et personnes âgées)
- Utiliser de plus faibles doses d’antigènes
- Diminuer le nombre de doses de vaccins
Propriétés des adjuvants:
- induction réaction inflammatoire (formations de granulomes localement)
- modification de la présentation des Ag (réseaux, aggrégats)
-> augmente l’immunogénicité
- retard de l’élimination de l’Ag
- action sur les cellules présentatrices d’Ag (stimulation des co-signaux d’activation, B7.1
(CD80), B7.2 (CD86)…). Notion de danger
Un adjuvant est nécessaire pour une réponse antigénique optimale
Les adjuvants actuels
1. Gels minéraux à base d’aluminium:
hydroxyde d’aluminium (AlOOH) le plus utilisé en France
hydrophosphate d’aluminium (AlOHPO4)
formation d’agrégats
Pb bonne réponse Ac mais mauvaise réponse cellulaire (surtout Th2)
Utilisation depuis plus de 70 ans
Le mécanisme d’action de l’alun enfin révélé :
Nature médecine 2011
Les controverses sur les sels d’aluminium dans les vaccins
« L‘analyse détaillée des conditions nécessaires à
la provocation d’une maladie auto-immune
n’apporte aucune preuve à ce jour permettant
d’incriminer les vaccins ou les adjuvants.
Tout moratoire portant sur la non-utilisation des
adjuvants aluminiques rendrait impossible, sans
pourtant aucun argument probant, la majorité des
vaccinations. La résurgence des maladies prévenues
par ces vaccins entraînerait par contre, et de façon
certaine, une morbidité très supérieure à celle,
hypothétique, des maladies auto-immunes ou
neurologiques imputées à la vaccination »
« Le HCSP estime que les données scientifiques
disponibles à ce jour ne permettent pas de
remettre en cause la sécurité des vaccins
contenant de l’aluminium, au regard de leur
balance bénéfices/risques. Il recommande la
poursuite des vaccinations conformément au
calendrier vaccinal en vigueur et met en garde contre
les conséquences, en matière de réapparition de
maladies infectieuses, que pourrait avoir une baisse de
la couverture vaccinale résultant d’une remise en
cause des vaccins contenant de l’aluminium en
l’absence de justification scientifique. »
Commission Assemblée nationale Jeudi 22 mai 2014 « Les adjuvants vaccinaux »
http://videos.assembleenationale.fr/video.5464#
Les controverses sur les sels d’aluminium dans les vaccins
Taux minimal de risque pour l’aluminium alimentaire : 1 mg/kg/jour (FDA, OMS)
Dose d’aluminium dans les vaccins inférieure à 0,85mg/dose
Aluminium ingéré vs aluminium injecté ?
Utilisation d’Al26
Voie digestive :
importante barrière digestive, rétention autour de 5%
Voie systémique :
concentration résiduelle (4% >1000 jours) principalement osseuse (0,9%)
Les controverses sur les sels d’aluminium dans les vaccins
Myofasciite à macrophages (MFM)
= lésion histologique microscopique, macrophages associées à fibre musculaire
= « tatouage vaccinal »
Association (?) avec troubles
- de la fonction motrice
- sensitifs et sensoriels,
- neurovégétatifs
- du sommeil…
Profil génétique particulier ?
INVS 2001
Pas de relation avec des atteintes inflammatoires musculaires ou systémiques (AFSSAPS, OMS)
Troubles neurologiques dégénératifs
- Aluminium est neurotoxique lors de fortes ingestions ou consommation chronique
- Aucune preuve de la toxicité neurologique imputable à l’adjuvant vaccinal
Maladies auto-immunes
- Quel que soit l’adjuvant, la question de l’autoimmunité reste posée
- Aucune preuve expérimentale ou épidémiologique
2. MF59 (Novartis) = émulsion huile/eau à base de squalène
+ émulsifiant hydrosoluble (polyoxyethylene sorbitan monooleate)
+ émulsifiant liposoluble (sorbitan trioleate)
+ tampon citrate-Na
Squalène (C30H50) = lipide retrouvé chez tous les organismes sup (plantes, animaux, humains),
intermédiaire du métabolisme du cholestérol et de la vit D => intégralement métabolisé.
Utilisation dans produits cosmétiques
Vaccin anti-grippal (Gripguard®, arrêt en 2011),
(depuis 1997, mais pas aux USA, >22 millions de doses),
Vaccin anti H1N1 pendémique (Focetria®)
3. ASO3 (GSK) = émulsion huile /eau à base de squalène (idem MF59) + DL-a-tocophérol
Utilisation dans le vaccin anti grippal H1N1 Pandemrix®
4. ASO4 (GSK) = Monophosphoryl lipid A (MPL) + alun
Utilisation dans le vaccin HBV (Fendrix®, USA), HPV (Cervarix®)
MPL = ligand de TLR4
5. Virosomes = reconstitution de particules virales avec des antigènes
=> transport d’Ag + effet adjuvant.
vaccin anti-grippal (Invivac® , Solvay Pharmaceuticals)
vaccin anti-grippal (Inflexal®V , Crucell, 38 pays)
VHA (Epaxal® , Crucell, 35 pays)
V. Les nouvelles stratégies vaccinales
“Vaccines are one of the best investments we can make in the future because healthy
people can drive thriving economies”
Bill Gates, OMS, 2011
Rappuoli, Nat Med 2004, 10:1177
Le challenge: la variabilité antigénique
100 %
Taux de
réussite
Diphterie
Tétanos
Polio
ROR
VHB
VHA
H. influenzae
Pneumococcus
meningococcus
grippe
VHC
VIH
Pas de
changement
10 ans
Variabilité antigénique
1 an
1 jour
Le challenge: les nouvelles cibles
Delany, Embo Mol Med 2014, 6:708
Il faut revisiter la notion de vaccin...
Maladies autoimmunes
Allergies
Vaccin
Agents infectieux
Cancers
Pourtant toujours le même principe :
(Re)stimulation du système immunitaire par des antigènes
V. Les nouvelles stratégies vaccinales
1. Amélioration des vaccins et techniques actuels
- méthodes d’administration (voie orale, nasale, vaginale, rectale, prime-boost…)
- utilisation d’adjuvants plus performants
Adjuvant
Composé immunostimulant
Récepteur impliqué
Réponse immune
=> Ciblage des adjuvants vers les récepteurs de l’immunité innée
- utilisation de vaccin existant comme vecteurs d’antigènes
vaccine, poliovirus, BGC, Salmonella exprimant des antigènes
2. Les vaccins à ADN
Gène de la protéine
antigénique
N
Injection IM
ARNm
protéasome
CMH I
sécrétion
Plasmide vaccinal
LT CD8
CPA
LB
CMH II
LT CD8 mémoire
LT cytotoxique
LT CD4
Immunité cellulaire
LT h mémoire
LB mémoire
Plasmocytes
Ac
Immunité humorale
Proposition pour une utilisation en vaccination vétérinaire
3. Vaccinologie inverse
Vaccinologie classique: 10-15 ans
Sélection des
antigènes
candidats
Identification des
Composants immunogènes
Purification des
Composants, clonage
Tests d’
immunogénicité
Développement
industriel et
fabrication
Vaccination
Expression sur vecteurs
du vaccin recombinant
Etude de l’immunogénicité
sur modèles animaux
Vaccinologie inverse: 1 à 2 ans
Exemple vaccin meningocoque B:
Bexero®
Résultats et prédictions des
Candidats- vaccins potentiels
Isof 1 TTCACCGTAA….
Cont 1 TTCACCGTAA….
Isof 2 TTCATCGCAA….
Cont 2 TTCATCGCAA ATG..
Analyse informatique
complète de la totalité
du génome
Isof 1 ATTATATTCT TGTC
Cont 1 ATTATATTCT TGT
Isof 2 ATTATCTC
Cont 2 ATTATCTC
Expression sur vecteurs
du vaccin recombinant
Développement
industriel et
fabrication
Vaccination
Etude de l’immunogénicité
sur modèles animaux
4. La « biologie des systèmes » au service de l’amélioration des vaccins
5. De nouvelles cibles
Addictions
nicotine
cocaïne
héroïne
méthamphétamine
…
Maladies
autoimmunes
Allergies
Vaccin
Agents
infectieux
Cancers
Janda, Nature Rev Immunol 2012
5. De nouvelles cibles
Addictions
nicotine
cocaïne
héroïne
méthamphétamine
…
Maladies
autoimmunes
Allergies
Vaccin
Agents
infectieux
Cancers
Janda, Nature Rev Immunol 2012
6. Le vaccin thérapeutique, un nouveau concept. Une nouvelle efficacité ?
Vaccin préventif
(prophylaxique)
Vaccin thérapeutique
(vaccinothérapie)
Prévenir une infection
Rééducation du système immunitaire
Action possible sur les patients atteints
- Vaccination dans le cadre
d’infections chroniques (HIV, HCV, HPV...)
de cancers
- Stratégie: vaccination pour lever la pression
thérapeutique
Vaccination thérapeutique dans le cadre d’une approche anti-tumorale
ex par cellules tumorales
Cellules tumorales
autologues
Irradiation
+ adjuvant
sc
Transfection avec
gènes d’activation
(cytokine…)
Lignées de cellules tumorales
allogéniques
biopsie
Cellules tumorales
autologues
Cellules tumorales
+ cellules immunitaires infiltrantes
IL-2
Lymphocytes infiltrants
tumoraux activés
(TIL)
Vaccination thérapeutique dans le cadre d’une approche anti-tumorale
ex par cellules dendritiques
injection dans les ganglions
GM-CSF,
IL-4
monocytes,
cellules souches
peptide tumoral
lysat tumoral
transduction
7j
mise en culture
des cellules
incubation avec
antigènes tumoraux
3j
GM-CSF,
CD immatures IL-4, IL-1b, IL-6,
TNF, PGE2
>10 essais cliniques
CD matures
L’approche cellulaire devenue réalité : SIPULEUCEL-T (Provenge) par Dendreon
Traitement cancer de la prostate androgène indépendant :
Prélèvement sanguin (leucophérèse)
72h-96h
3 injections
par patients
Mise en culture
CPA+ Ag PAP (Prostatic Acid Phosphatase) fusionné au GM-CSF
Ré-injection des cellules activées au patient
62
63
3 Centres de production
SDI, PCa Patient Population 2006
64
Essai contre Placebo
Cout du traitement 35000 $
Merci à Emmanuel Gomez, Jennifer Dao Phan, Gaëlle
Datchoua
65