Maintenir un patient sous un score eDss De 3: un nouvel

Sclérose en plaques
Maintenir un patient sous un
score EDSS de 3: un nouvel objectif
thérapeutique?
Propos recueillis par
Dominique-Jean Bouilliez
© RMN Editions
Les traitements de première ligne ont une belle
efficacité. A condition d’être proposés tôt. Mais
lorsque le patient est en progression, il faut
augmenter l’agressivité thérapeutique et prescrire
le traitement de deuxième ligne avant que le patient
ne quitte la fenêtre thérapeutique qui permet de
retarder l’évolution péjorative de la maladie. Nous
avons fait le point avec le Pr Patrick Vermersch
(Neurologie, CHU Lille, responsable d’une équipe
clinique et d’une équipe de recherche avec un axe
de neuro-immunologie), responsable d’un réseau
de santé français consacré à la sclérose en plaques.
Extrait de Neurone
Vol. 17 • n°7 • 2012
TAP643F
Patrick Vermersch
Vous mettez en exergue la
nécessité de traiter avant
d’atteindre un score EDSS de 3.
Pour quelle(s) raison(s)?
Pr Patrick Vermersch: L’histoire
naturelle de la sclérose en plaques
(SEP) se déroule en deux phases, la
première est en partie inflammatoire et on peut agir sur elle; la seconde est surtout dégénérative et
elle est inéluctable (1) (Figure 1). Il
faut donc contrôler à tout prix cette
phase inflammatoire le plus tôt possible, car la SEP est «amnésique», dans
la mesure où l’évolution de la phase
dégénérative est stéréotypée, le passage d’un score EDSS de 3-4 (celui où les
patients ont encore une certaine autonomie) à un score EDSS de 6 (il leur faut
une aide pour se déplacer) est de 7-8
ans, quel qu’ait été le déroulement de
la phase inflammatoire, très variable
dans le temps et très hétérogène d’un
patient à l’autre: certains patients ne
mettent qu’un an pour dépasser le
score EDSS de 3-4, d’autres 30 ans
voire jamais. Ce phénomène est probablement lié au fait que le système
nerveux a des réserves et que sa plasticité compense les lésions. Mais ce
système a des limites et est dépassé à
partir d’un certain niveau (EDSS de 3-4),
de telle sorte que les conséquences
du phénomène dégénératif seront
perçues, même lorsque les modifica-
tions sont minimes, un peu comme
ce que l’on constate dans la maladie
d’Alzheimer ou de Parkinson.
< 3 après 10 ans de recul. Ce qui est
remarquable. A condition d’avoir une
bonne adhérence.
Que penser du score EDSS dans
ces circonstances?
Le score d’EDSS est un score d’évaluation imparfait de l’invalidité. Et
une analyse plus fine de nos patients
permet de constater sans difficultés
que, même à score EDSS bas, le handicap peut être important et associé
à un taux élevé d’invalidité du fait de
la présence de troubles de la personnalité, de troubles de l’humeur, d’un
état de fatigue chronique, de troubles
cognitifs…, autant d’éléments mal
appréciés par le score EDSS. La règlementation actuelle du travail est
par ailleurs aujourd’hui telle que nos
patients sont au chômage davantage
du fait de leur handicap non physique
(dépression, fatigue, cognition…). Par
exemple en Belgique, environ 60% des
patients avec un score de EDSS 3 sont
sans travail (ou au chômage) (2).
C’est une lapalissade…
Effectivement, un traitement ne
donne de résultats que si on le prend.
Mais il faut y veiller. Et l’adhérence
passe par l’éducation thérapeutique,
l’environnement médical avec notamment les infirmières spécialisées
qui apprennent à gérer les effets secondaires et motivent les patients en
leur rappelant que le traitement est
préventif et qu’il n’y aura pas de gain
au sens strict du terme, idéalement le
maintien de la situation actuelle.
Peut-on modifier le cours
des choses avec les
immunomodulateurs?
Très certainement, même si on a beaucoup écrit sur l’impact modeste des
immunomodulateurs. C’est vrai si on
se focalise sur le fait qu’ils réduisent
de 30-35% le taux de poussées et diminuent assez peu l’évolution de l’invalidité mesurée par l’échelle EDSS.
Mais ces résultats ont été retrouvés
chez des patients en forme rémittente
avec une ancienneté de la maladie
souvent de 8-10 ans. Nous savons aujourd’hui qu’en proposant ces mêmes
immunomodulateurs beaucoup plus
tôt, idéalement après le premier événement, au stade de CIS, on ralentit
davantage l’évolution de la maladie
et que plus l’intervention est précoce, plus important est son impact.
CHAMPS et son extension CHAMPIONS ont ainsi montré que 80% des
patients en traitement avec l’interféron beta-1a IM ont un score EDSS
Et on obtient des résultats avec
les interférons?
Indiscutablement. Les traitements
injectables ont donné des résultats
à moyen terme, voire au-delà en
diminuant le nombre de patients qui
atteignent un score EDSS de 4 ou 6 à
10 ans, ou encore le nombre de malades qui passent à la forme secondairement progressive de la SEP. (3).
Cela dit, dans les formes rémittentes,
il faut traiter le plus possible de malades dès le début, selon des critères
précis. Certains patients sont ainsi
très bien stabilisés durant de très
longues périodes. Mais il existe des
formes soit agressives d’emblée, soit
qui échappent au traitement plus ou
moins rapidement. Se pose alors la
question de savoir quand passer d’un
traitement à l’autre.
Quelle réponse apportez-vous?
Globalement, le consensus veut qu’il
n’est pas utile de passer d’un interféron à un autre et qu’il faut changer de
classe. Cela dit, lorsqu’un produit ne
donne pas de résultats, il faut se poser
plusieurs questions: le patient prendil son traitement? A-t-il des anticorps
neutralisants? (même si leur présence
est peu fréquente, voire très rare avec
l’interféron beta-1a IM parce qu’il est
administré 1x/sem et parce qu’il s’agit
Quels critères utiliser pour
l’escalade thérapeutique?
A l’évidence s’il y a poussée avec séquelles. Mais on peut se poser la question en cas de poussée sans séquelle
mais avec évolution IRM avec augmentation de la charge lésionnelle
ou des prises de gadolinium. Dans ce
contexte, s’il est possible de proposer
l’acétate de glatiramère, la tendance
actuelle est plutôt de proposer un
traitement de deuxième ligne: le natalizumab ou le fingolimod, tous deux
plus efficaces et «confortables» pour
le patient.
Ces traitements pourraient donc
maintenir plus longtemps le
patient sous le seuil EDSS 3?
Traiter les patients tôt en les maintenant à un score EDSS < 3 permet alors
de conserver un certain optimisme pronostique. Ainsi, AFFIRM a montré que
le natalizumab réduit de 68% le taux
de poussées par rapport au placebo,
et de 42 ou 54% le handicap après
2 ans. De plus, l’impact est d’autant
plus important que la maladie est
plus inflammatoire. Ces résultats sous
natalizumab ont amené le concept de
patient libre de toute évolution de la
maladie (disease activity free, marqué
par l’absence de poussées, de progression de l’invalidité, de nouvelles lésions
à l’IRM, ou de lésions Gd+) que l’on obtient chez 37% des patients, un score
jamais obtenu auparavant. Certains
patients – et c’est une nouveauté! – se
sentant même mieux (amélioration de
l’EDSS chez environ 1 sur 3 des patients
sur natalizumab*), ont fait des progrès
qui se marquent sur d’autres critères
que purement physiques, avec moins
de fatigue chronique par exemple.
Ce bénéfice se retrouve au quotidien,
Figure 1: Maintenir un patient sous un score EDSS de 3: un nouvel
objectif thérapeutique?
Natural history shows variable disability progression in the early stages
of MS, followed by consistent progression in the later stages
7
6
DSS Score
de l’INF bêta-1a intramusculaire qui
génère moins d’AC neutralisants que
la voie SC et la version bêta-1b pour
des raisons immunologiques). Ou
s’agit-il d’un véritable échappement
avec poussées et évolution de l’IRM?
5
Phase 2
4
3
2
Phase 1
1
0
0
5
10
15
20
25
30
Years from Clinical Onset of MS
DSS = Disability Status Scale
Leray E, et al. Brain 2010;133:1900-1913.
comme nous avons pu le constater
avec nos patients.
Et que pensez-vous du risque de
LEMP depuis la disponibilité du
test de détection des anticorps
anti-JCV?
Ce fameux test nous a permis de faire
une stratification individuelle du
risque. Quant aux patients anticorps
anti-JCV négatifs, dans la mesure où
le virus est ubiquitaire, il faut refaire
un test régulièrement, mais ce sont
ces patients qui devraient pouvoir bénéficier du traitement le plus précocement et le plus longtemps possible. Ce
qui pose clairement la question future
de savoir pourquoi, chez les patients
anticorps anti-JCV négatifs, attendre
qu’il y ait échec de la première ligne…
Quant aux patients anticorps anti-JCV
positifs (qui ne sont d’ailleurs pas exclus
du traitement), dans le plan de gestion
du risque, nous proposons maintenant
une IRM tous les 6 mois voire tous les
3 mois pour tenter de détecter la phase
préclinique de la LEMP. Nous savons
maintenant qu’il faut être très strict et
essayer de détecter très tôt les signes de
la LEMP (toute modification de la per-
sonnalité, toute apparition de troubles
cognitifs ou physiques un peu inhabituels doivent attirer l’attention), car
cela permet une détection très précoce
qui améliore le pronostic. Une étude que
nous avons réalisée avec la Belgique a
ainsi montré que lorsqu’on a la chance
de détecter la LEMP très tôt, l’évolution
clinique est beaucoup plus favorable (4).
Pour conclure…
Nous avons des outils thérapeutiques
de plus en plus puissants. Les traitements de première ligne utilisés très
tôt permettent de maintenir un grand
pourcentage de patients longtemps
sous un score EDSS de 3, un score à
ne pas dépasser autant que possible.
Chez le patient en échec précoce, en
fonction du risque, il faut passer le
plus rapidement possible aux traitements de deuxième ligne, dans le but
de préserver le plus longtemps une
bonne autonomie.
* Phillips T et al. Multiple Sclerosis Journal 17(8) 970-979
Références
1. Leray E, et al. Brain 2010;133:1900-1913
2. Kobelt G, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77 :918-926
3. Bergamaschi R, et Al. Mult. Scler. Journal 2012;0(0):1-9.
4. Phan-Ba R, et al. Neurology 2012, Published Ahead of Print on
August 22, 2012 DOI 10.1212/WNL.0b013e31826846b4
TY00-BEL-30817
DENOMINATION DU MEDICAMENT: TYSABRI 300mg solution à diluer pour perfusion. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Chaqueml de solution à diluer contient 20mg de natalizumab. Le natalizumab est un anticorps
anti‑a4‑intégrine humanisé recombinant, produit dans une lignée cellulaire murine par la technique de l’ADN recombinant. Après dilution, la solution pour perfusion contient environ 2,6mg/ml de natalizumab. TYSABRI contient 2,3mmol
(soit 52mg) de sodium par flacon de médicament. Lorsqu’il est dilué dans 100ml d’une solution pour perfusion de 9mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium, le médicament contient 17,7mmol (soit 406mg) de sodium. FORME PHARMACEU‑
TIQUE: Solution à diluer pour perfusion. Solution incolore, transparente à légèrement opalescente. Indications thérapeutiques: TYSABRI est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques
(SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants: Patients adultes âgés de 18 ans et plus présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Ces patients peuvent être définis comme
n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d’une durée d’au moins un an). Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient
sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un «non répondeur» peut également être
défini comme un patient dont le taux de poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères ou patients adultes âgés de 18 ans et plus présentant une sclérose en
plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une aug‑
mentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente. Posologie et mode d’administration: Le traitement par TYSABRI doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant
l’expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant d’un accès rapide à l’IRM. Les patients traités par TYSABRI doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des risques
associés à TYSABRI. Après 2 ans de traitement, les risques associés à TYSABRI devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Les patients et leur entourage
devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP. Le matériel nécessaire à la prise en charge d’éventuelles réactions d’hypersensibilité ainsi qu’un accès à l’IRM devront être disponibles. Les patients sous inter‑
féron bêta ou acétate de glatiramère peuvent avoir leur traitement remplacé directement par un traitement par natalizumab, à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie.
Dans le cas contraire, le traitement ne sera instauré qu’après normalisation des examens biologiques. Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathio‑
prine), qui peuvent provoquer une immunosuppression prolongée, même après l’arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l’absence d’immunosuppression avant l’instauration du traitement par TYSABRI. Posologie:
Adulte TYSABRI 300mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines. La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique
au-delà de 6 mois.Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité du natalizumab à 2 ans sont issues d’études contrôlées menées en double insu. La prolongation du traitement après 2 ans ne devra être envisagée qu’après une
réévaluation du rapport bénéfice-risque. Les patients devront être informés des facteurs de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l’utilisation d’immunosuppresseurs avant l’administration de TYSABRI et la présence d’anticorps
contre le virus JC. Réadministration: L’efficacité d’une réadministration n’a pas été établie; pour la sécurité d’emploi. Sujet âgé: TYSABRI n’est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l’absence de données dans
cette population. Insuffisance rénale et hépatique: Aucune étude n’a été effectuée pour examiner les effets d’une insuffisance rénale ou hépatique. Le mécanisme d’élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de popula‑
tions suggèrent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Population pédiatrique: TYSABRI est contre indiqué chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Mode d’administration: Voie intra‑
veineuse: Après dilution, la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller
l’apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d’hypersensibilité. TYSABRI ne doit pas être injecté en bolus. Contre-indications: Hypersensibilité au natalizumab ou à l’un des excipients. Leucoencéphalopathie multifocale
progressive (LEMP). Patients présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par ex‑
emple mitoxantrone ou cyclophosphamide. Association avec l’interféron bêta ou l’acétate de glatiramère. Cancers diagnostiqués en évolution, à l’exception des carcinomes cutanés baso-cellulaires. Enfant et adolescent âgés de moins de
18 ans. Effets indésirables: Résumé du profil de sécurité d’emploi. Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1.617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo: 1.135), des
événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo: 4,8%). Pendant les deux années de ces études, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont présenté
des effets indésirables liés au médicament (placebo: 39,6%) (1). Durant les essais cliniques contre placebo menés avec des patients atteints de sclérose en plaques traités par la dose recommandée de natalizumab, les réactions indésirables
identifiées ayant été rapportées avec la plus forte incidence et associées aux perfusions sont: étourdissements, nausées, urticaire et frissons associés aux perfusions. Liste des réactions indésirables: Les réactions indésirables liées au médi‑
cament, rapportées sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentées ci-dessous. Les réactions sont présentées selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les principales
classes de systèmes d’organes. Les fréquences ont été définies comme suit: Fréquent (≥ 1/100, à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000, à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité. Infections et infestations parasitaires: Fréquent: Infection urinaire et Infection nasopharyngée. Affections du système immunitaire: Fréquent: Urticaire; Peu fréquent: Hypersensibilité. Affections du système nerveux:
Fréquent: Céphalées et Sensations vertigineuses; Peu fréquent: Leucoencéphalopathie multifocale progressive. Affections gastro-intestinales: Fréquent: Vomissements et Nausées. Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Fréquent: Arthralgie. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Fréquent: Frissons, Fièvre et Fatigue. Description de certains effets indésirables: Réactions liées à la perfusion: Dans les études cliniques contrôlées réalisées sur
2 ans chez des patients atteints de SEP, un événement lié à la perfusion a été défini comme un événement indésirable survenant pendant la perfusion ou dans l’heure suivant l’arrêt de celle-ci. Ce type d’événement s’est produit chez 23,1%
des patients souffrant de SEP traités par natalizumab (placebo: 18,7%). Les événements qui ont été rapportés plus souvent sous natalizumab que sous placebo comportaient: sensations vertigineuses, nausées, urticaire et frissons. Réactions
d’hypersensibilité: Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, des réactions d’hypersensibilité sont survenues chez 4% des patients. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont
apparues chez moins de 1% des patients sous TYSABRI. Les réactions d’hypersensibilité sont survenues généralement pendant la perfusion ou dans l’heure suivant la fin de la perfusion. Après commercialisation, des réactions
d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes suivants: hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angioœdème, en plus de symptômes plus fréquents tels qu’une
éruption cutanée ou une urticaire. Immunogénicité: Des anticorps anti-natalizumab ont été décelés chez 10% des patients au cours des études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP. Des anticorps anti-natali‑
zumab persistants (un test positif, et un second test positif au moins 6 semaines après) sont apparus chez environ 6% des patients. Des anticorps ont été détectés à une seule reprise chez 4% des patients. La présence des anticorps per‑
sistants a été associée à une diminution importante de l’efficacité de TYSABRI et à une augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d’anticorps persistants
ont comporté: frissons, nausées, vomissements et bouffées vasomotrices. Si, après environ 6 mois de traitement, la présence d’anticorps persistants est suspectée, du fait d’une diminution de l’efficacité, ou de la survenue d’évènements
liés à la perfusion, une recherche des anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard. Etant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de
l’efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d’hypersensibilité ou des réactions liées à la perfusion, il conviendra d’interrompre le traitement chez les patients porteurs d’anticorps persistants. Infections, y compris LEMP
et infections opportunistes: Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d’infections a été d’environ 1,5 par patient-année sous natalizumab et sous placebo; la nature des infections a été gé‑
néralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium a été rapporté dans les études cliniques sur la SEP. Dans d’autres études cliniques, d’autres cas d’infections opportunistes ont été rapportés, certains ont
été fatals. Dans les études cliniques, la survenue d’infections herpétiques (virus Varicelle-Zona, virus Herpès-Simplex) a été un peu plus fréquente chez les patients traités par natalizumab que chez les patients sous placebo. Après com‑
mercialisation, des cas graves ont été rapportés, dont un cas fatal d’encéphalite herpétique. La majorité des patients n’a pas interrompu le traitement par natalizumab au cours des infections et leur guérison a été obtenue par un traitement
approprié. Des cas de LEMP ont été rapportés au cours d’études cliniques, d’études d’observation post- commercialisation et depuis la mise sur le marché. La LEMP entraîne généralement un handicap sévère ou le décès. Troubles hépatiques:
Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d’augmentation des enzymes hépatiques, et d’hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de TYSABRI. Cancers: Les taux et la nature des cancers ap‑
parus au cours des 2 ans de traitement ont été comparables sous natalizumab et sous placebo. Cependant, une observation sur des périodes de traitement plus longues est indispensable avant d’exclure tout effet du natalizumab sur
l’apparition de cancers. Effets sur les paramètres biologiques: Le traitement par TYSABRI a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une aug‑
mentation des neutrophiles. Ces augmentations étaient comprises entre 35% et 140% pour les types cellulaires individuels (lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées comprises
dans les limites de la normale. Le traitement par TYSABRI a également été associé à de faibles diminutions de l’hémoglobine (diminution moyenne de 0,6g/dl), de l’hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des érythrocytes (diminution
moyenne de 0,1 x 106/l). Ces anomalies n’ont pas été associées à des symptômes cliniques et les paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines après la dernière administration de TYSABRI. TITULAIRE
DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Irlande. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: EU/1/06/346/001. MODE DE DELIVRANCE: Médi‑
cament soumis à prescription médicale. DATE DE REVISION DU TEXTE: 06/2011 1. Un événement indésirable jugé imputable au traitement, par le médecin investigateur.
DENOMINATION DU MEDICAMENT: AVONEX 30 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Chaque flacon BIO-SET contient 30 microgrammes (6 millions d’UI) d’interféron
bêta-1a. Après reconstitution avec le solvant (eau pour préparations injectables), le flacon contient 1,0ml de solution. La concentration est de 30 microgrammes par ml. Conformément au standard international de l’Organisation Mondi‑
ale de la Santé (OMS) sur les interférons, 30 microgrammes d’AVONEX contiennent 6 millions d’UI d’activité antivirale. L’activité vis-à-vis d’autres standards n’est pas connue. FORME PHARMACEUTIQUE: Poudre et solvant pour solution
injectable. Le flacon renferme un agglomérat blanc à blanchâtre. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: AVONEX est indiqué dans le traitement: Des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme rémittente. Dans les essais cliniques,
celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des trois années précédentes sans évidence de progression régulière entre les poussées; AVONEX ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des
poussées. Des patients ayant présenté un seul évènement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diag‑
nostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie. Le traitement par AVONEX doit être interrompu chez les patients développant une
forme progressive de SEP. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: Le traitement devra être initié par un praticien expérimenté dans le traitement de cette maladie. Adulte: la posologie recommandée dans le traitement des formes de
SEP évoluant par poussées est de 30 microgrammes (1ml de solution) administrés par voie intramusculaire (IM) une fois par semaine (voir rubrique 6.6). Aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé en administrant une dose supérieure
(60 microgrammes) une fois par semaine. Titration: pour aider les patients à réduire l’incidence et la sévérité des symptômes pseudo-grippaux (voir rubrique 4.8), il est possible d’effectuer une titration à l’instauration du traitement. La
titration utilisant le BIOSET ou la seringue préremplie peut être réalisée en instaurant le traitement par paliers d’¼ de dose par semaine, de manière à atteindre la dose totale (30 microgrammes/semaine) à la quatrième semaine. Un autre
schéma de titration consiste à instaurer le traitement avec approximativement une ½ dose d’AVONEX une fois par semaine avant de passer à la dose totale. Afin d’obtenir une efficacité satisfaisante, une dose de 30mcg une fois par semaine
devra être atteinte et maintenue après la période de titration initiale. Afin de réduire les symptômes pseudo-grippaux associés au traitement par AVONEX, l’administration d’un antalgique antipyrétique avant l’injection et pendant les 24
heures suivant chaque injection est conseillée. Ces symptômes sont habituellement présents pendant les premiers mois de traitement. Population pédiatrique: L’efficacité et la sécurité d’utilisation d’AVONEX chez les adolescents de 12 à
16 ans n’ont pas encore été établies. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. L’efficacité et la sécurité d’utilisation d’AVONEX chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est
disponible. Sujet âgé: les études cliniques n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond différemment au traitement que celle des patients plus jeunes. Toutefois,
sur la base du schéma d’élimination du principe actif, il n’existe aucune raison théorique de modifier la posologie chez le sujet âgé. Il convient de changer le site d’injection intramusculaire chaque semaine. Le médecin peut prescrire
l’utilisation d’une aiguille de 25mm de taille 25G pour les patients chez qui cette aiguille est plus appropriée pour l’injection intramusculaire. A ce jour, la durée totale du traitement n’est pas connue. Les patients devront être examinés au
plan clinique après deux ans de traitement et la prolongation du traitement devra être décidée au cas par cas par le médecin traitant. Le traitement devra être interrompu chez les patients développant une forme chronique progressive de
SEP. CONTRE-INDICATIONS: initiation du traitement pendant la grossesse. Patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux interférons β naturels ou recombinants, à l’albumine humaine ou à l’un des excipients. Patients présentant
une dépression sévère et/ou des idées suicidaires. EFFETS INDESIRABLES: Les effets indésirables les plus fréquemment associés au traitement par AVONEX sont ceux liés au syndrome pseudo-grippal. Les symptômes pseudo-grippaux les
plus fréquemment rapportés sont des myalgies, une fièvre, des frissons, une hypersudation, une asthénie, des céphalées et des nausées. La titration à l’instauration du traitement par AVONEX a démontré une réduction de la sévérité et de
l’incidence des symptômes pseudo-grippaux. Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement et leur fréquence diminue avec la poursuite du traitement. Des symptômes neurologiques transitoires pouvant
simuler des poussées de SEP peuvent apparaître après les injections. Des épisodes transitoires d’hypertonie et/ou de faiblesse musculaire grave empêchant les mouvements volontaires peuvent apparaître à tout moment pendant le traite‑
ment. Ces épisodes sont de durée limitée, sont liés aux injections et peuvent réapparaître lors d’injections ultérieures. Dans certains cas, ces symptômes sont associés à des symptômes pseudo-grippaux. La fréquence des effets indésirables
est exprimée en année-patient, conformément aux catégories suivantes: Très fréquent (1/10 année-patient); Fréquent (1/100, < 1/10 année-patient); Peu fréquent (1/1.000, < 1/100 année-patient); Rare (1/10.000, < 1/1.000 année-pa‑
tient); Très rare (< 1/10.000 année-patient); Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La durée-patient est la somme des unités de temps individuelles durant lesquelles le patient a été exposé à
AVONEX avant de présenter l’effet indésirable. Par exemple, 100 année-patients ont pu être observées chez 100 patients traités pendant un an ou chez 200 patients traités pendant six mois. Le tableau ci-dessous rassemble les effets in‑
désirables identifiés au cours des études (études cliniques et études observationnelles avec une période de suivi comprise entre deux et six ans) ainsi que les autres effets indésirables identifiés grâce aux rapports spontanés, mais dont la
fréquence est inconnue. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Investigations: fréquent: lymphopénie, leucopénie, neutropénie, baisse de l’hématocrite,
hyperkaliémie, augmentation de l’urée sanguine; peu fréquent: thrombopénie; fréquence indéterminée: perte de poids, prise de poids, anomalies des tests hépatiques. Affections cardiaques: fréquence indéterminée: Cardiomyopathie, insuf‑
fisance cardiaque congestive, palpitations, arythmie, tachycardie. Affections hématologiques et du système lymphatique: fréquence indéterminée: pancytopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux: très fréquent: céphalée2;
fréquent: spasticité musculaire, hypoesthésie; fréquence indéterminée: symptômes neurologiques, syncope3, hypertonie, vertiges, paresthésie, crises d’épilepsie, migraine. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: fréquent:
rhinorrhée; rare: dyspnée. Affections gastro-intestinales: fréquent: vomissements, diarrhée, nausées2. Affections de la peau et du tissus sous-cutané: fréquent: éruptions cutanées, hypersudation, contusion; peu fréquent: alopécie; fréquence
indéterminée: œdème de Quincke, prurit, érythème vésiculaire, urticaire, aggravation de psoriasis. Affections musculo-squelettiques et systémiques: fréquent: crampes musculaires, cervicalgie, myalgie2, arthralgie, douleurs dans les ex‑
trémités, lombalgie, raideur musculaire, raideur musculo-squelettique; fréquence indéterminée: lupus érythémateux disséminé, faiblesse musculaire, arthrite. Affections endocriniennes: fréquence indéterminée: hypothyroïdie, hyperthy‑
roïdie. Troubles du métabolisme et de la nutrition: fréquent: anorexie. Infections et infestations: fréquence indéterminée: abcès au site d’injection1. Affections vasculaires: fréquent: rougeur du visage; fréquence indéterminée: vasodilatation.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration: très fréquent: syndrome pseudo-grippal, fièvre2, frissons2, hypersudation2; fréquent: douleur au site d’injection, érythème au site d’injection, ecchymose au site d’injection, asthénie2,
douleur, fatigue2, malaise, sueurs nocturnes; peu fréquent: sensation de brûlure au site d’injection; fréquence indéterminée: réaction au site d’injection, inflammation au site d’injection, cellulite au site d’injection1, nécrose au site d’injection,
saignement au site d’injection, douleur thoracique. Affections du système immunitaire: fréquence indéterminée: réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réactions d’hypersensibilité (œdème de Quincke, dyspnée, urticaire, éruption,
éruption prurigineuse). Affections hépatobiliaires: fréquence indéterminée: insuffisance hépatique, hépatite, hépatite auto-immune. Affections des organes de reproduction et du sein: peu fréquent: métrorragie, ménorragie. Affections
psychiatriques: fréquence indéterminée: dépression, insomnie, suicide, psychose, anxiété, confusion, labilité émotionnelle. Population pédiatrique: Des données publiées limitées suggèrent que le profil de sécurité chez les adolescents de
12 à 16 ans recevant 30 microgrammes d’AVONEX par voie IM une fois par semaine est similaire à celui observé chez les adultes. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: BIOGEN IDEC LIMITED, Innovation House, 70
Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Royaume-Uni. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: EU/1/97/033/002. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE. Octobre 2011
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Des réactions au site d’injection incluant douleur, inflammation et, dans de très rares cas, abcès ou cellulite pouvant nécessiter une intervention chirurgicale ont également été rapportées. 2La fréquence est plus importante au début du
traitement. 3Une syncope peut survenir après injection d’AVONEX; il s’agit normalement d’un épisode unique qui se produit habituellement au début du traitement et qui ne se reproduit pas avec les injections suivantes.