Développement du cortex cérébral : apports

Épilepsie et anomalies du développement du cortex cérébral
Épilepsies 2008 ; 20 (4) : 220-8
Développement
du cortex cérébral :
apports récents des études
chez la souris et les primates
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Nicolas Narboux-Nême, Patricia Gaspar
Inserm, U839, Paris, France et Université Pierre et Marie Curie, Paris, France
<[email protected]>
Institut du Fer à Moulin, 17 rue du Fer à Moulin, 75005 Paris
<[email protected]>
La mise en place du cortex cérébral est une opération complexe qui met en jeu la production d’une
Résumé.
variété remarquable de neurones excitateurs et inhibiteurs. Ces neurones sont assemblés en circuits fonctionnels qui
s’organisent en couches et en aires. Le cortex a une expansion maximale chez l’homme, mais les grands principes de
son organisation et de son développement sont conservés chez tous les mammifères. Ainsi les approches génétiques
chez la souris, ont permis des avancées majeures de nos connaissances du développement cortical. On sait à présent
qu’il existe différentes sources de neurones corticaux, venant rejoindre des cellules précurseurs qui leur servent de
guide. Les gènes qui contrôlent la spécification, et la migration des neurones ont commencé à être identifiés, ainsi
que les mécanismes permettant l’établissement des connexions nerveuses. Les explorations conduites chez les
primates ont permis, de confirmer les observations faites chez le rongeur et dans certains cas d’identifier des
différences. Ainsi les neurones glutamatergiques et gabaergiques ont des origines différentes, chez les rongeurs,
alors que chez les primates, les interneurones proviennent majoritairement de la zone ventriculaire corticale, tout
comme les neurones glutamatergiques. Des différences de régulations de la prolifération de différents précurseurs
pourraient expliquer l’expansion du cortex des primates, en particulier des couches superficielles. Ces études
apportent un nouvel éclairage sur les pathologies du développement cortical qui vont des défauts précoces de la
corticogenèse jusqu’à des altérations subtiles du raffinement des connexions axonales.
Mots clés : cortex cérébral, développement, corticogenèse, lamination, raffinement axonal
Abstract.
Development of the cerebral cortex : recent findings from studies in mouse and primate
The development of the cerebral cortex is a protracted process implying the generation of many different neuronal
cell types. These neurons organize in layers and set functional networks and areas whose function range from basic
perception to abstract thought. Although cerebral cortex has a very large expansion in human, its development is
been made over these last years in identifying genes that specify the identity of cortical neurons, their migration
pattern, as well as more complex features of their organization such as arealization, and axon network formation.
Tirés à part :
N. Narboux-Nême
Épilepsies, vol. 20, n° 4, octobre, novembre, décembre 2008
220
doi: 10.1684/epi.2008.0194
quite similar in mammals, from rodent to primates. Studies conducted in mice, using genetic approaches, allowed
great advances in our understanding of cerebral cortical development during the last decade. Several sources for the
cortical neurons were discovered, as well as different classes of pioneer cortical neurons. Tremendous progress has
Développement du cortex cérébral : apports récents des études chez la souris et les primates
Experiments conducted in primates confirmed these observations -or showed primate specificities. Thus, while principal
glutamatergic and GABA interneurons originate from different primordia in mice, in primates, interneurones mostly
arise from contical ventricular zone, as glutamatergic neurons do. Differences in the kinetics of cell division in the
ventricular and subventricular cortical zone appear to control the expansion of the cerebral cortex and particularly of the
upper cortical layers in primates. The better knowledge of the mechanism of cerebral cortex development that we have
reached allows to understand better developmental disorders, from lamination defects to subtle disequilibrium in
cortical networks. Such, anomalies underlie several neuropsychiatric disorders, including epilepsy.
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Key words: cerebral cortex, development, corticogenesis, lamination, axonal refinement
La mise en place du cortex cérébral est une opération complexe qui met en jeu la production d’une variété remarquable de
neurones excitateurs et inhibiteurs (probablement plus d’une
centaine de types cellulaires distincts). Ces neurones sont ensuite
assemblés en circuits fonctionnels qui s’organisent en couches et
en régions, formant des aires corticales dont la fonction est très
variée, depuis les sensations élémentaires jusqu’à l’élaboration de
pensées abstraites. Cette complexité implique des ratés, et de fait,
les pathologies du développement cortical sont nombreuses et
variées ; elles jouent un rôle important dans l’étiologie de nombreuses pathologies neuropsychiatriques, en particulier dans
l’épilepsie. Dans certains cas, il s’agit de pathologies sévères de la
mise en place du cortex à des stades précoces du développement
comme des malformations et des désordres de lamination, mais
souvent il peut s’agir d’altérations plus subtiles de la formation et
du raffinement des connexions nerveuses qui altèrent la balance
excitation/inhibition. Le cortex a une expansion maximale chez
l’homme, où il représente une part importante du volume cérébral, mais les grands principes de son organisation sont conservés
chez tous les mammifères, depuis les rongeurs jusqu’aux primates.
Les modèles animaux, et en particulier les modèles issus des
approches génétiques chez la souris ont permis de faire un bond
remarquable dans nos connaissances au cours des dernières années, permettant de mieux comprendre les mécanismes des étapes
majeures du développement cortical. Ainsi, le travail de nombreuses équipes dans le monde a permis de distinguer différentes
sources (provenances) de neurones corticaux, d’identifier les gènes qui contrôlent leur spécification et leur migration ainsi que
des mécanismes qui permettent l’établissement des connexions
nerveuses et de cartes corticales fonctionnelles. Parallèlement aux
études sur le modèle souris, des explorations conduites chez les
primates, ont permis, de leur côté, de confirmer les observations
faites chez le rongeur, et aussi d’identifier des particularités du
développement cortical des primates, probablement liées à l’expansion particulièrement importante de cette structure dans cet
ordre mammalien. Sans pouvoir ici couvrir l’ensemble de ce
domaine très foisonnant, nous résumerons quelques unes des
principales étapes de ce développement, en mentionnant, quand
ces données existent, les particularités du développement cortical
chez l’homme.
221
Mise en place de l’ébauche corticale :
le télencéphale, le pallium et le subpallium
A des stades précoces de l’embryogenèse, le système nerveux central est constitué par un tube nerveux peu différencié,
formé par des cellules en prolifération qui constituent l’épithélium ventriculaire. Assez rapidement, des mouvements morphogénétiques modèlent ce tube neural en trois puis cinq
vésicules. La vésicule la plus antérieure est le télencéphale, qui
va donner naissance au cortex, qui va par la suite se diviser en 2
vésicules paires ; la troisième vésicule va former le diencéphale
qui produit entre autres, le thalamus, une structure étroitement
connectée au cortex (figure 1A, B). Dès la fermeture de la vésicule
télencéphalique, aux alentours de un mois chez l’homme (Detrait et al., 2005), on distingue une partie dorsale du télencéphale, appelée “palliale” (manteau en latin), et une partie
ventrale, appelée « sub-palliale » (figure 1B, C). Cette distinction, faite d’abord sur des critères morphologiques, correspond
à des entités neurogéniques différentes. Ainsi, l’expression des
gènes proneuraux se distribue différemment entre ces deux
territoires, qui vont donner, comme on le verra, des populations
neuronales distinctes. Ces gènes sont très conservés au cours de
l’évolution, et leur expression dans des domaines exclusifs
assure le maintien de l’identité des régions, et par extension
l’identité des neurones qui y sont produits. Par exemple le gène
« neurogenine » est exprimé dans le pallium, tandis que le gène
Mash1 est exprimé dans le subpallium. Ces gènes identifiés
initialement chez la drosophile (ath1, et ash1), ont des homologues, chez l’homme, il s’agit respectivement de Hath1 et
Hash1 (Gradwohl et al., 1996 ; Ma et al., 1997 ; Ben-Arie et al.,
1996 ; de Pontual et al., 2003), le préfixe « H », désignant l’homologue humain.
Les neurones qui composent le cortex cérébral proviennent
de ces deux régions :
– le pallium qui donne naissance à la majorité des structures
corticales (figure 1B). Les neurones issus de ces régions sont en
général glutamatergiques et ont une migration de type radial. La
région médiane de ce pallium devient l’hippocampe (archicortex), la partie dorsale donne le cortex cérébral (le néocortex) et
la partie latérale se différencie en cortex limbique (paléocortex).
Le néocortex occupe la plus grande part du pallium. Il est
Épilepsies, vol. 20, n° 4, octobre, novembre, décembre 2008
N. Narboux-Nême, P. Gaspar
A
C
B
Tube neural à
cinq vesicules
Tube neural à
trois vesicules
Télencéphale humain
origine des neurones excitateurs
Diencéphale
Mésencéphale
Cortex cérébral
Pallium
Télencéphale
ZV
Ventricule
Proéncéphale
Diencéphale
Sub-pallium
EGL
ZV
EGM
Mésencéphale Mésencéphale
Cervelet
Métencéphale
D
Rhombencéphale
Myélencéphale
Bulbe rachidien
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Télencéphale humain
origine des interneurones
Sub-pallium
Cortex cérébral
ZV
Ventricule
Interneurones GABAergiques extrinsèques du cortex : 70%
Interneurones GABAergiques intrinsèques du cortex : 30%
Neurones glutamatergiques
Sub-pallium
EGL
ZV
EGM
Figure 1. Développement de l’encéphale et origine des neurones du cortex cérébral. A) Au cours du développement précoce du système nerveux,
le tube neural se modèle en trois puis cinq vésicules préfigurant les grandes divisions de l’encéphale ; B) schéma de l’origine des neurones du
cortex cérébral humain. Les neurones du cortex cérébral ont deux origines, palliale et subpalliale, correspondant à deux compartiments du
télencéphale ; C) tous les neurones excitateurs, glutamatergiques, sont générés localement dans la zone proliférative palliale (ZV pour zone
ventriculaire) ; D) chez l’homme, les interneurones ont deux origines : 70 % d’entre eux ont, comme pour les neurones excitateurs, une origine
locale (D-droite), tandis que les 30 % restants ont une origine extrinsèque. Ils sont générés dans le sub-pallium, par les éminences ganglionnaires
latérales et médianes (EGL, EGM) et migrent tangentiellement pour rejoindre le cortex (D-gauche).
caractérisé par une structure en six couches, tandis que l’archicortex et le paléocortex ont des structures cellulaires relativement plus simples, formées de 3 ou 4 couches ;
– le subpallium qui est situé dans la partie ventrale du télencéphale et comporte deux épaississements des parois du tube
neural. Il s’agit des éminences ganglionnaires latérales (EGL) et
médianes (EGM) (figure 1B). Ces structures génèrent des interneurones de type GABAergique, dont le mode de migration est
tangentiel, c’est-à-dire qu’ils traversent des distances assez longues, avant de rejoindre leur localisation finale et de commencer à se différencier. Les éminences ganglionnaires latérales
produisent les neurones du striatum et du pallidum, tandis que
les éminences ganglionnaires médianes et caudales produisent
les interneurones corticaux et hippocampiques (néocortex, archicortex et paléocortex).
Premiers stades de la neurogenèse corticale :
formation de la préplaque
Pendant une première période de 10 jours chez la souris, et
de 1 à 2 mois chez l’homme, le neuroépithélium pallial a un
comportement purement prolifératif qui lui permet d’accroître
la surface globale du télencéphale et donc du futur cortex.
Pendant cette période, les progéniteurs se divisent de manière
symétrique, donnant deux progéniteurs qui sont eux- mêmes
capables de proliférer (Noctor et al., 2004). Ce mode de division
accroît de manière exponentielle le nombre de précurseurs
corticaux. Mais aucun neurone au sens strict, n’est produit à ce
moment là.
Épilepsies, vol. 20, n° 4, octobre, novembre, décembre 2008
Aux alentours du 11e jour de vie embryonnaire chez la
souris, et de deux mois chez l’homme (Meyer et Wahle, 1999), le
neuroépithélium cortical opère une transition lui permettant de
produire les premiers neurones. C’est le début de la neurogenèse. Les progéniteurs passent d’un mode prolifératif symétrique à un mode dit « asymétrique » où chaque division cellulaire
produit d’une part un progéniteur qui demeure dans le neuroépithélium, et un neuroblaste qui migre radialement hors de
l’épithélium ventriculaire, en se dirigeant vers la surface du
télencéphale. Cette première migration se fait sans support
glial, et forme l’ébauche corticale (figure 2A). (Noctor et al.,
2004 ; Kosodo et al., 2004 ; Shen et al., 2002). Ces neurones ne
sont en fait pas les premiers, car ils rejoignent, à la surface du
télencéphale, une population de neurones « précurseurs » que
sont les cellules de Cajal-Retzius. Les cellules de Cajal-Retzius
sont, quant à elles, générées à la périphérie du pallium dès le
jour embryonnaire 10 chez la souris (Bielle et al., 2005) et
migrent tangentiellement pour se positionner à la surface corticale lors de stades très précoces. Chez l’homme, une population de neurones encore plus précoces a été récemment décrite.
Il s’agit de neurones « prédécesseurs » qui colonisent la surface
du neuroépithélium dès la fermeture du tube neural, au
30 e jour de l’embryogenèse. Ces neurones n’ont jusqu’à présent
pas été identifiés dans d’autres espèces (Bystron et al., 2006).
C’est donc un ensemble de neurones hétérogènes s’assemblant en une première ébauche corticale qui constitue la « préplaque ». La plupart des neurones de la préplaque disparaissent
par mort cellulaire programmée au cours de la maturation du
222
Développement du cortex cérébral : apports récents des études chez la souris et les primates
A
B
C
ZM
PC
ZM
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PC
SP
SP
PP
n
pb
cgr
ZV
ZV
ZV
Figure 2. Schéma de génération des neurones excitateurs au cours de la corticogenèse. A) Les cellules de la glie radiaire (cgr) de la zone
ventriculaire corticale (ZV) produisent les premiers neuroblastes (n) qui forment la préplaque (PP) ; B) Les neurones de la plaque corticale (PC)
sont générés dans un second temps. Les neuroblastes des couches corticales migrent sur le support de la glie radiaire pour se positionner au milieu
de la préplaque, qui est scindée en deux régions : la zone marginale en surface (ZM) et la sous-plaque (SP) ; C) Les neurones des couches
corticales sont générés successivement, des couches profondes aux couches superficielles. Au lieu de produire un neuroblaste, les cgr peuvent
générer un progéniteur basal (pb) capable de se diviser en au moins deux neuroblastes.
cortex cérébral. C’est le cas des cellules de Cajal-Retzius qui
meurent pendant la vie postnatale chez les rongeurs (del Rio et
al., 1995 ; Price et al., 1997), alors qu’une partie de ces neurones
survit chez l’homme. Quoi qu’il en soit, ces neurones « précurseurs » jouent un rôle fondamental au cours du développement
embryonnaire. En effet, la préplaque se comporte comme une
ébauche de cortex, facilitant les migrations cellulaires et l’établissement des projections axonales. Par exemple, les cellules de
Cajal-Retzius, régulent le positionnement des neurones corticaux dans l’épaisseur corticale en sécrétant une protéine de
matrice extracellulaire, appelée la « reelin » (D’Arcangelo et al.,
1995). D’autres neurones précurseurs pourraient servir de pionniers en envoyant des projections axonales longues vers le
cortex controlatéral, mais aussi vers des régions extra-corticales,
comme le thalamus, ou le tronc cérébral. Ces projections précoces immatures pourraient servir de guide pour les neurones
corticaux suivants (De Carlos et O’Leary, 1992 ; McConnell et
al., 1989). Réciproquement, les cellules de la préplaque guident
les axones d’origine extra-corticale vers leurs cibles spécifiques
dans le cortex cérébral (Molnár et Blakemore, 1995 ; Shimogori
et Grove, 2005). Des interactions entre les axones thalamo223
corticaux et des axones cortico-thalamiques en développement
pourraient ainsi contribuer à guider ces projections vers leur
cible spécifique (Molnár et Blakemore, 1995).
Après la mise en place de la préplaque commence une
période de production de neurones de la plaque corticale, et de
migration des interneurones, qui formeront ensemble les circuits fonctionnels du cortex mature. Les vagues successives des
nouveaux neurones (voir paragraphe suivant) s’intercalent au
milieu des neurones de la préplaque, la scindant en deux parties, une zone marginale en surface, et la sous-plaque près de la
zone ventriculaire (figure 2B). Au terme du développement, les
reliquats de la zone marginale deviendront la couche I du cortex
cérébral, très pauvre en corps cellulaires, tandis que certains
neurones survivants de la sous-plaque intégreront la partie
ventriculaire de la couche la plus basale, la couche VIb (Heuer
et al., 2003).
Les progéniteurs basaux
Au cours de la corticogenèse, les étapes d’amplification des
progéniteurs jouent un rôle important pour déterminer le nombre de neurones adultes dans chaque couche. Récemment il a
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N. Narboux-Nême, P. Gaspar
été montré, qu’en plus de l’amplification des progéniteurs dans
l’épithélium ventriculaire, discutée précédemment, il y avait
une amplification de certains neuroblastes. Ainsi, à la suite
d’une division asymétrique, le progéniteur cortical peut produire un progéniteur détaché du neuroépithélium avec des
propriétés limitées de prolifération. Typiquement, ces progéniteurs détachés ne peuvent se diviser qu’une fois (figure 2B, C).
Ces progéniteurs basaux existent chez la souris comme chez
l’homme où ils peuvent être suivis par des marqueurs spécifiques (tbr2) (Haubensak et al., 2004 ; Carpenter et al., 2001), mais
dans des proportions différentes. Il semble que ce soit par la
modulation de cette étape d’amplification que le cortex cérébral
humain acquière une telle expansion de sa surface au cours de
l’évolution, sans commune mesure avec l’augmentation de
taille des autres régions du système nerveux central (Finlay et
Darlington, 1995).
Formation de la plaque corticale, les neurones principaux
des couches du cortex cérébral
Les neurones excitateurs, glutamatergiques, du cortex cérébral sont produits localement dans la zone ventriculaire corticale (Mione et al., 1997). Ils sont à la base de la communication
rapide à courte et longue distance dans le cortex cérébral. Ces
neurones migrent radialement à partir de la zone ventriculaire,
impliquant des interactions étroites avec la glie radiaire (Nadarajah et al., 2001). Les neurones des couches profondes sont les
premiers produits, tandis que les neurones les plus superficiels
sont les plus jeunes. Dans les couches intermédiaires, les neurones suivent globalement la règle selon laquelle plus ils sont
générés tard, plus ils sont localisés superficiellement, avec un
patron « inside-out » (figure 2C ; Angevine et Sidman, 1961 ;
McConnell, 1988). Les neurones produits dans la région ventriculaire migrent vers la surface piale, guidés par le prolongement
de leur cellule mère, une cellule de glie radiaire (Malatesta et al.,
2000 ; Noctor et al., 2001). Les cellules de la glie radiaire sont en
fait à la fois des précurseurs et des guides, elles génèrent les
neuroblastes tout en leur servant de guide pour se positionner
en colonnes dans l’épaisseur corticale. Ce rôle prend tout son
sens chez l’homme, où la déformation de la surface corticale par
la formation de sillons et de circonvolutions complique la
trajectoire de migration des neurones (Rakic, 1974). Des expériences de greffes hétérochroniques de progéniteurs corticaux
dissociés chez la souris ont montré que l’identité de couche
corticale est acquise à un moment précis du cycle cellulaire,
mais aussi qu’il existe une horloge cellulaire interdisant la
génération du type de neurones déjà produits. Ceci permet de
restreindre progressivement la multipotence des progéniteurs
corticaux (McConnell et Kaznowski, 1991 ; Desai et McConnell,
2000 ; Frantz et McConnell, 1996). Récemment des études faites
à partir de cellules souches embryonnaires, ont montré, qu’in
vitro il était possible de reproduire cette séquence d’émergence
de différentes catégories de neurones corticaux (Gaspard et al.,
2008).
La migration radiaire, conduit les jeunes neuroblastes à se
positionner à la surface de la plaque corticale, formant une
Épilepsies, vol. 20, n° 4, octobre, novembre, décembre 2008
224
structure dense, composée de neuroblastes récemment produits, et encore peu différenciés. Ce n’est que dans un second
temps, après un délai nécessaire pour « sortir » de la plaque
corticale, que les neurones corticaux prennent leur place définitive dans l’épaisseur corticale (Boulder Committee, 1970 ;
Bayer et Altman, 1991). Chez l’homme, ces migrations radiaires
connaissent un pic entre les troisième et sixième mois de grossesse, et se terminent au cours du troisième trimestre de la
grossesse (Sidman et Rakic, 1973 ; Rakic et al., 1994 ; Gressens,
2000). Ce n’est qu’à partir du septième mois de grossesse que
l’on peut observer clairement sur le plan structural l’organisation caractéristique en six couches du neocortex (Chenn et al.,
1997 ; Chan et al., 2002).
Les interneurones du cortex cérébral
Les interneurones constituent environ 20 % des neurones
du cortex, ils ont une fonction inhibitrice essentielle dans la
mise en place de circuits neuronaux fonctionnels. Les interneurones corticaux constituent une population très hétérogène :
des catégories d’interneurones se distinguent par leur morphologie, leur localisation, ou encore sur la base de leur profil
d’expression protéique, et de leurs propriétés physiologiques
(DeFelipe, 1997). De fait nombre d’interneurones sont capables
de produire et de libérer des neuropeptides en plus du GABA,
permettant une modulation de l’activité des circuits. Contrairement aux neurones excitateurs, les interneurones ont une origine extrinsèque chez les rongeurs. Ils sont principalement
générés au niveau des éminences ganglionnaires, dans le subpallium, et ils colonisent l’ébauche corticale par migration
tangentielle à longue distance depuis cette région (figure 1D
gauche, Anderson et al., 1997). Cette migration dépend de
nombreux facteurs intrinsèques (motilité des neurones) et extrinsèques (molécules de guidage), et elle est perturbée dans
différentes mutations responsables de syndromes épileptiques.
Par exemple la perte de fonction de la protéine double cortine
(cause de retard mental avec épilepsie chez l’homme) provoque
des anomalies caractéristiques de la migration des interneurones corticaux (Leger et al., 2008).
Il existe cependant une particularité de la production des
interneurones chez les primates. Chez le singe, les interneurones d’origine extrinsèque ne représentent que 30 % des interneurones corticaux (Letinic et al., 2002). Les autres sont générés
localement par le neuroépithélium cortical (figure 1D, droite).
De manière intéressante c’est une possibilité qui existe aussi
chez la souris dans certaines conditions expérimentales (Gulacsi
et Lillien, 2003, Anderson et al., 1999 ; Bellion et al., 2003), mais
qui est vraisemblablement inhibée in vivo chez les rongeurs. La
singularité de l’origine des interneurones pourrait avoir été
sélectionnée par l’évolution pour s’adapter à la gigantesque
augmentation de la surface palliale qui est beaucoup plus importante proportionnellement que l’augmentation de la taille
des zones sous-palliales (source habituelle des interneurones
dans les autres espèces).
Développement du cortex cérébral : apports récents des études chez la souris et les primates
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Régionalisation corticale
Le néocortex cérébral adulte est régionalisé en aires corticales fonctionnelles, dévolues à une tâche. Ces aires ont des
frontières franches et se distinguent, parfois aisément, sur des
critères cytoarchitectoniques, des profils d’expression de gènes,
et des profils de connectivité neuronale. Bien que le nombre de
couches soit le même dans l’ensemble du cortex, l’épaisseur
relative des différentes couches varie d’une région à l’autre. Par
exemple la couche IV, qui est la cible principale des afférences
thalamiques sensorielles est beaucoup plus développée dans les
aires sensorielles primaires, alors qu’elle est absente dans le
cortex moteur (cortex agranulaire). Des facteurs contrôlant
cette régionalisation ont pu être identifiés.
Un des facteurs identifiés est le contrôle de la prolifération
cellulaire
Par exemple dans le cortex visuel, deux régions voisines,
l’aire visuelle primaire (A17) et une aire visuelle secondaire
(A18) ont un développement différent de leurs couches corticales, avec un développement beaucoup plus important de la
couche IV dans l’aire 17. Cette caractéristique a pu être reliée à
une dynamique différente du cycle cellulaire entre ces 2 régions
(Polleux et al., 1997). A l’opposé, des différences régionales du
taux de mort cellulaire dans différentes régions corticales, pourraient contribuer à moduler l’apparence des aires (Finlay, 1992 ;
Verney et al., 2000). Ces caractéristiques sont la marque d’une
régionalisation précoce du neuroépithélium cortical, malgré
une apparence initialement homogène.
Altérer l’expression de certains gènes modifie la carte
des aires corticales
Au moment de la génération des premiers neurones postmitotiques dans le cortex cérébral, il est difficile de déterminer
la position des futures aires corticales sur la base d’expressions
géniques. Des expériences réalisées chez la souris ont montré
que l’expression de certains gènes contrôle la position et la taille
des aires. C’est notamment le cas de deux facteurs de transcription exprimés en gradients complémentaires selon l’axe rostrocaudal dans le cortex en développement. Emx2 est exprimé
fortement dans les régions caudales et Pax6 dans les régions
rostrales. Chez des souris mutantes pour l’un ou l’autre de ces
gènes, les aires corticales sont présentes, mais leur taille et leurs
positions relatives sont déplacées rostralement ou caudalement,
selon le cas. Ainsi, des souris mutantes pour Emx2, ont un
cortex rostralisé : le territoire cortical rostral augmente en taille
au détriment du cortex caudal (Bishop et al., 2000 ; Mallamaci et
al., 2000). Emx2 régule l’expression de FGF8, une protéine
sécrétée dans la région rostrale ayant précocement un puissant
rôle morphogène sur la mise en place du télencéphale (Ye et al.,
1998 ; Shimamura et Rubenstein, 1997), puis une forte influence sur l’identité rostrale au cours du développement cortical (Fukuchi-Shimogori et Grove, 2003). Les souris hypomorphes pour FGF8 ont un cortex rostral atrophié, ainsi qu’une
caudalisation corticale générale (Garel et al., 2003), indiquant
225
que la sécrétion de FGF8 dans la région rostrale est indispensable à l’identité rostrale du cortex. De tels signaux morphogènes
sont aussi sécrétés en contrepoint dans la partie caudale du
cortex, au niveau d’une région corticale médiale appelée «
hem ». Des protéines de la famille Wnt sont sécrétées par les
cellules du hem et contribuent à former des gradients (Shimogori et al., 2004). La position et la taille des aires corticales sont
donc largement régulées génétiquement, bien que les mécanismes de formations des frontières franches entre les différentes
aires ne soient pas encore bien élucidés. Des expériences de
cultures de neuroépithélium cortical embryonnaire ont montré
que les cultures de territoire présomptif d’aire somatosensorielle
expriment au bout de la culture des marqueurs spécifiques de
cette aire (Gitton et al., 1999). L’acquisition définitive d’identité
d’aire est donc très précoce, vraisemblablement dès la génération des premiers neurones de la plaque corticale (Barbe et
Levitt, 1991 ; Ebrahimi-Gaillard et al., 1994).
Projections
Les neurones corticaux, dès leur différenciation, établissent
les connexions axonales spécifiques selon un processus qui se
poursuit bien après la naissance. Une aire corticale donnée,
reçoit par exemple des afférences spécifiques du thalamus et
communique avec les aires voisines par des connexions ipsilatérales et avec le cortex controlatéral par des projections callosales. La mise en place de ces connexions corticales nécessite
l’intervention séquentielle de nombreux facteurs génétiques et
épigénétiques. Les axones sont d’abord guidés par des molécules
de guidage vers leur cible selon une topographie grossière, suivie
d’un remodelage secondaire de ces axones pour obtenir des
connexions précises et ciblées. La plupart des connexions corticales immatures comportent initialement un certain degré
d’exubérance axonale, les axones dépassant leur cible. Le remodelage implique un élagage des collatérales exubérantes et le
branchement focalisé des axones dans leurs cibles (O’Leary et
al., 1990 ; Yates et al., 2001). L’activité neuronale, spontanée,
des circuits immatures est nécessaire à l’établissement des cartes
grossières de projection (Nicol et al., 2007). Dans un deuxième
temps, c’est l’activité fonctionnelle qui est requise pour le
raffinement de ces projections et la stabilisation des réseaux
fonctionnels. Dans ces conditions, une activité électrique non
spécifique, comme celle induite par des crises épileptiques par
exemple, provoque la stabilisation de collatérales immatures
qui auraient du se rétracter au cours de la maturation des
réseaux (Represa et al., 1994 ; Lamantia et Rakic, 1990).
Développement des projections corticales
Dans le cas des projections cortico-corticales (80 % des
afférences corticales), les connexions excitatrices se répartissent
en deux catégories. Les projections ipsilatérales, connectant
entre elles des régions corticales précises et les connexions
controlatérales. Ces dernières contactent principalement l’aire
homologue controlatérale via le corps calleux. Les connexions
Épilepsies, vol. 20, n° 4, octobre, novembre, décembre 2008
N. Narboux-Nême, P. Gaspar
A
Cortex
CC
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B
C
Figure 3. Schéma du développement de projections callosales. A) Les neurones à projection callosale représentés envoient initialement leur
axone dans les deux hémisphères : controlatéral, via le corps calleux (CC), et ipsilatéral ; B) ces axones explorent les deux hémisphères et envoient
des prolongements dans les régions les plus favorables, selon leur programme de guidage axonal, sous l’influence de l’activité spontanée des
neurones ; C) L’activité fonctionnelle des réseaux stabilise les collatérales fonctionnelles et les autres sont rétractées. Dans notre exemple, seule
demeure la projection controlatérale callosale.
callosales ne sont pas homogènes dans une aire donnée et dans
le cas du cortex somatosensoriel, par exemple, elles prédominent au niveau des représentations axiales du corps (Innocenti,
1982). Pourtant, initialement, les neurones corticaux projettent
à la fois du côté ipsilatéral et controlatéral (figure 3A, B) ; et c’est
dans un second temps que la très grande majorité de ces projections se spécialise, les neurones corticaux ne maintenant ensuite des connexions que dans un hémisphère, soit ipsi- soit
controlatéral (figure 3C ; Innocenti, 1981 ; Chalupa et Killackey,
1989 ; Schwartz et Goldman-Rakic, 1991 ; Bullier et al., 1990).
La consolidation des projections callosales est sensible à l’activité et le nombre de ces projections, initialement exubérantes,
se réduit de 70 % au cours de la maturation du réseau (Lamantia
et Rakic, 1994). La proportion des axones ainsi stabilisés n’est
donc pas entièrement programmée génétiquement comme cela
peut être le cas dans d’autres régions du système nerveux, mais
est la résultante d’un filtre fonctionnel. On peut ainsi, par
exemple, influer sur la quantité de projections stabilisées. Chez
des animaux affectés d’un strabisme, il y a une augmentation du
champ visuel binoculaire. Cette partie de l’aire visuelle nécessitant des projections controlatérales, on observe une augmenta-
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tion des axones callosaux stabilisés chez ces animaux (Innocenti, 1981 ; Koralek et Killackey 1990). Cette maturation des
projections axonales ne conserve que les interactions fonctionnelles entre aires corticales. Dans l’aire visuelle primaire, la mise
en place des synapses, qui a débuté pendant la deuxième moitié
de la grossesse chez l’homme devient maximale aux alentours
de huit mois, avant de régresser pour ne demeurer selon le profil
adulte, mature, que vers 11 ans (de Courten et Garey, 1983).
Conclusion
Bien que la corticogenèse se déroule avant la naissance, la
maturation corticale est un processus extrêmement long, s’étalant chez l’homme sur plusieurs années. La maturation des
projections corticales a lieu au cours de fenêtres de temps
permissives appelées périodes critiques. Une fois passée la période critique pour une région donnée, la carte est consolidée,
avec une marge limitée de réarrangements. Les différentes aires
corticales maturent « en cascade », les aires primaires sensorielles en premier puis les aires associatives mettant en jeux les aires
Développement du cortex cérébral : apports récents des études chez la souris et les primates
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primaires (Gogtay et al., 2004). Une fois le processus entièrement terminé, il demeure une plasticité du système qui admet
des modifications subtiles des réseaux constitués. Il demeure
donc une marge de manœuvre du système qui peut toujours
s’adapter, via notamment des phénomènes de plasticité synaptique, et de dynamique des épines dendritiques qui font que le
système n’atteint jamais une phase terminale où aucune modification n’est possible. D’une certaine manière, le développement de l’encéphale, et du cortex en particulier, ne s’arrête
jamais. M
Chenn A, Braisted JE, McConnell SK, et al. Development of the cerebral cortex : mechanisms controlling cell fate, laminar and areal patterning, and axonal connectivity. In : Cowan WM, Jessell TM, Zipursky SL,
eds. Molecular and Cellular Approaches to Neural Development. New York :
Oxford University Press, 1997.
D’Arcangelo G, Miao GG, Chen SC, et al. A protein related to extracellular matrix proteins deleted in the mouse mutant reeler. Nature 1995 ;
374 : 719-23.
De Carlos JA, O’Leary DD. Growth and targeting of subplate axons
and establishment of major cortical pathways. J Neurosci 1992 ; 12 : 1194211.
de Courten C, Garey LJ. Morphological development of the primary
visual pathway in the child. J Fr Ophtalmol 1983 ; 6 : 187-202.
Remerciements : Nicolas Narboux-Nême a été financé
par une bourse de la Ligue française contre l’épilepsie et du
laboratoire Janssen-Cilag. L’équipe a reçu le financement de
l’ANR neurosciences (ANR605-neur-046) et de la Fondation
Jérôme Lejeune.
de Pontual L, Nepote V, Attie-Bitach T, et al. Noradrenergic neuronal
development is impaired by mutation of the proneural HASH-1 gene in
congenital central hypoventilation syndrome (Ondine’s curse). Hum Mol
Genet 2003 ; 12 : 3173-80.
DeFelipe J. Types of neurons, synaptic connections and chemical
characteristics of cells immunoreactive for calbindin-D28K, parvalbumin
and calretinin in the neocortex. J Chem Neuroanat 1997 ; 14 : 1-19.
del Rio JA, Martinez A, Fonseca M, et al. Glutamate-like immunoreactivity and fate of Cajal-Retzius cells in the murine cortex as identified
with calretinin antibody. Cereb Cortex 1995 ; 5 : 13-21.
Références
Anderson S, Mione M, Yun K, et al. Differential origins of neocortical
projection and local circuit neurons : role of Dlx genes in neocortical
interneuronogenesis. Cereb Cortex 1999 ; 9 : 646-54.
Anderson SA, Eisenstat DD, Shi L, et al. Interneuron migration from
basal forebrain to neocortex : dependence on Dlx genes. Science 1997 ;
278 : 474-6.
Desai AR, McConnell SK. Progressive restriction in fate potential by
neural progenitors during cerebral cortical development. Development
2000 ; 127 : 2863-72.
Detrait ER, George TM, Etchevers HC, et al. Human neural tube defects : developmental biology, epidemiology, and genetics. Neurotoxicol
Teratol 2005 ; 27 : 515-24.
Angevine JB, Sidman RL. Autoradiographic study of cell migration
during histogenesis of cerebral cortex in the mouse. Nature 1961 ; 192 :
766-8.
Ebrahimi-Gaillard A, Guitet J, Garnier C, et al. Topographic distribution of efferent fibers originating from homotopic or heterotopic transplants : heterotopically transplanted neurons retain some of the developmental characteristics corresponding to their site of origin. Brain Res Dev
Brain Res 1994 ; 77 : 271-83.
Barbe MF, Levitt P. The early commitment of fetal neurons to the
limbic cortex. J Neurosci 1991 ; 11 : 519-33.
Finlay BL. Cell death and the creation of regional differences in neuronal numbers. J Neurobiol 1992 ; 23 : 1159-71.
Bayer SA, Altman J. In : Neocortical Development. 1991 : 11-45.
Bellion A, Wassef M, Metin C. Early differences in axonal outgrowth,
cell migration and GABAergic differentiation properties between the dorsal
and lateral cortex. Cereb Cortex 2003 ; 13 : 203-14.
Ben-Arie N, McCall AE, Berkman S, et al. Evolutionary conservation of
sequence and expression of the bHLH protein Atonal suggests a conserved
role in neurogenesis. Hum Mol Genet 1996 ; 5 : 1207-16.
Bielle F, Griveau A, Narboux-Neme N, et al. Multiple origins of CajalRetzius cells at the borders of the developing pallium. Nat Neurosci 2005 ;
8 : 1002-12.
Bishop KM, Goudreau G, O’Leary DD. Regulation of area identity in
the mammalian neocortex by Emx2 and Pax6. Science 2000 ; 288 : 344-9.
Boulder Committee. Embryonic vertebrate central nervous system :
revised terminology. Anat Rec 1970 ; 166 : 257-61.
Bullier J, Dehay C, Dreher B. Bihemispheric Axonal Bifurcation of the
Afferents to the Visual Cortical Areas during Postnatal Development in the
Rat. Eur J Neurosci 1990 ; 2 : 332-43.
Bystron I, Rakic P, Molnar Z, et al. The first neurons of the human
cerebral cortex. Nat Neurosci 2006 ; 9 : 880-6.
Carpenter MK, Inokuma MS, Denham J, et al. Enrichment of neurons
and neural precursors from human embryonic stem cells. Exp Neurol 2001 ;
172 : 383-97.
Chalupa LM, Killackey HP. Process elimination underlies ontogenetic
change in the distribution of callosal projection neurons in the postcentral
gyrus of the fetal rhesus monkey. Proc Natl Acad Sci USA 1989 ; 86 : 1076-9.
Chan WY, Lorke DE, Tiu SC, et al. Proliferation and apoptosis in the
developing human neocortex. Anat Rec 2002 ; 267 : 261-76.
227
Finlay BL, Darlington RB. Linked regularities in the development and
evolution of mammalian brains. Science 1995 ; 268 : 1578-84.
Frantz GD, McConnell SK. Restriction of late cerebral cortical progenitors to an upper-layer fate. Neuron 1996 ; 17 : 55-61.
Fukuchi-Shimogori T, Grove EA. Emx2 patterns the neocortex by regulating FGF positional signaling. Nat Neurosci 2003 ; 6 : 825-31.
Garel S, Huffman KJ, Rubenstein JL. Molecular regionalization of the
neocortex is disrupted in Fgf8 hypomorphic mutants. Development 2003 ;
130 : 1903-14.
Gaspard N, Bouschet T, Hourez R, et al. An intrinsic mechanism of
corticogenesis from embryonic stem cells. Nature 2008 ; 455 : 351-7.
Gitton Y, Cohen-Tannoudji M, Wassef M. Specification of somatosensory area identity in cortical explants. J Neurosci 1999 ; 19 : 4889-98.
Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, et al. Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood. Proc Natl Acad
Sci USA 2004 ; 101 : 8174-9.
Gradwohl G, Fode C, Guillemot F. Restricted expression of a novel
murine atonal-related bHLH protein in undifferentiated neural precursors.
Dev Biol 1996 ; 180 : 227-41.
Gressens P. Mechanisms and disturbances of neuronal migration. Pediatr Res 2000 ; 48 : 725-30.
Gulacsi A, Lillien L. Sonic hedgehog and bone morphogenetic protein
regulate interneuron development from dorsal telencephalic progenitors
in vitro. J Neurosci 2003 ; 23 : 9862-72.
Haubensak W, Attardo A, Denk W, et al. Neurons arise in the basal
neuroepithelium of the early mammalian telencephalon : a major site of
neurogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101 : 3196-201.
Épilepsies, vol. 20, n° 4, octobre, novembre, décembre 2008
N. Narboux-Nême, P. Gaspar
Heuer H, Christ S, Friedrichsen S, et al. Connective tissue growth factor : a novel marker of layer VII neurons in the rat cerebral cortex. Neuroscience 2003 ; 119 : 43-52.
Nicol X, Voyatzis S, Muzerelle A, et al. cAMP oscillations and retinal
activity are permissive for ephrin signaling during the establishment of the
retinotopic map. Nat Neurosci 2007 ; 10 : 340-7.
Innocenti GM. Development of interhemispheric cortical connections. Neurosci Res Program Bull 1982 ; 20 : 532-40.
Noctor SC, Flint AC, Weissman TA, et al. Neurons derived from radial
glial cells establish radial units in neocortex. Nature 2001 ; 409 : 714-20.
Innocenti GM. Growth and reshaping of axons in the establishment
of visual callosal connections. Science 1981 ; 212 : 824-7.
Noctor SC, Martinez-Cerdeno V, Ivic L, et al. Cortical neurons arise in
symmetric and asymmetric division zones and migrate through specific
phases. Nat Neurosci 2004 ; 7 : 136-44.
Koralek KA, Killackey HP. Callosal projections in rat somatosensory
cortex are altered by early removal of afferent input. Proc Natl Acad Sci USA
1990 ; 87 : 1396-400.
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Kosodo Y, Roper K, Haubensak W, et al. A symmetric distribution of
the apical plasma membrane during neurogenic divisions of mammalian
neuroepithelial cells. Embo J 2004 ; 23 : 2314-24.
Lamantia AS, Rakic P. Axon overproduction and elimination in the
anterior commissure of the developing rhesus monkey. J Comp Neurol
1994 ; 340 : 328-36.
O’Leary DD, Bicknese AR, De Carlos JA, et al. Target selection by cortical axons : alternative mechanisms to establish axonal connections in the
developing brain. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1990 ; 55 : 453-68.
Polleux F, Dehay C, Moraillon B, et al. Regulation of neuroblast cellcycle kinetics plays a crucial role in the generation of unique features of
neocortical areas. J Neurosci 1997 ; 17 : 7763-83.
Price DJ, Aslam S, Tasker L, et al. Fates of the earliest generated cells in
the developing murine neocortex. J Comp Neurol 1997 ; 377 : 414-22.
LaMantia AS, Rakic P. Axon overproduction and elimination in the
corpus callosum of the developing rhesus monkey. J Neurosci 1990 ; 10 :
2156-75.
Rakic P. Neurons in rhesus monkey visual cortex : systematic relation
between time of origin and eventual disposition. Science 1974 ; 183 : 425-7.
Leger PL, Souville I, Boddaert N, et al. The location of DCX mutations
predicts malformation severity in X-linked lissencephaly. Neurogenetics
2008 ; 9 : 277-85.
Rakic P, Cameron RS, Komuro H. Recognition, adhesion, transmembrane signaling and cell motility in guided neuronal migration. Curr Opin
Neurobiol 1994 ; 4 : 63-9.
Letinic K, Zoncu R, Rakic P. Origin of GABAergic neurons in the human neocortex. Nature 2002 ; 417 : 645-9.
Represa A, Niquet J, Pollard H, et al. From seizures to neosynaptogenesis : intrinsic and extrinsic determinants of mossy fiber sprouting in the adult hippocampus. Hippocampus 1994 ; 4 : 270-4.
Ma Q, Sommer L, Cserjesi P, et al. Mash1 and neurogenin1 expression
patterns define complementary domains of neuroepithelium in the developing CNS and are correlated with regions expressing notch ligands.
J Neurosci 1997 ; 17 : 3644-52.
Malatesta P, Hartfuss E, Gotz M. Isolation of radial glial cells by
fluorescent-activated cell sorting reveals a neuronal lineage. Development
2000 ; 127 : 5253-63.
Schwartz ML, Goldman-Rakic PS. Prenatal specification of callosal
connections in rhesus monkey. J Comp Neurol 1991 ; 307 : 144-62.
Shen Q, Zhong W, Jan YN, Temple S. Asymmetric Numb distribution
is critical for asymmetric cell division of mouse cerebral cortical stem cells
and neuroblasts. Development 2002 ; 129 : 4843-53.
Mallamaci A, Muzio L, Chan CH, et al. Area identity shifts in the early
cerebral cortex of Emx2-/- mutant mice. Nat Neurosci 2000 ; 3 : 679-86.
Shimamura K, Rubenstein JL. Inductive interactions direct early regionalization of the mouse forebrain. Development 1997 ; 124 : 2709-18.
McConnell SK. Fates of visual cortical neurons in the ferret after
isochronic and heterochronic transplantation. J Neurosci 1988 ; 8 : 945-74.
Shimogori T, Banuchi V, Ng HY, et al. Embryonic signaling centers
expressing BMP, WNT and FGF proteins interact to pattern the cerebral
cortex. Development 2004 ; 131 : 5639-47.
McConnell SK, Ghosh A, Shatz CJ. Subplate neurons pioneer the first
axon pathway from the cerebral cortex. Science 1989 ; 245 : 978-82.
McConnell SK, Kaznowski CE. Cell cycle dependence of laminar determination in developing neocortex. Science 1991 ; 254 : 282-5.
Meyer G, Wahle P. The paleocortical ventricle is the origin of reelinexpressing neurons in the marginal zone of the foetal human neocortex.
Eur J Neurosci 1999 ; 11 : 3937-44.
Mione MC, Cavanagh JF, Harris B, et al. Cell fate specification and
symmetrical/asymmetrical divisions in the developing cerebral cortex.
J Neurosci 1997 ; 17 : 2018-29.
Shimogori T, Grove EA. Fibroblast growth factor 8 regulates neocortical guidance of area-specific thalamic innervation. J Neurosci 2005 ; 25 :
6550-60.
Sidman RL, Rakic P. Neuronal migration, with special reference to
developing human brain : a review. Brain Res 1973 ; 62 : 1-35.
Verney C, Takahashi T, Bhide PG, et al. Independent controls for neocortical neuron production and histogenetic cell death. Dev Neurosci 2000 ;
22 : 125-38.
Molnar Z, Blakemore C. How do thalamic axons find their way to the
cortex? Trends Neurosci 1995 ; 18 : 389-97.
Yates PA, Roskies AL, McLaughlin T, et al. Topographic-specific axon
branching controlled by ephrin-As is the critical event in retinotectal map
development. J Neurosci 2001 ; 21 : 8548-63.
Nadarajah B, Brunstrom JE, Grutzendler J, et al. Two modes of radial
migration in early development of the cerebral cortex. Nat Neurosci 2001 ;
4 : 143-50.
Ye W, Shimamura K, Rubenstein JL, et al. FGF and Shh signals control
dopaminergic and serotonergic cell fate in the anterior neural plate. Cell
1998 ; 93 : 755-66.
Épilepsies, vol. 20, n° 4, octobre, novembre, décembre 2008
228