JOURNEE PATIENTS LMC 4ème édition Samedi 17 novembre 2012 Pourquoi cette journée ? 2 objectifs Permettre un échange libre entre malades, familles et médecins, en dehors du contexte de la consultation ou de l’hospitalisation Permettre une information des familles et des patients sur la maladie, ses évolutions, et les progrès thérapeutiques actuels Groupe Fi LMC, qui sommes nous ? Un groupe scientifique national de médecins hospitaliers spécialisés dans la prise en charge des maladies du sang et sur-spécialisés dans la prise en charge de la Leucémie Myéloïde Chronique Création du groupe français de la LMC (Groupe Fi-(ϕ)LMC), association loi 1901 en Janvier 2000 http://www.lmc-cml.org/fr/ Président: Pr François Guilhot (CHU de Poitiers) Le programme de cette journée Rappels généraux sur la LMC Les traitements actuels de la LMC Echec de traitement Perspectives Témoignages Discussion (Rappel du programme 2011: L’Imatinib et ses alternatives, les traitements de première ligne et les perspectives) La Leucémie Myéloïde Chronique Qu’est ce que c’est ? Maladie maligne de la moelle osseuse correspondant à : Un dérèglement d’une cellule souche de la moelle osseuse entraînant un excès de production de globules blancs granuleux dans la moelle osseuse puis dans le sang (Leucémie Myéloïde). Parfois accumulation de cet excès de globules blancs dans la rate (Splénomégalie). Parfois excès de production de plaquettes associé (Thrombocytose). Possible baisse des globules rouges (Anémie). Incidence (: nombre de nouveaux cas/an) 600-700 nouvelles personnes touchées chaque année en France (soit environ 1 cas pour 100 000 habitants) 15% des leucémies chez l’adulte Augmentation avec l’âge Age médian au diagnostic : 59 ans (très rare chez l’enfant) Les examens nécessaires au diagnostic Caryotype (moelle) montre le chromosome Philadelphie Myélogramme (moelle) Détermine la phase de la maladie Biologie moléculaire (sang) Représente indirectement le nombre de cellules leucémiques présentes dans l’organisme Les traitements actuels de la LMC • Avant les années 2000, le traitement initial de la LMC nouvellement diagnostiquée reposait sur la greffe de moelle osseuse chez les patients pouvant en bénéficier ou sur un traitement basé sur l'interféron alpha. • A partir des années 2000, le traitement de la LMC a radicalement changé avec la découverte d'une nouvelle classe de médicament appelé Inhibiteur de Tyrosine Kinase (ITK). • Le premier médicament utilisé, Imatinib (Glivec®) a obtenu son AMM (autorisation de mise sur le marché) en 2001 dans la LMC en phase chronique après échec d'un traitement par Interféron alpha, puis étendu en 2002 à la LMC nouvellement diagnostiquée. • En 2007 deux nouvelles molécules ont été mises à disposition, appelées ITK de 2ème génération : – Nilotinib ou Tasigna® – Dasatinib ou Sprycel® • Indiquées dans la LMC en phase chronique, chez les patients résistants ou intolérants au Glivec® • Le Tasigna® est donné par voie orale à distance des repas en 2 prises par jour • Le Sprycel® est donné par voie orale en une prise par jour • En 2010, l'indication du Nilotinib (Tasigna®) et du Dasatinib (Sprycel®) a été étendue à la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée • La disponibilité et le remboursement du Tasigna® 150 mg sont effectifs depuis février 2012 • Le Sprycel® a obtenu l’AMM mais pas son remboursement • Aujourd'hui de nouvelles molécules sont en cours de développement (Bosutinib et Omacétaxine) • Un ITK de 3éme génération (Ponatinib) est en cours de développement • Des associations d'ITK et Interféron retard (Pegasys®) sont en cours d'évaluation dans le cadre de protocoles thérapeutiques. D’autres ont déjà été évaluées. • La greffe de CSH reste possible chez des patients en échec de traitement. INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE (ITK) Tolérance et prise en charge des effets secondaires EFFETS SECONDAIRES: Généralités • Les effets secondaires sont des effets non voulus des médicaments se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme • Tout médicament peut engendrer des effets secondaires: c’est l’importance respective des avantages et des inconvénients d’un médicament qui est prise en compte (balance bénéfice/risque) lors de la prescription • Les effets secondaires ne sont pas automatiques • Leur nature, gravité, durée et fréquence varient d’un individu à un autre – Susceptibilité individuelle – Autres médicaments associés – Autres maladies associées • Attention aux diagnostics différentiels: certains effets apparaissant comme indésirables peuvent ne pas être engendrés par le médicament mais être liés à d’autres causes. EFFETS SECONDAIRES COMMUNS AUX 3 ITKs • Les troubles hématologiques: - Anémie (baisse de l’hémoglobine) - Neutropénie (baisse des neutrophiles) - Thrombopénie (baisse des plaquettes) • L’asthénie • Les céphalées • L’hypophosphatémie IMATINIB Tolérance et prise en charge des effets secondaires spécifiques Prendre l’IM au milieu du repas Les troubles digestifs Modifier le mode de prise de l’IM Modifier l’alimentation Diarrhées Smecta®, tiorfan®, imodium® Nausées Vogalène®, primpéran®…zophren® Vomissements Douleurs abdominales Spasfon® Souvent contraignants (vie quotidienne) mais peu graves Les hémorragies conjonctivales Les oedèmes Oedèmes des paupières et oedèmes péri-orbitaires Très fréquents, souvent matinaux Ressentis très différents (âge, sexe..) Diurétiques Rarement chirurgie Oedèmes (périphériques++) 10 à 15% Attention aux prises de poids chez le sujet âgé Les troubles musculaires Crampes Myalgies Inflammations Hexaquine® Massages Très fréquemment rapportés, peu graves mais pouvant être invalidants: troubles du sommeil (crampes nocturnes), troubles de la marche… NILOTINIB Tolérance et prise en charge des effets secondaires spécifiques L’AMM DU NILOTINIB • LMC en phase chronique ou accélérée après échec d’un traitement antérieur incluant l’imatinib – Posologie: 400mgx2/jour – Modalités: 2 prises à 12 heures d’intervalle environ en dehors des repas • LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée – Posologie: 300mgx2/j – Modalités: 2 prises à 12 heures d’intervalle environ en dehors des repas Ref RCP Tasigna 150/200 EFFETS SECONDAIRES SPECIFIQUES DU NILOTINIB • Non hématologiques – Hypokaliémie – Hypocalcémie – Hyperglycémie – Hypercholestérolémie – Hyperlipasémie – Perturbations du bilan hépatique • Troubles cutanés – Eruption cutanée – Prurit – Sécheresse cutanée EFFETS SECONDAIRES DU NILOTINIB Risques émergents: • Il semble que le risque d’accidents artériels soit plus important chez les patients traités par nilotinib que chez les patients traités par imatinib1 • D’où l’importance du dépistage des facteurs de risque cardiovasculaire avant initiation du traitement et lors du suivi – – – – • Antécédents personnels et familiaux Interrogatoire et examen clinique (symptomatologie, pouls périphériques) Bilan lipidique avant traitement puis tous les 6 à 12 mois Consultation de médecine vasculaire si besoin Prudence particulière en cas de: – – – – 1Clark Maladie coronarienne Accident vasculaire cérébral ischémique Artériopathie des membres inférieurs Facteurs de risque cardiovasculaire R. et al. EHA 2012 abstract 0583. LeCoutre et al. JNCI 2011. EFFETS SECONDAIRES DU NILOTINIB En pratique: • Informer – En particulier des Évènements Indésirables (EI) les plus fréquents – Du rapport bénéfice/risque • Anticiper et Prévenir – Certains EI, en particulier cutanés, sont évitables grâce à certaines mesures préventives – Respect des modalités de prescription • Dépister – Dialogue patient/médecin – Examen clinique – Examens complémentaires • Traiter – Mesures hygiénodiététiques, médicaments associés, diminution de dose en dernier recours, arrêt définitif parfois nécessaire DASATINIB Tolérance et prise en charge des effets secondaires spécifiques EFFETS SECONDAIRES SPECIFIQUES DU DASATINIB Les épanchements de la plèvre (présence de liquide dans la plèvre) peuvent survenir chez 10 à 20% des patients traités Comment les détecter ? - Par des signes physiques : douleurs à la base du thorax essoufflement inhabituel toux inhabituelle - Par la radiographie du thorax Une ponction pleurale peut être nécessaire pour le diagnostic mais aussi pour le traitement Les épanchements de la plèvre Que faire ? • Alerter votre médecin devant tout signe respiratoire inhabituel Comment traiter ? • Rarement en urgence • Il faut suspendre le dasatinib jusqu‘à résolution • On peut s‘aider d‘un traitement par cortisone • La reprise du dasatinib est possible à doses réduites sous contrôle médical strict EFFETS SECONDAIRES DU DASATINIB Risque émergent: L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) → maladie rare (15/1000 000) qui possède un gène de susceptibilité (BMPR2) HTAP et dasatinib: → une complication rare du dasatinib (<<1%) → les symptômes : essoufflement, fatigue → 9 cas décrits, 8 femmes et 1 homme → réversible (au moins partiellement) à l’arrêt du traitement → un registre des cas en France existe Qualité de vie sous ITK La qualité de vie est définie comme la perception qu’un individu a de sa place dans la vie, dans le contexte de la culture et du système de valeurs dans lequel il vit, en relation avec ses objectifs, ses attentes, ses normes et ses inquiétudes (Définition OMS) Il s’agit d’un axe du plan cancer 2 Evaluation • Par des questionnaires • Lors de la consultation: écoute du ressenti du patient, importance de la relation médecin-patient • La qualité de vie évalue le bien être général – Etat physique – Etat psychique – Ressenti de la maladie • Des études ont montré que la qualité de vie est moins bonne chez les jeunes et chez les femmes Evaluation • Les critères d’évaluation sont à la fois objectifs et subjectifs difficultés • Il n’existe pas d’outils spécifiques de mesure dans le cadre de la LMC le développement de tels outils ainsi qu’une éducation thérapeutique adaptée à la LMC est en projet. Echecs de traitement Définitions Les examens à pratiquer Les alternatives Echecs de traitement: Définition « Une issue favorable est improbable. Le patient doit recevoir un autre traitement quand c’est possible et applicable » M. Baccarani et coll. Journal of Clinical Oncology 2009 Echecs de traitement: Définitions 1er niveau: Echec Primaire Echec hématologique Echec cytogénétique 2ème niveau: Echec Secondaire Rechute hématologique/Maladie progressive Rechute cytogénétique Progression Moléculaire Echecs de traitement: Types de résistances BCR-ABL DEPENDANTS Faibles Concentrations Intra-cellulaires d’Imatinib Amplification de BCR-ABL BCR-ABL INDEPENDANTS Mutation de BCR-ABL Mutations additionnelles Anomalies Chromosomiques Additionnelles Activation d’autres oncogènes • Dosage plasmatique d’Imatinib • Transporteurs • OBSERVANCE FISH pour BCR-ABL H. Labussière et al, Bull Cancer 2007 PCR + Séquençage ABL Caryotype Activation SRC, Ras… ~20% des cas: Aucune cause retrouvée ! Les examens à pratiquer Numération Immunophénotype BCR-ABL Cytologie Examen clinique Mutation Dosage d’ITK Myélogramme Caryotype Echecs de traitement: Les alternatives • Augmentation de dose de Glivec® ? • Changement d’inhibiteur de tyrosine kinase ? • Sprycel® ? • Tasigna® ? • Ponatinib ? • Omacetaxine ? • Interféron-α ? • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ? Traitement de la LMC L’observance Qu’est ce que l’observance ? • Définition OMS (Organisation Mondiale de la Santé) : concordance entre – le comportement d’une personne (prise d’un médicament, suivi d’un régime, modification du mode de vie…) – et les recommandations d’un soignant Synonymes : adhérence compliance • Au cours de la LMC, le respect des règles suivantes est particulièrement important : – prendre la dose prescrite du médicament inhibiteur de tyrosine kinase – respecter la régularité des prises et leur horaire par rapport aux repas – éviter certains aliments et médicaments pouvant interférer avec le traitement de la LMC, ne pas se soigner par auto-médication – respecter le calendrier des analyses biologiques Pourquoi une bonne observance est-elle nécessaire ? L’observance assure le succès du traitement Cas 1 Cas 2 observance réponse au traitement < 90% de la dose prescrite seulement 3 « oublis » par mois ! trois fois moins de réponse moléculaire majeure < 80% de la dose prescrite aucune réponse moléculaire complète évolution à long terme moins de chances de rester en phase chronique de LMC, sans transformation agressive aucune chance d’arrêter le traitement au bout de quelques années Comment mesure-t-on l’observance ? • plusieurs méthodes peuvent être associées (interrogatoire, suivi des ordonnances, taux sanguin de médicament…) • car toutes les méthodes sous-estiment les défauts d’observance – seulement 15% des patients sont parfaitement observants – 25% des patients prennent moins de 90% de la dose prescrite Les soignants ne sont pas des « gendarmes » ! Le souci de l’observance fait partie d’un soin de qualité Pourquoi l’observance n’est-elle pas toujours respectée ? • Deux types d’omission : – intentionnelle : crainte d’un effet secondaire, évènement social – non intentionnelle : oubli, rupture d’approvisionnement • Facteurs favorisant la mauvaise observance – liés au patient : âge, mode de vie, effets indésirables, autres médications – liés aux soignants et à la structure de soins : expérience, confiance L’observance, c’est l’affaire du patient et l’affaire du soignant Comment améliorer l’observance ? • En comprenant ses mécanismes – écoute du ressenti et des attentes du patient – rôle des psychologues • En informant et éduquant – actions d’Education Thérapeutique : Journée Patients, brochures, vidéos – rôle des Associations de Patients +++ • En impliquant le patient et ses proches – conseils de vie quotidienne Le patient doit bien se connaître et bien connaître son traitement. PERSPECTIVES Est il possible de faire mieux sur le plan thérapeutique ? Les raisons: → Obtenir une bonne observance → Eviter les résistances → Obtenir une réponse optimale → Tenter d’obtenir une maladie indétectable? Importance des essais thérapeutiques Est il possible de faire mieux sur le plan thérapeutique ? Les moyens : • Association de traitements agissant de manière différente sur la maladie → Association de l’Imatinib (ou d’un autre ITK) et de l’Interféron alpha, association de 2 ITK, association d’un ITK et d’un inhibiteur d’une autre famille • Utilisation d’autres traitements plus puissants de la même famille que l’Imatinib → Inhibiteurs de tyrosine kinase de 2ème génération: Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib → Construire la stratégie en fonction de la réponse moléculaire à 3 mois? • Des traitements efficaces en situation de résistance ou d’intolérance à l’Imatinib Peut on arrêter son traitement ? • En se basant sur l’expérience des arrêts d’interféron…. • Proposition d’arrêt de l’Imatinib sous surveillance stricte après bilan complet (moelle et sang)=> protocole STIM • L’arrêt des ITK de 2ème génération, en cours d’évaluation, est possible sous surveillance stricte Protocole STIM LMC en phase chronique Imatinib ≥ 3 ans Reprise Imatinib Perte RMC RMC ≥ 2 ans BM centralisée/mois RMC persistante Vérification Résultats • 100 patients en réponse moléculaire complète ont accepté de tenter un arrêt d’Imatinib – Traités par Imatinib depuis environ 50 mois – En réponse moléculaire complète depuis environ 35 mois • Evolution – Environ 40% des patients restent en RMC avec un recul d’environ 24 mois après l’arrêt de l’Imatinib… – La grande majorité des rechutes se produit dans les 6 premiers mois d’arrêt de l’Imatinib – Les patients en rechute moléculaire ont été à nouveau sensibles à l’Imatinib • Adresse du site internet du groupe Fi LMC: http://www.lmc-cml.org/fr/ • Associations de patients: - LMC France: http://www.lmc-france.fr/ - Vivre avec la LMC: http://www.vivreaveclalmc.org/ - Un questionnaire de satisfaction vous a été remis, merci de bien vouloir le compléter et le remettre aux hôtesses en partant.