Enterol®, un médicament récent appelé à se développer
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Enterol®, un médicament récent appelé à se développer Résumé d’une table ronde organisée dans le cadre de la nouvelle réglementation EFSA sur les allégations nutritionnelles et de santé. Avec la participation du Pr Edouard Louis (Gastro-entérologie, ULg), du Pr Patrice Cani (Metabolism and Nutrition Research Group, UCL) et du Dr Elisabeth De Greef (Gastro-pédiatrie, VUB). L’ indication reçue pour Enterol® en 2005 de la Commission d’enregistrement des médicaments est celle qui était la mieux documentée à l’époque, à savoir la prévention de la diarrhée associée à l’antibiothérapie à large spectre chez des sujets prédisposés à développer une diarrhée ou rechute de diarrhée à Clostridium difficile. L’autre indication majeure, depuis 2009, est le traitement des diarrhées aiguës chez les enfants jusqu’à 12 ans, en complément de la réhydratation orale. Enterol® répond ainsi à la définition d’un médicament en termes d’efficacité, de sécurité, de qualité et de pertinence. Développé voici 50 ans déjà, Enterol® reste une référence sur le marché. Elément à mettre en perspective au vu de la nouvelle législation concernant les allégations santé. © RMN Editions E n Belgique et, de façon générale, en Europe, les conditions de mise sur le marché des probiotiques sont définies en fonction de leur application: médicamenteuse ou alimentaire. Par le fait qu’ils sont “destinés à être ingérés par l’être humain”, les compléments alimentaires probiotiques utilisés, de même que les aliments fonctionnels, sont considérés comme des denrées alimentaires et sont régis par la législation y attenant. Pour toute allégation, de même que pour une application médicamenteuse, la preuve scientifique de l’effet annoncé doit être fournie, sur des personnes en bonne santé pour l’allégation, sur la prévention ou le traitement d’une pathologie pour le médicament. Lorsqu’un micro-organisme est reconnu comme médicament, cela signifie qu’il est passé par un processus de sélection très sévère et qu’il a démontré son impact sur une ou plusieurs pathologies. Les cibles sont différentes: le complément alimentaire s’adresse à des individus sains, tandis que le médicament est destiné à prévenir ou traiter des pathologies. Dans ce contexte, il faut rappeler qu’il est difficile voire impossible de comparer deux souches de Saccharomyces boulardii (Sb) car les procédés de fabrication sont différents: en effet, même si les souches sont ‘semblables’ (leur nom de famille), elles portent des codes différents (leur prénom). Leur stabilité est également différente et doit être garantie. La vraie question dans ce cadre sera plutôt de savoir comment répondre aux patients qui se demandent si tous les ‘probiotiques’ se valent. DIV1192F Dans nos régions, la démarche du patient se passe en deux temps: le premier passe par l’achat du probiotique, le second par le questionnement sur la validité de son choix Pour aider à cette meilleure connaissance, protéger le consommateur et garantir la concurrence loyale, l’EFSA (European Food Safety Authority) a édité de nouvelles règles (règlement 1924/2006 sur les allégations nutritionnelles et de santé portant sur les denrées alimentaires). Pour rappel, les allégations de santé sont toutes les allégations qui suggèrent une relation entre un aliment ou l’un de ses constituants et un fait de santé. Un point important dans la problématique débattue ici est que le mot ‘probiotique’ est considéré aux yeux de la loi comme une allégation de santé et ne pourra donc plus être utilisé ‘à tout va’. Ces règles vont entrer en application fin 2012, les allégations de santé étant classées selon 3 catégories: autorisées et qui peuvent donc être utilisées à condition de respecter les conditions d’utilisation (une seule à ce jour), rejetées et qui doivent donc disparaître du marché (comme celles des Sb ‘alimentaires’, soit toutes à l’exception de Enterol®), ou ‘en attente’ et qui continuent à bénéficier d’une période de transition. Dans ce cadre, seules les allégations de santé approuvées concernant des personnes saines pourront être communiquées tandis que les noms de marque qui suggèrent un effet sur la santé doivent disparaître, de même que toute allusion concernant une pathologie (ex: le schéma d’un intestin sur la boîte). Enfin, pour pouvoir arguer d’une allégation de santé, les compléments nutritionnels devront avoir produit les résultats d’études sur des personnes saines. Une perception émotionnelle de la part du patient que médecins et pharmaciens peuvent renforcer de manière scientifique La communication sur les probiotiques est différente vers le patient ou le médecin, ce dernier étant par exemple généralement peu sensible à l’argument d’une diarrhée qui dure 24 heures de moins, contrairement au patient pour lequel il s’agit d’un élément de confort tout à fait significatif. La même remarque vaut pour la prévention de la diarrhée liée aux antibiotiques qui nécessite une co-prescription (antibiotique + probiotique), que le médecin hésite souvent à faire car elle est rarement grave. Le patient ne partage toutefois que rarement ce point de vue, surtout s’il a déjà connu un tel épisode. C’est le cas en pédiatrie également, car les parents manifestent souvent un rejet de toute antibiothérapie lorsque leur enfant a déjà présenté une diarrhée. Tout ceci souligne l’importance pour le médecin de mesurer l’effet psychologique sur le patient et son entourage. Sans oublier pour autant le coût sociétal d’un jour de diarrhée. Or, il a clairement été prouvé que la prévention de la diarrhée liée aux antibiotiques permet de réduire la durée des hospitalisations… Le patient, pour qui l’automédication est un élément de prise en charge important, est le plus souvent heureux de pouvoir disposer de produits en vente libre et pour lesquels il peut faire un choix. Reste à trouver le ton juste entre le choix subjectif du patient et la solidité des évidences recueillies à propos du médicament. Faut-il continuer à parler de probiotique ? Un probiotique est un micro-organisme vivant, bénéfique à l’organisme lorsqu’il est pris en quantité suffisante. Les nouvelles règles de l’EFSA limitent donc la dénomination aux micro-organismes qui ont fait leurs preuves. Tout autre micro-organisme dont les effets ne sont pas étayés scientifiquement ne peut se targuer de la dénomination ‘probiotique’. Il est probable que la suppression de la possibilité d’utiliser le terme ‘probiotique’ par tous les compléments alimentaires n’ayant pas obtenu leur autorisation liée à la nouvelle réglementation risque de dévaloriser quelque peu le mot lui-même. Dans ce cadre, il est essentiel de positionner Enterol® en tant que médicament, d’autant que le fait que Saccharomyces boulardii soit une levure, donc un organisme plus «évolué» que les bactéries et produisant des métabolites actifs différents de ces dernières, permet de renforcer les différences sur le plan scientifique. Ces informations devraient permettre au médecin de soutenir le discours ‘pratique’ envers les patients avec notamment l’importance du gain d’un jour de diarrhée pour le patient. On notera par ailleurs qu’Enterol® fait l’objet d’une utilisation de plus en plus importante en milieu hospitalier; un blister uni-dose a d’ailleurs été spécifiquement développé à la demande des hôpitaux afin de favoriser la distribution intrahospitalière. Pr Edouard Louis (Gastro-entérologie, ULg) Pr Patrice Cani (Metabolism and Nutrition Research Group, UCL) Dans ces conditions, peut-on dire au patient qu’un médicament est meilleur qu’un complément alimentaire? Pour le médecin, l’existence de preuves scientifiques et cliniques formelles puissantes (plusieurs méta-analyses de qualité ont été publiées sur Saccharomyces boulardii) (1-3), y compris chez l’enfant (4), vaudront mieux que de longs discours. Les éléments EBM fournis ne pourront que conduire le praticien à renforcer la motivation de son patient lorsqu’il manifestera le souhait ou percevra une indication de prendre Enterol®. Sur le plan scientifique pur, Saccharomyces boulardii continue à faire l’objet de multiples recherches et publications concernant son mécanisme d’action qui, bien que complexe et multiple, est chaque jour de mieux en mieux connu (5). Tous ces éléments scientifiques et cliniques accumulés servent aujourd’hui de base pour les recherches actuelles autour de la levure avec notamment son action dans les maladies inflammatoires de l’intestin, ou sur la diarrhée chronique que l’on observe en cas de syndrome de l’intestin irritable (6). Il faut d’ailleurs rappeler à ce propos que les données obtenues sur une souche de probiotiques ne peuvent a priori pas être extrapolées à d’autres souches, même si nombre de produits jouent l’effet de classe pour positionner leur complément alimentaire. Il faut en effet tenir compte de bien d’autres éléments, tels que la quantité de la souche, son mode de préparation, sa résistance au passage de l’acidité gastrique… Dans cette perspective, les méta-analyses parues sur Saccharomyces boulardii ne manquent pas d’intérêt, d’autant qu’elles ont été publiées dans des revues avec un impact factor important, témoin de la qualité des résultats obtenus. Conclusion Enterol® est aujourd’hui la seule préparation à base de Saccharomyces boulardii qui a reçu le label de médicament et donc son Dr Elisabeth De Greef (Gastro-pédiatrie, VUB) statut de probiotique – avec à la base les preuves scientifiques et cliniques – est confirmé, y compris dans le cadre de la nouvelle réglementation EFSA. Nombre de préparations présentes aujourd’hui sur le marché et incluant diverses souches n’ont actuellement pas démontré leur efficacité au travers d’études cliniques probantes, que ce soit comme médicament ou comme complément alimentaire, et ne peuvent donc plus utiliser le label de ‘probiotique’. >> En résumé 1.Enterol® est enregistré comme médicament. 2. Les méta-analyses effectuées le concernant ont montré des résultats significatifs, montrant par là qu’il s’agit d’un produit actif au sens pharmacologique du terme. 3. Une fois convaincu, l’entretien de la prescription vient du constat de l’efficacité. 4. Les motivations du patient à consommer un probiotique sont essentiellement pratiques (un jour de diarrhée en moins!). 5. Le rôle du médecin, au vu des évidences scientifiques, pourra être de renforcer la motivation du patient. 6. La nouvelle réglementation de l’EFSA est complexe. Elle doit cependant être connue dans ses grandes lignes, de manière à différencier clairement le médicament des compléments alimentaires. Références 1. McFarland V. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010 May 14;16(18):2202-22. 2. Dinleyici EC, Eren M, Ozen M, Yargic ZA, Vandenplas Y. 2. Effectiveness and safety of Saccharomyces boulardii for acute infectious diarrhea. Expert Opin Biol Ther. 2012 Apr;12(4):395-410. 3. Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Nov;32(9):1069-79. 4. Vandenplas Y, Brunser O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediatr. 2009 Mar;168(3):253-65. 5. Barc MC, Charrin-Sarnel C, Rochet V, Bourlioux F, Sandré C, Boureau H, et al. Molecular analysis of the digestive microbiota in a gnotobiotic mouse model during antibiotic treatment: Influence of Saccharomyces boulardii. Anaerobe. 2008 Oct;14(4):229-33. 6. Swidsinski A, Loening-Baucke V, Verstraelen H, Osowska S, Doerffel Y. Biostructure of fecal microbiota in healthy subjects and patients with chronic idiopathic diarrhea. Gastroenterology. 2008 Aug;135(2):568-79. FR/ENT 10 636 - 02/2012/05 Traitement de la diarrhée aiguë* • Haute technologie • Pratique Un choix intelligent 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Enterol® 250 mg poudre pour suspension buvable ; Enterol® 250 mg gélules (Saccharomyces boulardii). 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Enterol® 250 mg, poudre pour suspension buvable : Chaque sachet-dose de poudre pour suspension buvable contient 250 mg de Saccharomyces boulardii sous forme lyophilisée (soit au minimum 6 x 109 cellules reviviscentes au moment de la fabrication et 1 x 109 cellules lyophilisées reviviscentes à la date de péremption). Enterol® 250 mg, gélules : Chaque gélule contient 250 mg de Saccharomyces boulardii sous forme lyophilisée (soit au minimum 6 x 109 cellules reviviscentes au moment de la fabrication et 1 x 109 cellules lyophilisées reviviscentes à la date de péremption). 3. FORME PHARMACEUTIQUE Enterol® 250 mg, poudre pour suspension buvable : Poudre pour suspension buvable. Enterol® 250 mg, gélules : Gélule. 4.1 INDICATIONS THERAPEUTIQUES • Prévention de la diarrhée associée à l'antibiothérapie à large spectre chez des sujets prédisposés à développer une diarrhée à Clostridium difficile ou rechute de diarrhée à Clostridium difficile. • Traitement des diarrhées aiguës chez les enfants jusqu’à 12 ans, en complément de la réhydratation orale. 4.2 POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Posologie : Adulte : 2 à 4 gélules ou 2 à 4 sachets-doses par jour, en 2 prises. Enfant : 2 gélules ou 2 sachets-doses par jour, en 2 prises. Mode d’administration : Gélules : avaler avec un peu d'eau. Sachets-doses : diluer la poudre dans un verre d'eau. Durée du traitement : Prévention des récurrences ou rechute de diarrhée à Clostridium difficile : 4 semaines. Traitement de la diarrhée en complément à la réhydratation orale chez l’enfant : 1 semaine. 4.3 CONTRE-INDICATIONS • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. • Patients porteurs d'un cathéter veineux central. • Allergie aux levures, spécialement Saccharomyces boulardii. 4.8 EFFETS INDESIRABLES Les effets indésirables sont classés ci-dessous par systèmeorgane et par fréquence comme définies ci-après : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100), rares (≥ 1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Infections et infestations Très rares : fièvre lors de fongémie à Saccharomyces boulardii, mycose à Saccharomyces boulardii. Affections du système immunitaire Très rare : choc anaphylactique. Affections vasculaires Très rare : choc anaphylactique. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très rare : dyspnée. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rares : prurit, exanthème, Œdème de Quincke. Affections gastro-intestinales Très rares : constipation, épigastralgies, météorisme abdominal (épigastralgies et météorisme abdominal ont été observés lors d'études cliniques). Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très rares : soif. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BIOCODEX Benelux NV/SA, Rue des Trois Arbres, 16A, 1180 Bruxelles, BELGIQUE, Tél : 0032(0)23704790. 8. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Enterol® 250 mg, poudre pour suspension buvable : BE 269026. Enterol® 250 mg, gélules en flacon en verre : BE 269035 Enterol® 250 mg, gélules en plaquette thermoformée : BE 397896 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de première autorisation : 22 novembre 2004 Date de dernier renouvellement : 23 avril 2010 10. DATE DE MISE A JOUR / APPROBATION DU TEXTE Mise à jour : 10/2010 Approbation : 08/2011 MODE DE DELIVRANCE : DELIVRANCE LIBRE * chez les enfants jusqu’à 12 ans, en complément de la réhydratation orale.
