DOSSIER THÉMATIQUE Carbapénémases Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif producteurs de carbapénémases Treatment of carbapenemase-producing Gram negative infections T. Ferry1, 2, 3, J.C. Richard2, 4 D T. Ferry 1 Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon. 2 Université Claude-Bernard Lyon. Lyon 1, 3 Centre international de recherche en infectiologie (CIRI), Inserm U1111, CNRS UMR5308, ENS de Lyon, UCBL1, Lyon. 4 Service de réanimation médicale et d’assistance respiratoire, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon. u fait de la diffusion à l’échelle mondiale des bacilles à Gram négatifs (BGN) producteurs de carbapénémases, l’incidence des infections graves à ces bactéries est en augmentation et risque de se poursuivre dans les prochaines années. Le profil d’hydrolyse des carbapénémases est variable selon le type de carbapénémase produite (KPC, OXA-48, IMP, VIM ou NDM) [1]. Toutes les carbapénémases hydrolysent les carbapénèmes, mais les BGN producteurs de carbapénémases peuvent tout de même conserver une susceptibilité à l’imipénem in vitro, c’est-à-dire être rendus sensibles et avoir une concentration minimale inhibitrice (CMI) à l’imipénem ≤ 1 mg/l (2). La présence d’une carbapénémase est habituellement associée à une résistance à toutes les bêtalactamines, mais aussi à de multiples autres résistances, notamment aux aminosides et aux fluoroquinolones, ce qui limite considérablement les différentes options thérapeutiques. Dans cette mise au point, un focus particulier est proposé sur les antibiotiques de dernier recours utilisables chez des patients présentant une infection à BGN producteurs de carbapénémases, souvent en dehors de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication. Devant chacune des situations cliniques il faut : ➤➤ déterminer s’il existe une indication d’antibiothérapie systémique en évaluant la gravité de l’infection ; ➤➤ distinguer le type de bactérie en cause et connaître ses résistances naturelles (Pseudomonas 142 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 aeruginosa est naturellement résistant à la tigécycline et Acinetobacter baumannii est naturellement résistant à la fosfomycine) ; ➤➤ distinguer les molécules utilisables qui restent sensibles in vitro de celles qui sont résistantes mais peuvent tout de même être utilisées en association. Situations cliniques Les situations cliniques au cours desquelles il est nécessaire de recourir à une antibiothérapie systémique concernent essentiellement les infections graves, potentiellement bactériémiques et associées à une lourde morbidité. Il paraît illégitime et dangereux de traiter des infections superficielles ou une colonisation digestive ou urinaire à bactérie productrice de carbapénémases, du fait du risque d’émergence de résistances additionnelles pouvant compromettre tout traitement médical en cas de survenue ultérieure d’infection grave. En conséquence, avant d’instaurer tout traitement antibiotique ciblant la bactérie productrice de carbapénémases, il est essentiel de s’assurer de l’implication de cette bactérie et de ne traiter que les infections “cliniquement significatives”, comme les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM), les infections urinaires parenchymateuses, les infections du système nerveux central, les infections de cathéter compliquées et les sepsis à hémocultures positives. En cas d’abcédation ou Points forts Mots-clés »» Le traitement optimal des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases n’est pas connu. »» Au cours des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases, il semble nécessaire de privilégier une association d’antibiotiques, si possible synergiques et bactéricides. »» Au cours des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases, il semble important d’utiliser le méropénem à forte dose, en perfusion lente, lorsque la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ce dernier est ≤ 4 mg/l (cut-off de sensibilité à 1 mg/l), en association, en premier lieu, avec la colimycine. »» Les différentes associations possibles dépendent de la bactérie impliquée (P. aeruginosa est naturellement résistant à la tigécycline ; A. baumannii est naturellement résistant à la fosfomycine) et des différentes molécules restant actives. Carbapénémases Pneumopathie acquise sous ventilation mécanique (PAVM) Sepsis Association d’antibiotiques d’infection postopératoire, il faudra s’assurer d’une prise en charge chirurgicale optimale, afin de réduire le plus possible l’inoculum bactérien, avant même d’instaurer une antibiothérapie souvent de dernier recours. Molécules efficaces in vitro et utilisables Aminoglycosides Les BGN producteurs de carbapénémases demeurent, dans un petit nombre de cas, sensibles aux aminoglycosides (notamment les BGN producteurs de KPC et de VIM, les producteurs de NDM étant le plus souvent résistants aux aminoglycosides), en particulier l’amikacine ou la gentamicine. En cas de sensibilité, les aminoglycosides doivent être utilisés dans les infections à BGN producteurs de carbapénémases, surtout s’il s’agit d’une infection associée à des hémocultures positives ou à une PAVM. Ils doivent alors être prescrits en association avec une autre molécule et suivre la mise au point française récemment publiée, qui recommande : ➤➤ d’évaluer le risque rénal ; ➤➤ d’utiliser une dose unique journalière de 30 minutes ; ➤➤ de prescrire pour une durée maximale de 5 jours ; ➤➤ d’utiliser une posologie élevée, surtout au début du traitement, notamment en cas de choc septique ; ➤➤ de réaliser un dosage du pic pour adapter la posologie, du fait du volume de distribution parfois considérablement élevé chez les patients de réanimation. L’amikacine (15 à 30 mg/kg/j) ou la gentamicine (3 à 8 mg/kg/j) sont équivalentes sur des entérobactéries sensibles. Pour P. aeruginosa, la tobramycine (3 à 8 mg/kg/j) est l’aminoglycoside le plus bactéricide, mais les résistances de haut niveau en limitent l’utilisation. L’amikacine, souvent associée à une résistance de bas niveau, peut être utilisée à forte posologie (30 mg/kg/j). L’amikacine et la tobramycine restent les aminosides les plus actifs sur A. baumannii (3). Les aminosides doivent être utilisés en association. Les aminoglycosides ont une activité synergique avec les bêtalactamines et avec la fosfomycine. En revanche, aucune synergie ne doit être attendue avec la colistine. Enfin, une étude récente rapporte une plus grande efficacité de l’isépamycine sur des souches de P. aeruginosa et A. baumannii multirésistants, en comparaison des autres aminoglycosides, mais cet antibiotique n’est plus disponible sur le marché français depuis 2008 (4). Colimycine La colimycine (polymyxine B ou colistine) est un antibiotique ancien dont l’utilisation était devenue rare du fait du développement des bêtalactamines à large spectre, et notamment des carbapénèmes. Alors que les doses usuelles étaient de 50 000 UI/kg/j en 2 à 3 injections/j, le libellé d’AMM a été récemment modifié, et ce sont des posologies de 75 000 à 150 000 UI/kg/j qui sont maintenant recommandées, en 2 à 3 injections journalières, sans dépasser 12 millions d’UI/j. Dans une étude rétrospective récente incluant des patients traités par colistine pour une infection grave à BGN multirésistants, une dose de colistine inférieure à 6 millions d’UI/j était un facteur de risque d’échec (4, 5). Il est important de noter que les doses de polymyxine E utilisée aux États-Unis, et qui apparaissent donc dans les publications américaines, ne sont pas équivalentes aux doses de polymyxine B, utilisée en Europe (exprimée en colistine base : 1 mg/kg/j de colistine base de polymyxine E correspond à seulement 0,5-0,6 mg/ kg/j de colistine base de polymyxine B). L’utilisation de colistine doit se limiter aux infections documentées à BGN définis comme sensibles, notamment chez les patients hospitalisés en réanimation, lorsque aucune autre solution satisfaisante n’est possible. Les seules contre-indications sont l’hypersensibilité connue à la colistine et la myasthénie. La colistine a un effet bactéricide rapide en augmentant la perméabilité de la membrane externe des bactéries quiescentes ou en phase de croissance rapide. Son spectre concerne surtout les BGN multirésistants, et notamment P. ­aeruginosa et A. baumannii. La concentration critique de l’EUCAST (2013.02.11, v.3.1) est de 2 mg/l pour les entérobactéries et A. baumannii et de 4 mg/l pour P. aeruginosa (2). Son principal effet ­indésirable Summary Patients with severe infection due to carbapenemaseproducing gram negative rods have to receive, as early as possible, optimal antimicrobial therapy. These strains may be still susceptible to imipenem and meropenem in vitro (i.e. with an imipenem and meropenem minimal inhibitory concentration ≤ 2 mg/l), but usually exhibit multi-drug resistance. Synergic bactericidal combination has to be proposed, depending on the type of pathogen, and on the susceptibility testing. In patients with carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae, high doses of meropenem may be combined with colistin, fosfomycin, or with tigecycline. In patients with carbapenemase-producing P. aeruginosa, high doses of meropenem may be combined with colistin and fosfomycin. In patients with carbapenemase-producing A. baumannii, high doses of meropenem may be combined with colistin, or colistin may be combined with tigecycline. Keywords Carbapenemases Ventilator-associated pneumonia Sepsis Antibiotic combination La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 | 143 DOSSIER THÉMATIQUE Carbapénémases Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif producteurs de carbapénémases est la néphrotoxicité (tubulopathie), surtout si des aminoglycosides sont utilisés en association. La néphrotoxicité peut survenir dès les premiers jours du traitement ; elle est dose-dépendante, et limite le plus souvent la durée d’utilisation de colistine à 15 jours. L’insuffisance rénale n’est pas une contreindication, mais il faut adapter la posologie à la clairance de la créatinine. L’autre toxicité potentielle est neurologique (paresthésie, confusion et, exceptionnellement, blocage neuromusculaire avec apnée). Du fait d’une hétérorésistance (sous-population résistante au sein d’une population sensible) et de l’acquisition rapide de résistance, la colistine par voie i.v. doit être utilisée en association. Son activité est synergique in vitro avec celle des bêtalactamines, de la fosfomycine et de la tigécycline. En revanche, aucune synergie n’est attendue avec les aminoglycosides. En cas de PAVM à P. aeruginosa ou à A. baumannii chez des patients intubés, il est possible d’associer la colimycine i.v. et la colimycine par voie inhalée. Il est important de noter que la forme spécifique pour l’inhalation doit être utilisée avec des nébulisateurs spécifiques, et la distribution intrapulmonaire de l’antibiotique peut être nettement améliorée en optimisant les réglages du respirateur (6). La posologie est de 3 à 6 M UI/j, en 2 à 3 prises. L’inhalation peut provoquer un bronchospasme, et la première dose doit impérativement être administrée sous surveillance médicale, après désencombrement bronchique. Des hémoptysies ont également été rapportées. Le bénéfice de la colimycine inhalée en complément de la colimycine utilisée par voie i.v. n’a pas été définitivement établi dans les études prospectives chez les patients présentant une PAVM. Une étude rétrospective récente ne retrouve pas de bénéfice à utiliser la colimycine par voie inhalée en complément de la voie i.v. (7). Tableau. Synergie in vitro entre les molécules efficaces in vitro sur des entérobactéries productrices de carbapénémases (12). Amino­ glycosides Aminoglycosides Colistine Fosfomycine Tigé­cycline Carbapénème efficace in vitro Non Oui ND Oui Oui Oui Oui Oui Oui Colistine Non Fosfomycine Oui Oui Tigécycline ND Oui Oui Carbapénème efficace in vitro Oui Oui Oui Non Non ND : données non disponibles. 144 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 Fosfomycine La fosfomycine utilisée par voie i.v. est un antibiotique bactéricide (blocage de la synthèse de la paroi bactérienne) à large spectre, de faible poids moléculaire, à bonne diffusion dans les tissus et dans les liquides biologiques. A. Baumannii est naturellement résistant à la fosfomycine. La concentration critique de l’EUCAST a été fixée à 32 mg/l (2). Son activité antibiotique est temps-dépendante. La posologie habituelle dans les infections graves est de 12 à 16 g/j, en 3 à 4 administrations de 4 g en 4 heures. La fosfomycine est éliminée par voie urinaire, et la dose s’adapte à la clairance de la créatinine. La fosfomycine induit très souvent des hypokaliémies qu’il est nécessaire de compenser, et une posologie élevée peut causer des neutropénies. La fosfomycine doit être utilisée en association, du fait de l’acquisition rapide de résistance. Elle est synergique in vitro avec les bêtalactamines, les aminosides, la colimycine et la tigécycline (tableau). Tigécycline La tigécycline appartient à la classe des glycylcyclines (antibiotiques semi-synthétiques proches de la tétracycline). Elle est utilisée par voie parentérale à la dose de 100 mg lors de la première injection puis de 50 mg/12 h. La tigécycline inhibe la synthèse protéique en ciblant le ribosome et est bactériostatique, notamment sur Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli et A. baumannii. La tigécycline est habituellement active in vitro sur les BGN (y compris les multirésistants), à l’exception de P. aeruginosa, ainsi que les Proteus, Morganella et Providencia spp. (8). La tigécycline est synergique in vitro avec la colistine et la fosfomycine (tableau). F. Sbrana et al. rapportent une série de 26 patients de réanimation chirurgicale avec des infections à Klebsiella pneumoniae producteurs de carbapénémases (PAVM, bactériémie, péritonite, infection urinaire parenchymateuse) traités par tigécycline, majoritairement en association avec la gentamicine, la fosfomycine ou la colistine. La mortalité à J30 était seulement de 12 %, en sachant que ces patients n’avaient pas de comorbidités majeures et que peu d’entre eux étaient en choc septique (3/26) [9]. En septembre 2010, la Food and Drug Administration (FDA) a procédé à une communication concernant une analyse poolée de 13 essais cliniques qui comparaient la tigécycline à d’autres molécules. Cette analyse a mis en évidence un surrisque de décès chez DOSSIER THÉMATIQUE les patients traités par cette molécule, particulièrement dans le sous-groupe de ceux qui présentaient une PAVM. Ce surrisque était probablement lié à une progression de l’infection, par manque d’efficacité de la tigécycline. En conséquence, la FDA recommande d’éviter de prescrire la tigécycline dans les infections sévères (sepsis, PAVM) en monothérapie. Plusieurs séries récentes rapportent des bactériémies persistantes et une inefficacité de la tigécycline lorsque l’isolat a une CMI ≥ 1 mg/l (10). Cela pourrait être expliqué par les propriétés bactériostatiques de la tigécycline et par un pic sérique insuffisant aux doses habituellement recommandées. Des doses 2 fois plus importantes de tygécycline (200 mg, suivis de 100 mg/12 h) pourraient être utilisées dans ces infections graves, mais les données disponibles de tolérance et d’efficacité sont limitées (11). Molécules généralement inefficaces in vitro mais pouvant quand même être utilisées à forte dose ou à dose conventionnelle Carbapénèmes Par définition, les carbapénèmes sont hydrolysés par les carbapénémases, et leur utilisation est compromise dans les infections graves à BGN producteurs de ces enzymes. La concentration critique définissant les souches sensibles a été fixée à 2 mg/l pour l’imipénem et le méropénem, et à 1 mg/l pour le doripénem. En fait, il existe une grande variabilité dans les CMI aux carbapénèmes au sein des isolats producteurs de carbapénémases. À titre d’exemple, dans une étude grecque portant sur des isolats de K. pneumoniae producteurs d’enzymes de type VIM (12), les CMI aux carbapénèmes variaient de 0,125 à 32 mg/l, et 79 % des isolats avaient une CMI ≤ 4 mg/l à au moins 1 carbapénème. Lorsqu’une entérobactérie productrice de carbapénémases reste sensible aux carbapénèmes, les associations carbapénème-aminoglycoside, carbapénème-colistine et carbapénème-fosfomycine sont synergiques in vitro (tableau) [12-14]. Lorsqu’une entérobactérie productrice de carbapénémases présente des CMI élevées aux carbapénèmes, les associations carbapénème-aminoglycoside, carbapénème-colistine (y compris lorsque l’isolat est résistant à la colistine) et carbapénème-fosfomycine restent synergiques in vitro (12-14). Dans un modèle pharmacodynamique in vitro simulant les concentrations d’antibiotiques à l’équilibre dans le liquide interstitiel pulmonaire, l’association du méropénem (à forte dose avec perfusions prolongées) et de la tigécycline était efficace sur les souches de K. pneumoniae productrices de carbapénémases jusqu’à une CMI au méropénem de 16 mg/l (15). Dans un modèle de pneumonie à P. aeruginosa, S. Bellais et al. ont montré que l’imipénem (CMI à 128 mg/l, utilisé à une dose équivalente à 1 g/8 h chez l’homme) réduisait l’inoculum bactérien, mais sans améliorer la survie (16). D’autres modèles animaux ont montré que les carbapénèmes à forte dose (doripénem à une équivalence de de 2 g/8 h, administré en perfusion d’au moins 3 h) restaient bactéricides (i.e. avec 40 à 50 % du temps passé au-dessus de la CMI) et permettaient une réduction de l’inoculum bactérien de K. pneumoniae producteurs de KPC ayant une CMI au doripénem comprise entre 4 et 16 mg/l (17). Des simulations de Monte-Carlo révèlent qu’avec le méropénem une administration de 2 g/8 h en perfusion d’au moins 3 heures est la plus adaptée pour obtenir un temps avec des concentrations sériques au-dessus des CMI d’au moins 50 % lorsque la CMI au méropénem est à 8 mg/l. Z.A. Qureshi et al. ont rapporté une série de 41 patients présentant une infection avec hémocultures positives à K. pneumoniae producteurs de carbapénémases (KPC) [18]. La mortalité globale était de 39 % à J30. L’utilisation d’une combinaison d’antibiotiques, majoritairement l’association colistine et carbapénème, était indépendamment associée à une meilleure survie en analyse multivariée. Il est important de noter que la majorité des isolats avaient une CMI à l’imipénem à 4 mg/l, donc rendus comme résistants sur la base des critères de l’EUCAST (18). Du fait de sa haute affinité pour les carbapénémases, notamment pour les KPC, l’ertapénem à 1 g/j pourrait être utilisé comme “substrat suicide” de la carbapénémase (qui se trouve ainsi inhibée, au moins en partie) en association avec l’injection de méropénem ou de doripénem. Cette stratégie a été utilisée avec succès chez 3 patients ayant un sepsis urinaire (dont 2 avec hémocultures positives) à K. pneumoniae producteurs de carbapénémases totorésistante (KPC-2) [19]. Dans une revue récente des données cliniques disponibles dans la littérature concernant les infections à K. pneumoniae producteurs de carbapénémases, alors que l’utilisation de colistine ou de tigécycline en monothérapie semblait peu efficace, avec un taux de succès comparable à celui d’une antibioLa Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 | 145 DOSSIER THÉMATIQUE Carbapénémases Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif producteurs de carbapénémases thérapie inadaptée, toutes les combinaisons actives semblaient associées à un meilleur taux de survie, surtout lorsque ces combinaisons contenaient un carbapénème (12). En conséquence, les carbapénèmes à fortes doses et en perfusions prolongées (en particulier le méropénem et le doripénem, à l’exclusion de l’imipénem qui, non stable à température ambiante, n’est donc pas utilisable en perfusion longue et qui est mal toléré à forte dose) pourraient être utilisés en cas d’infection à BGN producteurs de carbapénémases, surtout si la CMI est ≤ 4 ou égale à 8 mg/l pour ces molécules, et s’il n’y a pas d’autres recours thérapeutiques (20). Aztréonam L’aztréonam appartient à la famille des monobactames. Il est habituellement utilisé par voie parentérale, à la posologie de 3 à 6 g/j en 3 à 4 injections journalières. Pour certaines infections graves (bactériémie, PAVM) à germes multirésistants, des posologies plus élevées (jusqu’à 8 g/j) sont proposées. La demi-vie est de 1,7 heure. Il faut adapter les doses en cas d’insuffisance rénale. Le spectre ne concerne que les BGN, puisque l’aztréonam n’a aucune activité pour les PLP des bactéries à Gram positif et les anaérobies. L’aztréonam affecte la synthèse de la paroi bactérienne en inhibant plusieurs protéines de liaison à la pénicilline (PLP), et particulièrement la PLP3, provoquant une forme filamenteuse chez les bactéries à Gram négatif (sauf sur A. baumannii qui est naturellement résistant). L’aztréonam confère une bactéricidie concentration-dépendante, sans effet postantibiotique. Lorsque l’isolat est rendu sensible (par exemple CMI ≤ 1 mg/l pour les entérobactéries et P. aeruginosa), un traitement par aztréonam à la dose de 2 g/6 h permet d’obtenir des taux sériques satisfaisants, notamment chez les patients de réanimation, avec un haut volume de distribution (21). La tolérance de l’aztréonam est particulièrement bonne. Les principaux événements indésirables pouvant survenir sous traitement sont une neutropénie, une cytolyse hépatique, une douleur avec ou sans thrombophlébite au site d’injection, et des troubles digestifs. Les carbapénémases hydrolysent l’aztréonam, sauf les métallo-bêtalactamases. L’aztréonam pourrait donc avoir un intérêt dans le traitement des infections à BGN producteurs de métallo-bêtalactamases. Dans un modèle animal de pneumonie chez le rat à P. aeruginosa producteur de métallo-bêtalactamase VIM-2 sensible à l’aztréonam (CMI à 0,25 mg/l), l’utilisation 146 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 d’aztréonam à forte dose (équivalente aux fortes doses utilisées chez l’homme, 2 g/6 h) était associée à une moindre mortalité, par rapport aux autres bêtalactamines (16). Toutefois, il faut être prudent car les BGN producteurs de métallo-bêtalactamase coproduisent souvent une bêtalactamase à spectre étendu qui, elle, hydrolyse l’aztréonam et le rend inactif. Ceftazidime La ceftazidime est une céphalosporine de troisième génération (C3G) au spectre élargi sur P. aeruginosa, mais moins efficace que les autres C3G sur les entérobactéries. La posologie dans les infections graves est de 6 g/j. L’activité catalytique des carbapénémases touche toutes les bêtalactamines. Toutefois, les carbapénémases de classe A (notamment la KPC-6) touchent respectivement 36 et 82 fois moins la ceftazidime que l’aztréonam ou les C3G (22). Dans un modèle animal de péritonite chez la souris, la ceftazidime semblait plus efficace que les autres bêtalactamines (imipénem, ertapénem, pipéracillinetazobactam) sur une souche OXA-48 encore sensible à l’imipénem et à la ceftazidime selon l’EUCAST (CMI à 0,5 mg/l et 0,25 mg/l, respectivement) [23]. Dans le modèle de pneumonie à P. aeruginosa de S. Bellais et al., la ceftazidime (CMI à 256 mg/l, utilisée à une dose équivalente à 2 g/8 h chez l’homme) réduisait l’inoculum bactérien, mais sans améliorer la survie (16). Rifampicine La rifampicine est un antibiotique actif sur les cocci à Gram positif, les bactéries intracellulaires, et n’est pas active sur les Gram négatifs en dehors des Neisseria spp. et d’Haemophilus influenzae. La rifampicine est bactéricide en inhibant la transcription de l’ADN bactérien en se fixant sur l’ARN polymérase. La rifampicine est métabolisée au niveau hépatique et a une demi-vie d’environ 3 h. La rifampicine en monothérapie conduit très rapidement à l’émergence de souches résistantes. Elle doit toujours être utilisée en association. La posologie est de 10 mg/kg/j en 1 injection dans la tuberculose, et peut atteindre 20 mg/kg/j en 2 injections dans les infections graves à Gram positif comme les endocardites infectieuses sur valve prothétique. Certaines données in vitro montrent que la rifampicine est bactéricide en association sur des isolats d’A. baumannii ou de P. aeruginosa résistants aux carbapénèmes. En effet, l’association colistine-­ DOSSIER THÉMATIQUE rifampicine et, surtout, la triple association colistinedoripénem-rifampicine sont synergiques in vitro sur des isolats de K. pneumoniae, d’E. coli, d’A. baumannii et de P. aeruginosa résistants aux carbapénèmes et à la colistine (24). L’association colistine-rifampicine est également synergique sur A. baumannii et P. aeruginosa dans l’étude de F. Timurkaynak et al. (25). Dans des modèles animaux de méningite et de pneumonie à A. baumannii résistantes aux carbapénèmes, les associations imipénem-rifampicine et colistinerifampicine sont significativement meilleures sur la survie que les groupes contrôles (26). Aucune donnée clinique n’est disponible quant à l’utilisation de la rifampicine chez les patients présentant des infections à BGN producteurs de carbapénémases. Doxycycline La doxycycline appartient à la classe des tétracyclines, agents bactériostatiques inhibant la synthèse protéique des bactéries. La doxycycline n’est généralement pas active sur les entérobactéries, et les CMI sont élevées pour A. baumannii et P. aeruginosa. Les associations doxycycline-doripénem et doxycycline-colistine sont indifférentes in vitro. Aucune donnée chez l’animal ou en clinique n’est disponible concernant l’utilisation de doxycycline dans des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases. Du fait de concentrations urinaires de doxycycline 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques, la doxycycline a parfois été utilisée avec succès pour traiter les infections urinaires basses à BGN multirésistants, notamment à K. pneumoniae producteur de carbapénémases ou à P. aeruginosa multirésistant (27, 28). Traitements proposés en fonction de la bactérie en cause et du type d’infection En l’absence de données cliniques concernant la tolérance et l’efficacité des thérapeutiques potentiellement utilisables au cours des infections à bactéries productrices de carbapénémases, le schéma thérapeutique idéal est inconnu. Pour traiter une infection cliniquement significative à BGN producteur de carbapénémases, une combinaison d’au moins 2 antibiotiques actifs est recommandée, pour limiter au minimum la sélection de résistances sous t­ raitement. Dans certaines situations, des antibiotiques inefficaces in vitro pourront être utilisés, en association, du fait de leur synergie potentielle avec un antibiotique efficace in vitro. Un des problèmes majeurs concerne le délai pour obtenir le profil de sensibilité de l’isolat, puisqu’une thérapeutique initialement inadaptée est associée à un mauvais pronostic (29). La question de la durée de traitement est aussi importante. Chez les patients présentant une infection grave à BGN producteur de carbapénémases, il peut enfin être discuté de prolonger le traitement antibiotique (surtout si l’antibiothérapie utilisée est bactériostatique), afin de faciliter l’éradication bactérienne et d’éviter ainsi toute rechute qui pourrait compromettre le pronostic vital. Concernant le type de traitement proposé, il est nécessaire de distinguer les infections à entérobactéries des infections à P. aeruginosa ou à A. Baumannii producteurs de carbapénémases. Infections à entérobactéries productrices de carbapénémases Au cours des infections à entérobactéries productrices de carbapénémases, plusieurs associations peuvent être proposées, en fonction de l’antibiogramme. En premier lieu, les carbapénèmes, et notamment le méropénem, en perfusions prolongées semblent être une option de choix, en association, lorsque la CMI de l’entérobactérie au méropénem est ≤ 4 mg/l. Dans une série espagnole publiée en 2012 incluant 40 patients présentant une bactériémie à entérobactéries productrices d’OXA-48, la prévalence d’un choc septique était élevée (45 %), tout comme la mortalité à J30 (50 %). Soixante-dix pour cent des patients ont pu recevoir une combinaison d’antibiotiques efficaces parmi les antibiotiques suivants : amikacine, fosfomycine, colistine, tigécycline et doripénem. Le doripénem était utilisé à forte dose (6 g/j) lorsque la CMI était comprise entre 2 et 4 mg/l (29). Dans une autre étude rétrospective de cohorte concernant 125 patients ayant présenté un sepsis avec hémocultures positives à K. pneumoniae producteur de carbapénémases, l’utilisation d’une combinaison d’antibiotiques actifs in vitro (principalement colistine-tigécycline-méropénem) était un facteur indépendant de survie à J30 (30). À ce jour, les facteurs de risque de décès documentés chez des patients présentant une infection à entérobactérie productrice de carbapénémases sont : une résistance aux carbapénèmes avec une CMI à l’imipénem > 4 mg/l (20) ; une antibiothérapie inappropriée (31) ; une mono-­antibiothérapie (31) ; La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 | 147 DOSSIER THÉMATIQUE Carbapénémases L es auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts. Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif producteurs de carbapénémases l’âge (31) ; la sévérité des comorbidités associées ; le score APACHE II lors du sepsis (31) ; une immunosuppression (cancer évolutif et transplantation) ; un sepsis sévère ou un choc septique (32) et l’absence d’éradication microbiologique à J7. En association avec le méropénem, plusieurs molécules peuvent être proposées : méropénem-colistine ou méropénem-fosfomycine ou méropénem-tigécycline, en fonction de l’antibiogramme et de la fonction rénale du patient. Une triple association, par exemple méropénem-colistine-fosfomycine ou méropénem-colistine-tigécycline, pourrait être proposée pour limiter le risque de résistance acquise sous traitement. Lorsque la CMI au méropénem est élevée (> 8 mg/l), l’association colistine-fosfomycine sera utilisée en priorité. L’utilisation d’ertapénem comme “substrat suicide”, en association avec le méropénem ou le doripénem à fortes doses, avec une autre molécule active, ne pourra s’envisager qu’en l’absence d’autres possibilités. Les associations colistine-tigécycline ou fosfomycine-tigécycline pourront être proposées en seconde intention, notamment si le patient présente une insuffisance rénale aiguë nécessitant d’éviter toute néphrotoxicité. Infections à Acinetobacter baumannii producteur de carbapénémases Infections à Pseudomonas aeruginosa producteur de carbapénémases Conclusion Au cours des infections à P. aeruginosa producteur de carbapénémases, plusieurs associations peuvent être proposées, en fonction de l’antibiogramme, à l’exclusion de la tigécycline (résistance naturelle). Comme pour les entérobactéries productrices de carbapénémases, l’utilisation de méropénem est à privilégier, en association avec la colistine ou avec la fosfomycine, lorsqu’il est rendu efficace in vitro (CMI ≤ 4mg/l). La triple association méropénemcolistine-fosfomycine peut également être proposée. L’aztréonam ou la ceftazidime peuvent également être utilisés à fortes doses, en association, si ces molécules restent efficaces in vitro. En cas de résistance aux carbapénèmes avec des CMI élevées, l’association colistine-fosfomycine est à privilégier. En cas de résistance à l’un des 2, il pourrait être envisagé d’utiliser la rifampicine en association, mais cela est grandement limité par : ➤➤ l’absence de données cliniques disponibles dans cette indication ; ➤➤ l’absence de données sur la dose à utiliser ; ➤➤ les possibles interactions médicamenteuses liées à l’induction enzymatique. 148 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 Au cours des infections à A. baumannii producteur de carbapénémases, plusieurs associations peuvent être proposées, en fonction de l’antibiogramme, à l’exclusion de la fosfomycine (résistance naturelle). Comme pour les entérobactéries productrices de carbapénémases, l’utilisation de méropénem est à privilégier, en premier lieu en association avec la colistine. En cas de résistance aux carbapénèmes, l’association colistine-tigécycline pourra être utilisée, en sachant que la tigécycline est inconstamment active sur A. baumannii. Parmi les 18 patients de la série de K.B. Anthony et al. (infections graves à BGN multirésistants traitées par tygécycline), 10 étaient infectés par un A. baumannii multirésistant (10), et la sensibilité à la tigécycline semblait avoir un rôle pronostique, puisque 4 des 5 patients qui étaient infectés avec une souche de sensibilité intermédiaire à la tigécycline (CMI > 2 et < 8 mg/l) sont décédés. L’autre alternative est l’association colistine-rifampicine ou tigécycline-rifampicine, avec les restrictions détaillées plus haut concernant l’utilisation de rifampicine dans cette indication. Le choix des molécules antibiotiques dans la prise en charge thérapeutique des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases reste une question difficile, et les données cliniques chez l’homme manquent pour nous aider dans les décisions qu’impose ce contexte difficile. Quelques règles de base et différents schémas thérapeutiques peuvent être proposés. Il est important de toujours recourir à une association d’antibiotiques, si possible synergique et bactéricide. Lorsque les isolats sont encore sensibles, même partiellement, aux carbapénèmes, il semble important de privilégier l’utilisation de méropénem à forte dose, en perfusion lente, en association avec la colimycine (pour les entérobactéries, P. aeruginosa et A. baumannii) ou avec la fosfomycine (pour les entérobactéries et P. aeruginosa) ou encore avec la tigécycline (pour les entérobactéries et A. baumanii). Des essais thérapeutiques sont nécessaires pour évaluer précisément et valider ces différentes associations, les posologies, les rythmes d’administration et les durées de traitement. À l’avenir, la commercialisation d’inhibiteurs de carbapénémases pourrait transformer la prise en charge thérapeutique de ces patients. ■ DOSSIER THÉMATIQUE Références bibliographiques 1. Nordmann P, Naas T, Poirel L. Global spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. 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